抗生素和生产
抗生素管理条例实施细则
一、适用范围本细则适用于在中国境内从事抗生素的生产、经营、使用和监督管理活动的单位和个人。
二、抗生素分类（一）抗生素分为处方药和非处方药。
（二）处方药需凭执业医师或执业助理医师处方购买、使用。
三、抗生素生产（一）抗生素生产企业应当取得《药品生产许可证》。
（二）抗生素生产企业应当建立健全生产质量管理规范，确保产品质量。
（三）抗生素生产企业在生产过程中，应当严格执行《抗生素生产质量管理规范》。
四、抗生素经营（一）抗生素经营企业应当取得《药品经营许可证》。
（二）抗生素经营企业应当建立健全药品质量管理规范，确保产品质量。
（三）抗生素经营企业不得经营假冒伪劣、过期、失效的抗生素。
五、抗生素使用（一）医疗机构应当建立健全抗生素使用管理制度，加强抗生素临床应用管理。
（二）医疗机构应当严格执行《抗生素临床应用指导原则》，合理使用抗生素。
（三）医疗机构应当加强对抗生素使用情况的监测和评价，及时发现并纠正不合理使用。
六、监督管理（一）国家药品监督管理部门负责全国抗生素的监督管理。
（二）省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内抗生素的监督管理。
（三）药品监督管理部门应当加强对抗生素生产、经营、使用环节的监督检查，依法查处违法行为。
七、法律责任（一）违反本细则规定的，由药品监督管理部门依法予以处罚。
（二）构成犯罪的，依法追究刑事责任。
八、附则（一）本细则自发布之日起施行。
（二）本细则未尽事宜，按照国家有关法律法规执行。
请注意，以上内容仅为《抗生素管理条例实施细则》的部分要点，具体内容请参考正式文件。
抗生素生产工艺流程
2.发酵培养基：玉米浆，磷酸二氢钾，碳酸钙，麸质粉，葡萄糖。
3.将长好的种子移入5吨自动发酵罐。
4.发酵培养：种子培养基移入发酵罐后(接种量为：1O%)，培养温 度维持在26℃，通气率为1 vvm，罐顶压力0．06Mpa，用4mol／ L NaOH 和1mol／L H2SO4维持PH6．5左右。 5.发酵过程各参数控制：PH值6．0～6．5， 空气流量6L／min， 转速300r／min，培养温度25℃ ，单糖浓度46．8%。
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感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络， 如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！
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3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发 酵异常的信号）。
4．染菌处理。
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转化收率=转化液总量/投料量 结晶总量=结晶重量×1.666 结晶收率=结晶总量/转化液总量 产率计算： 发酵指数=发酵液体积/生产周期×有效体积 生产指数=发酵指数×总收率 设备利用率=生产周期/罐数×24 ×本期生产天数 综合指数=生产指数×设备利用率 产率=综合指数×365 ×24 ×0.652
6.发酵全过程采用控制补料，从60小时带放后每4小时补加一次玉 米浆，每次补入35ml到放罐。
7.发酵单位测定是利用高压液相色谱仪外标法测定。
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Байду номын сангаас
平板 菌种筛选
无菌空气
二级种子罐
储罐
抗生素生产工艺流程图
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
抗生素概述、分类与发酵生产工艺
对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH来自3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
微生物的抗生素生产与应用
微生物的抗生素生产与应用抗生素是一类能够抑制和杀灭微生物生长繁殖的药物，对于保护人类健康、治疗感染疾病起到了至关重要的作用。
然而，很少有人知道，抗生素的生产源于微生物世界中的奇妙过程。
本文将介绍微生物的抗生素生产与应用，以期帮助读者更好地理解与认识这一重要的药物。
一、抗生素的定义与分类抗生素是一类由微生物代谢所产生的具备抑制或杀灭其他微生物生长的药物。
根据作用目标和化学结构的不同，抗生素可以分为不同的类别，主要包括：1. 青霉素类抗生素：青霉素是最早发现的一类抗生素，广泛应用于临床和兽医领域。
它们能够破坏细菌细胞壁的合成，从而导致细菌死亡。
2. 链霉素类抗生素：链霉素类抗生素对细菌的作用机制是通过阻断细菌蛋白质的合成，使细菌无法进行正常的生长和繁殖。
3. 氯霉素类抗生素：氯霉素是一类广谱抗生素，可用于治疗多种细菌感染。
它抑制了细菌蛋白质的合成，从而对细菌产生了毒性作用。
4. 强力霉素类抗生素：强力霉素是一类广谱抗生素，对于多种细菌感染具有较强的治疗效果。
它们通过与细菌的核糖体结合，阻断蛋白质合成过程，从而达到抑制细菌生长的效果。
二、微生物抗生素的生产过程微生物对生产抗生素起到了至关重要的作用，下面将以青霉素为例，简述微生物抗生素的生产过程。
1. 微生物的筛选：科学家们通过对土壤、动植物和水样等环境中常见的微生物进行收集和筛选，寻找具有抗菌活性的微生物株系。
2. 制备培养基：根据微生物的生长需求，制备适合其生长的培养基。
培养基成分通常包括碳源、氮源、矿质盐等。
3. 微生物培养：将选取的微生物株系接入制备好的培养基中进行培养。
培养条件包括温度、pH值、氧气供给等，需要保证微生物能够正常生长和代谢。
4. 发酵与产生抗生素：适当的培养时间后，微生物会开始产生抗生素。
抗生素会通过微生物的代谢过程产生，较为常见的是青霉素酸和侧链等。
5. 分离与提纯：在发酵液中，会存在许多其他的杂质物质。
为了得到纯净的抗生素产品，需要对发酵液进行分离和提纯处理。
生产抗生素的操作方法
生产抗生素的操作方法
生产抗生素的操作方法可以包括以下步骤：
1. 合成或提取抗生素：抗生素可以通过化学合成或从微生物（如细菌或真菌）中提取得到。
化学合成的抗生素是通过合成化学反应得到的，而提取的抗生素则是通过培养细菌或真菌，并分离和纯化目标抗生素。
2. 培养菌种：如果选择使用微生物来生产抗生素，首先需要选择合适的菌种，并在合适的培养基和条件下培养这些菌种。
这些条件可能包括适当的温度、pH 值、营养物质等。
3. 发酵过程：将培养菌种转移到大型发酵罐中，在适宜的条件下进行发酵过程。
这可能需要监控和调节温度、pH值、氧气水平和搅拌速度等。
4. 分离和纯化：发酵过程完成后，抗生素需要从培养液中分离和纯化出来。
这通常涉及到一系列的分离和纯化步骤，如过滤、离心、萃取和层析等。
5. 产品测试和调整：分离和纯化的抗生素产品需要进行一系列的质量测试，以确保其符合规定的标准。
如果有必要，还可能需要对产品进行调整和改进，以满足特定的需求。
6. 包装和储存：经过测试和调整后的抗生素产品将被进行包装，并存储在适当
的条件下，以确保其质量和稳定性。
需要注意的是，生产抗生素的操作方法可能因不同的抗生素类别（如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类等）而有所差异。
同时，生产抗生素还需要遵守相关的法律法规和安全标准，以确保生产过程的质量和安全性。
微生物学中的抗生素生产机制
微生物学中的抗生素生产机制抗生素是一类能够抑制或杀死病原微生物的药物。
它们是我们身体抵抗感染和疾病的重要武器。
然而，你知道吗？抗生素的来源并不仅仅是药房，实际上，微生物是抗生素的天然生产者之一。
在微生物学中，抗生素是通过一系列复杂的机制合成的。
本文将介绍微生物学中抗生素的生产机制。
一、抗生素的定义和分类抗生素是一类化学物质，来源于微生物（包括细菌、真菌和放线菌）。
它们通过抑制或杀死病原微生物，帮助人体抵御感染。
根据抗生素的结构和来源，可以将其分为多个类别，包括β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类等。
二、抗生素的生产微生物许多微生物都具有抗生素生产的能力。
其中，放线菌是最重要的抗生素生产微生物之一。
放线菌属于革兰氏阳性菌，它们生长在土壤和水中。
此外，真菌和细菌也有一些菌株能够生产抗生素，如链霉菌等。
三、抗生素生产的调控机制微生物合成抗生素的过程是非常复杂的，它涉及到多个基因和调控网络的协同作用。
通常，抗生素的生产是在特定的生长阶段开始，并随着时间的推移而增加。
这涉及到一系列基因的转录和翻译，以及多个信号分子的参与。
四、抗生素合成途径每种抗生素都有其特定的合成途径。
以青霉素为例，它是一种β-内酰胺类抗生素。
青霉素的合成途径包括多个关键的酶催化步骤，如乙醇酸的合成、种床的合成和羟基化等。
这些步骤需要多个基因的编码和表达。
五、抗生素生产的基因工程基因工程技术的发展提供了抗生素生产的新途径。
通过利用基因工程技术，科学家可以改造微生物的基因组，增强其抗生素合成的能力。
这包括基因的插入、删除和调节。
通过基因工程手段，研究人员已成功开发出更高效、更安全的抗生素。
六、抗生素生产的应用价值抗生素的生产在医学和农业领域具有重要的应用价值。
在医学上，抗生素是治疗感染病的首选药物。
在农业上，抗生素可以用来控制作物病害，提高农作物产量。
此外，抗生素还被广泛应用于实验室研究和生物工程领域。
七、抗生素耐药问题随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药问题日益突出。
抗生素的生产工艺
抗生素的生产工艺抗生素是一类用于抵抗细菌感染的药物，其生产工艺通常涉及菌种培养、发酵、提取纯化等多个步骤。
下面将详细介绍抗生素的生产工艺。
首先，抗生素的生产通常从菌种培养开始。
在菌种培养中，选择具有产生目标抗生素能力的菌株，如青霉菌、链霉菌等，并提供适当的培养基来满足其生长和代谢需求。
在培养过程中，保持适宜的温度、pH值和氧气供应是关键。
菌种培养达到一定的细胞密度后，即可进行下一步的发酵过程。
其次，发酵是抗生素生产工艺中的核心环节。
将培养好的菌种移植至大型发酵罐中，加入适量的发酵基质（如葡萄糖、麦芽糊精等）。
发酵过程中，要对罐内的温度、pH值、氧气气流速率等参数进行精确控制，以促进菌种的生长和抗生素的产生。
在发酵过程中，目标抗生素通常是通过微生物代谢产生的次生代谢产物。
这些次生代谢产物通常经过多个酶的催化作用，经过多个步骤的合成才得到最终的抗生素结构。
因此，发酵过程中要监测目标抗生素的产量和纯度，并进行及时的调整和控制。
当发酵完成后，就需要进行下一步的抗生素提取和纯化工艺。
首先，将发酵液经过过滤或离心等方式，将菌体和大部分杂质去除，得到含有目标抗生素的液体。
然后，采用各种技术手段，如溶剂萃取、离子交换、凝胶过滤等，将抗生素从液体中提取出来，并得到较纯的抗生素。
最后，通过进一步的纯化工艺，将抗生素的纯度提高到合适的程度。
这些纯化工艺包括：色谱分离、结晶、洗涤和干燥等。
色谱分离是常用的纯化手段，通过选择性吸附和洗脱，可以去除杂质，得到高纯度的抗生素。
在整个抗生素生产工艺中，要加强质量控制，确保产品符合药典标准，并且要注意环境保护，防止污染和废弃物的产生。
总之，抗生素的生产工艺涉及多个步骤，包括菌种培养、发酵、提取纯化等。
通过科学严谨的操作和质量控制，可以生产出高质量的抗生素产品。
这些抗生素产品在医药领域发挥着重要的作用，帮助人类抵抗细菌感染，保护健康。
链霉菌素抗生素的生产与合成机制
链霉菌素抗生素的生产与合成机制链霉菌素抗生素是一种广泛应用的抗生素，可用于治疗感染性疾病。
本文将从链霉菌素抗生素的生产和合成机制两个方面进行讨论。
一、链霉菌素抗生素的生产链霉菌素抗生素的主要来源是链霉菌属微生物，包括极耐酸菌及一些变形菌属微生物，这些微生物具有很强的代谢活性和高产能力。
链霉菌素的生产始于育种，经过对产菌株进行筛选、培养、获得菌株及菌种保存等一系列工作后，进入生产工艺中。
链霉菌素抗生素的生产需采用发酵工艺，这个过程需掌握好菌体生长的最适生长条件，包括温度、pH、气体、营养物质等因素的控制。
同时也需要合理的营养条件、发酵方式、发酵罐物质科学组成等等。
链霉菌生长速度相对较慢，需相应延长发酵周期，通常达到10~12天。
生产过程中，需进行不同程度的调控，使菌细胞在不同生长阶段达到最优的代谢状态，以获得最大的菌体和次级代谢产物。
链霉菌素的分离纯化与提纯，也是生产过程中的关键环节。
包括抽提、沉淀、离心等分离步骤，并加入一定的化学试剂对链霉素进行纯化和提纯，提高产品的纯度和质量。
二、链霉菌素抗生素的合成机制链霉菌素属于一种二十肽，由20个氨基酸组成，其中包括4个脯氨酸和3个半胱氨酸等超过10个的非常规氨基酸。
链霉菌素的合成机制是通过多酰基多肽合成机制（PKS）实现的。
这个过程需要多个代酰基转移酶催化作用下，一步步将肽链合成到一起。
首先，链霉菌素的前体酮体轮酸（acyl-CoA）通过合成开环并羟化酶进行二氢杨梅素的合成，在经过前体链的扩展和反向羰基酰基转移（KR），得到一个顺式构象的羟丙氨酰-锌和環氧-锌（AHB）丙氨酰辅酶A。
当AHB丙氨酰被二氢NADPH还原后，就形成丙氨酰-锌。
随后，手性选择性加羰基邀请脱一水分子，连接一个陈旧的羟基丙嘧啶酰辅酶A，这就是库托酸。
因为库托酸来源于酵素代表基因整合，所以它代表了此酶在酶复合体中的位置。
在繁殖出一个库托酰丙二酰-锌后，还原酶将丙酮还原成羟基甲基，以产生巴匹双肽酸辅酶A。
抗生素应用指南抗生素的生产与供应链管理
抗生素应用指南抗生素的生产与供应链管理抗生素应用指南：抗生素的生产与供应链管理抗生素是一类能够抑制或杀灭细菌生长的药物，被广泛用于医疗领域，对于治疗感染疾病起到了重要作用。
然而，抗生素的应用也面临着一系列的挑战，包括生产和供应链管理等方面的问题。
本文将探讨抗生素的生产和供应链管理，并提出相应的指南。
一、抗生素的生产抗生素的生产是一个复杂的过程，需要经过多个环节，包括原料采购、生产工艺、质量控制等。
以下是抗生素生产过程的几个关键要素：1. 原料采购：抗生素的原料一般来源于微生物的培养产物，如青霉素来自于青霉菌的培养物。
因此，原料的采购需要保证原料的质量和纯度，以及来源的可追溯性。
2. 生产工艺：抗生素的生产工艺需要考虑到微生物的培养条件、分离纯化和药物合成等过程。
在生产过程中，需要遵循严格的操作规范，保证产品的质量和安全性。
3. 质量控制：抗生素的质量控制需要进行多个环节的检测，包括原料检测、生产过程中的监控和产品的最终检验。
这些检测需要使用多种分析方法，确保产品符合规定的标准。
二、抗生素的供应链管理抗生素的供应链管理是确保抗生素能够及时提供给患者的关键环节。
以下是抗生素供应链管理的几个要点：1. 供应商管理：选择可靠的抗生素原料供应商至关重要。
供应商应具备合规证书，且能提供产品质量和纯度的相关文件。
建立良好的供应商关系，确保供应稳定可靠。
2. 库存管理：库存管理是优化供应链的重要环节。
合理的库存水平可以减少库存积压和过期产品的风险。
建立有效的库存管理系统，确保库存充足但不过剩。
3. 运输与仓储：抗生素的运输和仓储需要特别注意温度控制和湿度控制，避免影响产品质量。
选择可靠的物流合作伙伴和合适的仓储环境，确保产品安全送达。
4. 安全管理：抗生素是一类特殊的药物，需要特别注意安全管理。
建立完善的安全管理制度，包括药品流向的追溯和反向流向的处置，保障患者用药的安全性。
三、抗生素应用指南除了抗生素的生产和供应链管理，合理的抗生素应用也至关重要。
抗生素生产工艺
工艺流程
冷冻管
孢子培养
25°C,67d 种子培养 25°C,4045d 1:1.5VVM
斜面母瓶
孢子培养
一级种子罐 发酵罐
25°C,67d 种子培养
大米孢子
25°C,4045d
二级种子罐 放罐
冷至15 °C
发 酵 1:2VVM
22-26°C,6-7d 1:1-0.8VVM
提炼
培养基
• 碳源：利用多种碳源和乳糖、蔗糖、葡萄糖等。 普遍采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化液进行流 加 • 氮源：可选用玉米浆、花生饼粉、精制棉籽饼 粉或麸质粉，并补加无机氮源 • 前体：为生物合成含有苄基基团的青霉素G， 在发酵中加入前体如苯乙酸或苯乙酰胺，加入 量不能大于0.1%，采用多次加入方式 • 无机盐：硫、磷、钙、镁、钾等盐类
发酵液
(26000 r/ml)
酸化液+低单位套液
并加适量黄血盐，搅30′ 加黄血盐及硫酸锌
稀释到7500-8000 r/ml
稀释液
净 化 滤液（土霉素草酸）
净化液
板框过滤
滤渣（草酸钙、蛋白质、菌体、
铁络合物）
滤液
离子交换
122#
脱色液
氨水调pH4.1-4.7
搅50′
土霉素↓ + 草酸
气流干燥 80-90º C
发酵液的过滤和预处理
• 分离菌丝、去除杂质
• 预处理：去除高价无机离子和蛋白质
• 过滤：去除固形物及菌体
发酵液的预处理
• 草酸及磷酸去除高价离子钙、镁，还能 促使蛋白质凝固 • 黄血盐有利于去除铁离子 • 硫酸锌有利于凝固蛋白质 • 等电点法、加热法、絮凝法去除蛋白
发酵液的过滤
抗生素生产工艺
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
抗生素生产工艺
抗生素生产的工艺过程现代抗生素工业生产过程如下：菌种→孢子制各→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装A、菌种从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯化后即称为菌种。
菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱(-190℃~-196℃)内保存。
所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。
如条件不足时，则沿用砂土管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。
一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。
B、孢子制备生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。
制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养出来的孢子数量还是有限的。
为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。
C、种子制备其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。
或直接将孢子接入种子罐后逐级放大培养。
种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。
扩大培养级数通常为二级。
摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。
在种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。
接种材料为孢子悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。
接种量视需要而定。
如用菌丝，接种量一般相当于0.1%—2%(接种量的%，系对种子罐内的培养基而言，下同) 。
从一级种子罐接入二级种子罐接种量一般为5%—20%，培养温度一般在25—30℃。
如菌种系细菌，则在32—37℃培养。
在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。
原料药生产抗生素使用原则
原料药生产抗生素使用原则
原料药生产抗生素使用原则包括以下几点：
1. 选择适宜的原料药：根据不同类型的抗生素，选择适合的原
料药进行生产。
原料药应符合国家相关标准，并且具备一定的纯度和
活性。
2. 控制原料药的质量：对原料药进行严格的质量控制，保证其
符合规定的质量要求，包括外观、纯度、杂质含量等。
3. 采用规范的生产工艺：制定严格规范的生产工艺流程，确保
原料药的生产过程符合标准要求，避免交叉污染和杂质的产生。
4. 严格控制生产环境：建立洁净生产环境，防止微生物污染。
对空气、水和实验设备等进行监测和控制，确保生产过程的卫生状况。
5. 合理使用辅料和助剂：选择适宜的辅料和助剂，确保药物的
稳定性和疗效。
对辅料和助剂的质量要求也要进行严格控制。
6. 严格执行质量管理体系：建立和执行质量管理体系，确保生
产过程的规范性和可追溯性，将质量管理贯穿于整个生产过程。
7. 符合法律法规和相关标准：遵守国家和地区的法律法规和相
关标准，确保生产过程的合法性和安全性。
总之，原料药生产抗生素需要严格控制原料药的质量，采用规范
的生产工艺和环境，合理使用辅料和助剂，并严格执行质量管理体系
和法律法规，以确保生产的抗生素质量符合相关标准，并且具备稳定
的疗效和安全性。
抗生素的合成与优化
抗生素的合成与优化抗生素是一类专门用于抑制或杀灭细菌的药物，它在医疗领域中起着重要的作用。
本文将探讨抗生素的合成与优化的相关内容。
一、抗生素的合成方法1. 自然来源抗生素最初是从微生物中提取得到的，比如青霉素就是从青霉菌中提取得到的。
这种方法的优点是原料简单、产量较大，但提取过程较为复杂，纯度较低。
2. 化学合成化学合成是人工合成抗生素的一种常见方法，通过有机合成化学反应来合成抗生素分子。
这种方法优点是纯度高、产量可控，但合成过程中存在复杂的合成路线和条件，且成本较高。
3. 半合成半合成是综合利用自然来源和化学合成的方法。
一般是通过合成方法将天然的抗生素结构进行化学修饰，以改善其性质或增强活性。
这种方法具有较高的特异性和活性，能够在一定程度上减少副作用。
二、抗生素的合成优化策略抗生素的合成优化旨在改善其治疗效果和减少副作用，以下列举几种常见的优化策略。
1. 结构修饰通过对抗生素分子结构进行修改和修饰，可以改变药物的特性和性质。
比如，可以通过基团替换、尺寸调整等方式来增加药物的稳定性、活性和选择性。
2. 组合疗法抗生素的组合疗法是将两种或多种不同的抗生素联合使用，以增强疗效和减少耐药性。
通过选择具有互补的药物和作用机制，可以提高治疗成功率。
3. 新型合成方法研发新型合成方法是改善抗生素合成效率和降低成本的重要途径。
比如，引入新的催化剂、改变反应条件等，可以提高合成反应的速度和产率。
4. 靶向设计靶向设计是针对细菌特定靶点的抗生素设计策略。
通过研究细菌的生理过程和药物作用机制，可以针对性地设计抗生素，提高药物的作用效果和选择性。
5. 研发新型抗生素随着细菌对传统抗生素的耐药性增强，研发新型抗生素成为当前的重要任务之一。
通过发现新的天然来源、设计合成新结构或探索新的治疗靶点，可以开发出具有更高活性和更低毒性的抗生素。
三、抗生素合成与优化的挑战抗生素合成和优化面临着一些挑战，以下列举几个常见的问题。
1. 耐药性细菌的耐药性是抗生素合成和优化的主要挑战之一。
抗生素的生产和作用机制研究
抗生素的生产和作用机制研究随着人们对疾病的认识逐渐深入，治疗手段也越来越先进。
其中，抗生素作为治疗感染性疾病的一种有效手段得到了广泛的应用。
抗生素是一类能消灭或抑制细菌、真菌等病原体生长的化合物，而它们的生产和作用机制也在不断地研究之中。
一、抗生素的生产1.1 传统生产方法传统抗生素生产方法是通过培养和筛选微生物来获得的。
首先，收集有潜在生产抗生素能力的微生物，如放线菌、链霉菌等。
经过长时间的培养、筛选和优化后，得到可以大规模生产抗生素的微生物菌种。
最后，通过发酵锅和各种中间体反应器生产大量产品。
1.2 新生产方法近年来，发展了许多新兴的抗生素生产技术，例如：基因组学、蛋白质组学和代谢组学等。
其中，代谢组学技术可以检测并优化微生物代谢过程中所涉及到的所有化合物。
这种技术可以帮助研究人员理解微生物如何合成抗生素，并在此基础上进一步开发出新型抗生素。
二、抗生素的作用机制抗生素的作用机制主要包括靶标阻断和微生物细胞膜破坏两个方面。
2.1 靶标阻断许多抗生素都是通过抑制微生物细胞内特定蛋白质的合成而使其死亡。
例如，青霉素是一种抑制细菌细胞壁合成的抗生素，而四环素可以抑制蛋白质合成。
2.2 微生物细胞膜破坏这种机制比较复杂，因为微生物细胞壁的结构不同，因此需要不同的抗生素来实现。
以大环内酯类抗生素为例，它们作用于细菌细胞蛋白质长链，从而破坏细胞膜完整性并导致微生物死亡。
三、总结抗生素作为治疗感染性疾病的有效手段，不仅保障了人类健康，而且促进了生产和医疗服务行业的发展。
虽然成千上万种抗生素被发现和制成，但由于微生物的进化而导致的耐药性问题逐渐凸显，因此加强对抗生素生产和作用机制的研究是十分必要的。
抗生素生产一万个为什么
抗⽣素⽣产⼀万个为什么1、抗⽣素⼯业的建⽴始于何时？抗⽣素⼯业的建⽴始于1943年，在美国⾸次开始⼯业化⽣产青霉素。
时值第⼆次世界⼤战期间，⽣产的青霉素仅供军需，⽣产属于保密。
到了1944年在青霉素⽣产的发酵⼯艺中有⼀次很⼤的改⾰，试验成功深层培养法，找到了适宜深层发酵的菌种，产量⼤⼤增加，青霉素才普及与民⽤。
2、抗⽣素剂量的表⽰⽅法是什么？抗⽣素的剂量⽤效价单位来表⽰，简称单位，以U代表，分为发酵液u/ml和纯品结晶粉的u/mg两种⽅法，。
抗⽣素的效价单位是以其抗菌活性来表⽰的，⼀个青霉素效价单位表⽰能完成抑制50毫升⾁汤培养基中⽣长的⾦黄⾊葡萄球菌的最⼩剂量。
1毫克青霉素G钠盐的纯品能完全抑制83350毫升⾁汤中的葡萄菌球，因此，青霉素成品的毫克单位是1667。
⼀个链霉素的效价单位为能完全抑制1毫升⾁汤培养基中的⼤肠杆菌，因此，链霉素碱成品的毫克单位是1000。
同理，⼟霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素、新霉素等抗⽣素的游离碱均以1毫克作1000单位计。
氯霉素、四环素及⾦霉素的盐酸盐也以1毫克作1000单位计。
各种抗⽣素盐类的效价应根据其分⼦量换算。
在实际应⽤上，药⽤抗⽣素的最低毫克单位是根据医疗上的要求与⽣产技术的⽔平由药典来规定。
3、⽬前国内外抗⽣素⽣产最⾼发酵⽔平如何？国际上最⾼的抗⽣素发酵⽔平是荷兰Gist公司的青霉素发酵单位已经达到89，000u/ml。
英国的青霉素最⾼⽔平是80，000u/ml美国的青霉素最⾼⽔平是70，000u/ml。
中国华北制药⼚和哈尔滨制药⼚等的青霉素⽣产⽔平已经超过50，000u/ml。
4、抗⽣素的发酵定义是什么？发酵⼆字在不同的情况下有不同的含义，从⼴义来讲，发酵是指微⽣物藉酶的作⽤⽽致有机基质发⽣化学变化的物质代谢过程。
在⽣化学中，发酵是指代谢过程中的⽆氧呼吸过程，如酒精发酵、乳酸发酵和丙酮、丁醇发酵。
以抗⽣素⽣产⽽⾔，发酵就是微⽣物活细胞在⼀定的培养条件下，分介利⽤各类有机物质⽣物合成抗⽣素的过程。
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规定： 1个青霉素效价单位 =抑制50ml肉汤培养基中生长的金黄 色葡萄球菌的最小青霉素浓度 制成纯品，1mg青霉素G钠盐可抑制 83350ml菌液， 青霉素G钠盐效价=1667u/mg
二、抗菌谱
指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。 青霉素→肺炎球菌，链霉素→结核杆菌， 灰黄霉素→真菌 一种菌可能被多种抗生素抑制，如对金葡球菌， 强力霉素 四环素 土霉素
二、自然选育及诱变育种 1. 自然选育 利用微生物在一定条件下产生自发突变的 原理，通过分离，筛选排除衰变型菌落，从 中选择维持原有生产水平的变株。达到纯化、 复壮菌种、稳定生产的自的。 2. 诱变育种 人工有意识地将生物体暴露于物理的或 化学的一种或多种诱变因子中，促使生物体 发生突变，进而从突变体中筛选具有优良性 状的突变株的过程。
三、根据抗生素的化学结构分类
1. β-内酰胺类抗生素：分子结构中含有一个四元 的内酰胺环，青霉素、头孢菌素及其衍生物 2. 四环类抗生素：分子结构中含有一个四并苯的 母核，四环素、金霉素、土霉素及其衍生物 3. 氨基糖苷类抗生素：分子结构中含有氨基糖苷 和氨基环醇，链霉素、新霉素、卡那霉素 4. 大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环 内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素
5. 多烯大环类抗生素：分子结构特征是不仅有大 环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉 菌素、两性霉素B 6. 多肽类抗生素：由多种氨基酸、经肽键缩合成 线状、环状的多肽类化合物，有多粘菌素、放 线菌素D、杆菌肽 7. 苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物 8. 蒽环类抗生素：正定霉素、紫红霉素、阿霉素 9. 其它抗生素
O HN O N H CH 3 H 3C O NH N H O 2800A 2400A
o
O HN O N H
CH 3 H 3C
O NH N H O
紫外线
影响DNA复制
C
T
G A T C 紫外线
C
G
T
A
A
T C
A
G
G
（2）化学诱变剂 是一些能和DNA起作用，改变其结构，并引 起遗传变异的化学物质。如亚硝基类化合物，碱 基类似物（5-溴尿嘧啶），吖啶类化合物。
今后10年，世界头孢菌素产品需求量年增长率平 均将达12%左右，而第一代抗生素产品因耐药性 问题，其需求将呈下降趋势。无论头孢菌素还是青 霉素，在生产过程中均需要必不可少的关键中间体 7-ACA、7-ADCA或6-APA，欧洲在利用酶法生 产7-ACA、6-APA方面拥有多项专利新技术。相 比之下，亚洲抗生素生产厂则在酶法生产头孢菌素 原料方面处于下风，目前亚洲的制药厂仍在沿用污 染严重、收率较低的“化学裂解法”生产7-ACA 和6-APA。现在看来，谁能掌握先进的头孢菌素/ 半合成青霉素中间体的生产技术，谁就能在21世 纪国际抗生素市场竞争中占上风。可见，只有在新 技术方面赶超欧美，亚洲的抗生素工业才能真正在 世界医药工业中确立优势地位。
此法分为两个阶段： ①通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素 G→6APA ②用化学法进行结构改造。 二、抗生素工业生产的特点 （一）一般发酵工业的特点 1. 原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。 2. 反应条件温和。 3. 反应过程一般无毒。
4. 设备通用。 5. 染菌问题。
（二）抗生素生产的特殊问题 1. 粮耗问题：每生产1Kg抗生素要消耗25~200Kg 粮食。 2. 动力消耗问题。 3. 抗生素的稳定性和质量问题。
国际抗生素产业重新洗牌
• 自从世界第一种抗生素产品——青霉素问世至今，抗生 素工业已走过了整整一个甲子(60年)的历程，目前已形成包括β内酰胺类(头孢菌素与青霉素)、四环素类、大环内酯类、氨基糖 苷类以及林可霉素类等几大类抗生素和喹诺酮系列抗菌素在内的 完备的抗生素产品生产体系。国际抗生素市场在20世纪80年代以 前基本上是西方抗生素生产商“一统天下”。他们拥有从产品生 产、价格制订到市场占有等方面的绝对发言权。但80年代以后， 随着中国和印度两大抗生素生产国的新崛起，以及泰国、土耳其 等国抗生素工业的壮大，国际抗生素工业的格局已悄然发生了变 化。亚洲在第一代抗生素产品(如青霉素、链霉素、四环素、土 霉素和庆大霉素等)生产方面已拥有无可争辩的优势。无论在第 一代抗生素产品的产量或价格上，欧洲或北美洲的抗生素生产商 均不再是亚洲的对手。但欧洲生产商在头孢菌素酶法生产新技术 方面则拥有绝对优势。据统计，目前头孢菌素与半合成青霉素约 占国际抗生素市场总销售额的70%以上。
§5 抗生素用途
医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。 医用抗生素应具备的条件： ①难使病原菌产生耐药性 ②具有较大的差异毒力。 ③杀菌力强或药理活性高 ④与体液或分泌物接触不致降低其活力
§6 抗生素工业生产概况
一、抗生素的生产方法（三大类） 1. 生物合成法（微生物发酵法） 菌种→种子制备→发酵→提炼→精制→成品 特点：成本较低，周期长，波动性较大。 2. 化学合成法 某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方 法进行生产，如氯霉素。 3. 半化学合成法（半合成法） 利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构 改造，从而获得性能更优良的新抗生素。
H O N N N N N H H H N N O N CH 3 CH 2CH 2N CH 2CH 2Cl OH O N H N N N O N N H N H *G ┇ T
G ┇ C
烷化鸟嘌呤与胸腺嘧啶错误配对
G┇C
*
G┇ T
G┇C
G┇ T
G┇C
烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换
三、菌种保藏
1. 原理：创造一个有利于休眠的环境条件(如低温、 干燥、缺氧和缺乏营养物质等)，使菌体代谢处 于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。 2. 常用方法介绍 （1）定期移植保藏法 斜面菌种低温保存，每隔一定时间重新移植 培养一次。
O2N H OH
O H3C O H O Ser-148
H SCOA
N
N
H
2.4 A
氯霉素钝化酶的催化反应
四、根据抗生素的作用机制分类
1. 抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌 素、杆菌肽、环丝氨酸 2. 影响细胞膜功能的抗生素，多粘菌素、制霉 菌素、两性霉素B 3. 抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素，四环 类、链霉素、红霉素、氯霉素 4. 抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉 素、博莱霉素、正定霉素 5. 抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑 制氧化磷酸化作用
3
OH 12 11 10
O 9
O O OH DMG-DMDOT 的化学结构 1 6 8 7 4 5 CH 3 CH 3 3 2 C O CH 3HO CH 3
R1
R2
OH CH 3
糖肽类抗菌药物
NH 2 H3C HO CH 3 O O OH O O H OH H OH
O HO H O N H HN H O O Cl H H N
一、青霉素的发现
1928年，Fleming发现青霉素
1940年，Chain\Florey成功地分离出青霉素纯品。 二、抗生素工业生产 1943年，美国公司开始大量生产青霉素。 1953年，上海第三制药厂开始生产青霉素。
青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落
抑 菌 圈
§3 抗生素剂量表示法及抗菌谱 一、抗生素剂量表示法 抗生素——生理活性物质、 活性成分含量的 变化，因 ①加工贮藏过程中被破坏。 ②抗生素商品以各种盐的形式出现。 如青霉素钾盐、青霉素钠盐。 效价：每ml或每mg产品中所含抗生素的有效成 分。
第九章 抗生素概述
§1 抗生素的定义和命名
(antibiotics)
共生：生物体互相帮助，互相依存，如豆科植物 ——根瘤菌 拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一 种生物。 一、定义 微生物产生的能在低微浓度下有选择地影响 或杀伤它种生物机能的有机物质，还包括采用化 学法制得的同类化合物或结构修饰物。
（2）沙土保藏法 将细土与沙按 1 ： 2(W ／ W) 混合，经灭菌后， 将微生物孢子附着在上面进行干燥，然后加以保 存。 （3）真空冷冻干燥保藏法 细胞加入保护剂，在真空条件下冰冻，使样 品中的水分直接升华为蒸汽，达到干燥状态。 3.菌种保藏的注意事项 (1) 防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。 （2）防止菌种退化，及时采用有效方法复壮、传 代。
MIC
8.75 g/ml
60 g/ml
100 g/ml
(minimal inhibitory concentration) 最低抑菌浓度 强力霉素>四环素>土霉素 广谱抗生素：既抗G+菌，又抗G-菌
§4
抗生素分类
一、 根据产生抗生素的生物来源分类 1. 细菌产生的抗生素，如多粘菌素、短杆 菌肽、杆菌肽 2. 放线菌产生的抗生素，如链霉素、四环 素、土霉素、红霉素 3. 真菌产生的抗生素，如青霉素、灰黄霉 素、头孢菌素 小结：放线菌产生的最多，真菌次之，细菌 最少；真菌中寻找新的品种予以注意
诱变剂：凡能显著提高生物体突变频率的各种 因素都称为诱变剂。 （1）物理诱变剂： 主要包括紫外线（UV）、X射线（X–ray）、 γ射线(γ-ray)、快中子(FN)、β射线、超声波、激 光等。
紫外线诱变机理
NH2 N O N H 胞嘧啶 紫外线 H 2O O NH2 N OH
N H 光化产物
形成胸腺嘧啶二聚体
二、根据抗生素的作用对象分类
抗 G+抗生素，如青霉素、林可霉素 抗 G-抗生素，如链霉素、多粘菌素 广谱抗生素，如四环类、红霉素、氯霉素 抗真菌抗生素，如制霉菌素、灰黄霉素 抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、柔红霉素、放 线菌素D 6. 抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古 霉素 7. 抗结核分枝杆菌抗生素，如利福霉素、链霉 素 1. 2. 3. 4. 5.
R1— H2C
APH(3') AAC(2') APH(5")