不典型腺瘤样增生(AAH)

不典型腺瘤样增生(AAH)

高分辨CT对于AAH的检出具有独到的优势;AAH的影像学特点为呈类圆形小病灶,边界清楚,淡至中等密度均匀的毛玻璃或磨砂玻璃阴影,不遮蔽其下的肺实质,多数在5 mm以下;对于单个AAH建议定期随访,有怀疑可手术切除,如果肺癌患者合并有此类病灶,建议同期手术切除,但AAH切除范围宜小不宜大,术后需长期随访。

肺癌的发病率近年仍在增长中。2002年中国男性肿瘤发病率以肺癌为首位,占20.4%,女性中肺癌发病率仅次于胃癌,占14.8%。2005年有文献报告,中国肺癌的发病率居全球第四位,男女性发病率分别为42.4/10万和19/10万,实际发病数居全世界之首。

认识肺癌侵袭前期病变对临床研究有重要意义。肺癌中最多见的类型为鳞癌与腺癌。不论中国或北美,肺腺癌发病率均见上升,已列各类型首位,如上海市2002-2004年发生的肺癌中58.9%为腺癌,女性更甚,达86.1%。鳞状上皮不典型增生已被视为肺鳞癌的前期病变,世界卫生组织(WHO)提出,肺腺癌的前期病变为不典型腺瘤样增生(AAH)。肺腺癌多见于肺野周围,日渐普及的胸部CT提高了周围型肺部病灶的发现率,定期随访已经成为肺内小结节的常用诊断策略,这为提高侵袭前期肺腺癌的检出率提供了可能性。但是,目前无论是病理还是临床,对AAH的认识均有不足。为此,对近年来有关AAH的文献加以综述,以供同道们参考,并希望能引起临床、病理、科研工作者的注意。

AAH的定义

AAH常常于手术切除的肺癌标本中发现,其定义主要从病理学角度考虑。AAH指不和原发肺癌病灶相连的病灶,呈单排非侵袭性的不典型上皮细胞衬覆于肺泡壁,属于轻度到中度不典型细胞局限性增生,累及呼吸性细支气管时可导致外周肺泡的局灶性病变,一般≤5 mm,并且无间质性炎症和纤维化改变。

早在1965年,迈耶(Meyer)和利褒(Liebow)等学者就提出了不典型肺泡增生或细支气管肺泡增生的概念。数十年来该病有很多同义词出现,

包括不典型肺泡立方状细胞增生、肺泡上皮增生、不典型肺泡增生、不典型细支气管肺泡细胞增生和细支气管肺泡细胞腺瘤。上世纪90年代初,有学者认为该病可能为肺腺癌的前驱病变,是腺瘤-细支气管肺泡癌-侵袭性腺癌发展过程中的初始阶段表现。1999年WHO肿瘤分类中将其定名为AAH。

AAH发生的相关因素

统计表明,不同标本AAH发生率不同:肺癌切除标本中的AAH发生率在9.3%~21.4%之间,因其他原因切除的肺标本中AAH的发生率为4.4%~9.6%。AAH的发生还与肺癌类型相关,腺癌中AAH的发生率为15.6%~35.5%,高于其他类型,鳞癌中发生率为3.0%~11.0%,大细胞癌中发生率为10.0%~25.0%,转移性肺癌中也可偶见AAH。女性AAH发病率高于男性。多发性肺癌中AAH 发生多于单发性肺癌。有研究报告,AAH可能与既往恶性肿瘤史相关,如直肠癌、肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、头颈部癌和恶性淋巴瘤。另外,AAH与吸烟史、家族肿瘤史相关性仍无定论,有待进一步研究。AAH的大体及镜下病理表现

肺切面上有时可看到分散、柔软、苍白或黄色的AAH病灶,病变内肺泡间隙呈斑点状凹陷,常位于近胸膜处(图1)。AAH多见于肺周围,仅2%为中央型病变。51%的AAH位于上叶,下叶次之,占37%,右中叶比例明显较低,为11%。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,约1~13处,平均3.5处,但这些AAH病灶均取自切除的肿瘤标本,很可能遗漏其他部位病灶,有统计过低之嫌。病灶较小,往往不大于5 mm,多数≤3 mm,很少>10 mm。

镜下看,AAH是一种肺实质病变,常发生在中央肺泡接近呼吸性细支气

管处。AAH的组织学诊断标准为:①病变边缘清晰,为单层不典型上皮细胞,中心无萎陷或疤痕形成;②细胞浆丰富,细胞呈圆形或穹隆状,类似肺泡Ⅱ

型上皮细胞;③细胞核深染,核仁显著,不典型性不如腺癌明显;④肺泡隔上衬覆以不典型立方形或柱状细胞,肺泡隔可见轻度纤维增厚(图2)。需要指出的是,AAH不能由细胞学作出诊断。

AAH的分子生物学改变

P53基因的蛋白产物在增殖细胞和正常细胞的平衡调控中起重要

作用,可作为恶性病变的生物标志物,C-erbB2为腺癌的前抗癌基因,两者

的表达均可用免疫组化方法检测。有研究报告,肺癌中P53的中/重度阳性率、灶性/弱阳性率和阴性率分别为53%、35%和12%,而AAH病灶中阳性率较低,上述比率分别为28%、30%和42%。肺癌中C-erbB2细胞膜阳性率为65%(有些病例同时显示胞浆阳性),仅见胞浆强阳性率为12%,胞浆染色灶

性/弱阳性率为17%,阴性率为6%,AAH病灶分别为7%、34%、25%和33%。这些结果提示,AAH与肺癌一样有恶性相关的某些遗传学改变,但发生率低,这也支持AAH为癌前病变。

KRAS基因突变,尤其是12密码子突变,在周围型肺癌中具有特异性,这与支气管原发性肺癌不同,提示周围型肺癌的发生有不同的通路。单独AAH的KRAS基因12密码子突变率为15%~50%,合并腺癌者约为22%~42%,

细支气管肺泡癌(24%~33%)也高于AAH,提示周围型腺癌发展过程中KRAS基因12密码子突变可能为早期事件。

近来关于表皮生长因子受体(EGFR)的研究较多。日本的吉田(Yoshida)等报告,从AAH到浸润性腺癌中均有EGFR阳性表达,并呈递增趋

势。他们认为EGFR在AAH和腺癌的发展过程中均扮演重要角色,其表达提示促进AAH发展为腺癌;EGFR在终末呼吸单位型肺腺癌中有94%的阳性表达率,在AAH中阳性表达率为40%(2/5例)。

临床和影像学诊断

AAH无明显临床症状和体征,通过肺癌手术切除标本或胸部CT检查发现,组织学诊断为唯一确诊方法。AAH多见于肺腺癌,尤其是多发性腺癌,多发性腺癌者的影像学检查是发现“可疑”AAH的唯一方法。X线胸片较难发现AAH,胸部高分辨率CT显示为类圆形小病灶,边界清楚,密度淡-中等,呈均匀的毛玻璃或磨砂玻璃阴影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺实质,大小多数在5 mm以下(图3)。GGO不是AAH的特殊影像学表现,GGO手术标本中30%为良性病变,10%~77%为AAH,50%为细支气管肺泡癌,10%~25%为侵袭性腺癌。若为肺癌,则除了GGO表现外还伴有其他肺癌特征,如毛刺、胸膜牵曳,其中可有实性颗粒,形态可呈花苞、桑葚、昆虫状。值得注意的是,多数AAH和肺癌同期发生(91.7%),少数为异期,这提示系列读片、手术时仔细探查具有重要意义。对于周围型肺腺癌,其他部位上的细结节应作为手术探查及术后随访的靶灶。

AAH的治疗及预后

AAH通常发现于肺癌手术切除标本中,加以切除有可能免于发生肺癌。肺腺癌手术前要详细地系列阅读胸部CT,除癌灶之外,应注意其他部位有无GGO或细结节。对于术中探查可及之处,鼓励作局部活检。AAH切除范围宜小不宜大,对探查不能及的GGO或细结节,应术后长期随访,动态观察变化。