2022胆囊癌治疗的进展(全文)

2022胆囊癌治疗的进展（全文）
摘要
外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。

然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。

近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。

笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。

胆囊癌是最常见的胆道恶性S中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式[4]0笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的
最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。

一、胆囊癌的外科治疗
手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。

目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]o AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]o
Tis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌治疗方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。

我国1项关于Tlb期胆囊癌手术方式选择的多中心研究结果显示：与单纯胆囊切除术组比较，胆囊切除+淋巴结清扫组和标准胆囊癌根治
术组患者的总生存时间明显延长（P<0,05）［9］o近期有研究结果证实Tlb 期胆囊癌患者行区域淋巴结清扫术的必要性［12］O XU等［13］研究区域淋巴结清扫的最佳数目，指出行单纯胆囊切除术清扫›5枚淋巴结的患者比未行区域淋巴结清扫的患者总生存率更高。

胆囊癌恶性程度高且淋巴结转移率较高，而区域淋巴结清扫并发症发生率和死亡率低，且确认淋巴结转移状态有助于规划术后辅助治疗策略［14］o笔者建议：身体条件耐受的Tlb期胆囊癌患者行扩大胆囊切除术（切除范围包括区域淋巴结清扫和距离胆囊床>2cm的肝楔形切除术或联合IVb和V段的肝段切除术），从而获得更准确的肿瘤分期，指导后续辅助治疗和评估患者生存时间。

AJCC第8版TNM分期系统基于肿瘤不同发生部位及侵犯方向将胆囊癌T2期进一步分为T2a期（腹腔侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）和T2b 期（肝脏侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）［6］o T2b期胆囊癌患者较T2a期胆囊癌患者预后差。

一项纳入252例T2期胆囊癌患者的研究结果显示：T2a期和T2b期胆囊癌行根治术和单纯胆囊切除术的3、5年总生存率比较，差异均有统计学意义（75.5%比49.8%,P=0.006;
48.2%比28.9%,P=0.018）；患者中位随访时间为58.9个月,T2b期患者3、5年生存率分别为52.1%、42.6%z T2a期患者上述指标分别为73.7%、64.7%,两者生存情况匕戢，差异有统计学意义（P=0.0006）;原因可能和T2b期患者胆囊床较高的癌细胞残留率（18%比O,P=0.0011淋巴结转移冢28%比17%,P=0.18）以及较多的邻近肝实质微小转移粒33%比6%,P<0.001）有关［15］0近期1项荟萃分析也支持上述结论，该研究总结15项回顾性研
究共2531例患者z T2a期1332例,T2b期1199例），结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的预后更差，复发风险更高，而肝切除术能改善T2b 期患者的总生存时间（OVeraIlsurvival z OS）［16］o Toge等［17］回顾分析81例T2期胆囊癌患者，结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的淋巴结转移率更高（46%比20%,P=0.028）,但两组淋巴结转移分布比较，差异无统计学意义,因此，无需根据淋巴结清扫程度区分。

然而，近期一项回顾性研究结果显示：T2a和T2b期胆囊癌患者5年总生存率和无病生存率比较,差异均无统计学意义
（75.0%比73.8%,P=0.653;72.5%比70.1%,P=0.479）［18L不同研究结果差异的原因可能是定义肿瘤位置的标准尚未达成共识，不同研究采取不同定义方式（放射学、病理学或两种方式组合）［19］o Maruyama等［20］评估肿瘤位置与周围神经侵犯的关系，结果显示：周围神经侵犯在肝脏侧和近端更常见，而在腹膜侧和远端较少见，提示肝外胆管切除可能非腹膜侧和远端胆囊癌必需。

关于T2期胆囊癌的肝切除范围，有研究结果显示：行解剖性肝切除术（IVb段和V段切除）与非解剖性肝切除术
（胆囊床切除术）患者的预后比较，差异无统计学意义［21-22］0综上,笔者认为：肿瘤在肝脏侧和腹膜侧的解剖定位不同，导致患者预后差异很大，因此，未来的研究应该探索导致上述差异的分子机制。

T3和T4期胆囊癌患者病情已处于局部进展期，需行根治性扩大切除术,包括血管切除及重建、扩大右半肝切除术、扩大淋巴结清扫术、肝外胆管切除甚至联合胰十二指肠切除术。

Mizuno等［23］提出肝脏联合胰十二指肠切除术（hepatopancreatoduodenectomy z HPD）是治疗T3和T4期胆囊癌较
好的手术方式，行HPD的MO期患者生存时间较长（中位生存时间为20个月），但Ml期患者无论是否行HPD,其总生存时间均很短（中位生存时间为6个月）然而，技术上的可切除性不代表肿瘤生物学上的可切除性，行HPD 患者出现淋巴结转移、肝十二指肠韧带和胰头广泛肿瘤侵犯的比例较高，因此，笔者认为：HPD的适应证值得进一步探讨。

同时，迫切需要准确建立并重视〃胆囊癌转化治疗理念〃，结合胆囊癌局部侵犯及淋巴结转移特点，对处于进展状态尚未发生远处转移的胆囊癌进一步细分，提出临界可切除胆囊癌和局部进展期胆囊癌的概念及判定标准，旨在提高RO切除可能性，并可参照胰腺癌和肝癌的临床应用［24-26］o Sahara等［27］根据其团队提出的治疗指数（淋巴结转移率χ3年总生存时间），就淋巴结清扫的重要性讨论T4期胆囊癌手术适应证。

该研究结果提示：淋巴结清扫对T4期或CA19-9≥200UI/mL的胆囊癌患者价值有限。

HigUChi等［28］探讨影响T3和T4期胆囊癌患者术后长期疗效的不良预后因素结果显示存在≥2种以下术前因素侵犯肝脏≥5mm、侵犯肝十二指肠韧带的左缘或整个区域、≥4枚淋巴结转移），则提示预后不良。

此外，也有研究结果显示：只有保证RO切除，T3和T4期胆囊癌行切除术才有意义［29∙30］0尽管对延长T3和T4期患者总生存时间有一定价值，但手术治疗仍存在争议，因为不仅要面对局部晚期胆囊癌切除术预后较差的现实，还需权衡广泛切除术相关并发症高发生率和高病死率的影响。

此外，当拟行扩大切除术时，还必须考虑患者术后恢复时间延长导致辅助化疗率降低的可能性和较差的生命质量［30-33］o上述情况均表明，除了单纯的外科手术，尚需新策略改善患者预后。

对于局部进展期如T4期胆囊癌患者，应选择多学科团队协作治疗以避免过度侵入性手术，
而新辅助治疗则可能有利于特定的局部晚期患者，通过降低肿瘤分期创造根治性手术机会，并降低术后复发风险。

二、胆囊癌的新辅助治疗
新辅助治疗正逐渐进入胆囊癌患者的治疗选择，有望成为改善胆囊癌预后新的治疗策略。

已有研究结果显示：该治疗策略使部分不可切除的局部进展期胆囊癌患者获得手术机会［34］0新辅助治疗的预期优势包括:（1）缩小原发灶以提高RO切除率。

（2）对影像学检查难以发现微小远处转移灶的治疗作用。

（3）术前治疗不受术后并发症影响，可提高辅助治疗完成率。

（4）新辅助治疗期间病情进展快或全身状况恶化的患者可避免手术带来的负担。

然而，目前尚无完结的∏I期临床试验证明新辅助治疗的有效性。

目前正在进行的一项∏I期临床试验（GAIN试验）旨在验证新辅助治疗［术前和术后给予GC方案（顺柏联合吉西他滨）治疗3个周期+手术］相对于手术土辅助治疗方案在OS的优势，受试者为胆囊切除术后组织病理学检查证实为pT2~3N-期或pTl~3N+期胆囊癌患者（偶发胆囊癌），主要结果将于2024年公布［35J o另一项关于偶发性胆囊癌患者围手术期最佳治疗的∏和∏I期试验（OPT-IN研究）结果将于2023年公布，结果令人期待。

1项正在开展中的∏I期RCT（POLCAGB研究）比较新辅助放化疗与单独新辅助化疗的疗效，验证新辅助放化疗在肿瘤降期和OS改善方面是否具有优势［36］o 受试人群为经组织病理学检查证实的局部晚期T3和T4期胆囊癌患者，随机分配到基于吉西他滨方案的单独化疗组和放化疗组。

该研究主要终点指标
是比较两组患者的OS,次要终点是比较两组患者的无进展生存时间（progressionfreesurvival,PFS∖RO切除率，其研究结果令人期待。

此外，笔者认为未来临床试验中还应充分探讨和评估以下问题：（1）新辅助治疗的时机选择和持续时间。

（2）在新辅助治疗后进行大范围手术的安全性,如扩大肝切除术和（或）胰十二指肠切除术。

三、胆囊癌的术后辅助治疗
2019年PRODIGE12-ACCORD18研究报道胆道癌术后GEMOX方案:吉西他滨+奥沙利粕踊助化疗较单纯手术组并未延长患者的PFS（HR=0.88,中位PFS为30.4个月比18.5个月,P=0.48）［37］随后，BILCAP研究比较了术后使用单药卡培他滨组和单纯手术组的OS,结果显示：尽管意向治疗分析两组OS比较，差异无统计学意义（HR=0.81,51.1个月比36.4个月，P=0.097）,但符合方案分析显示卡培他滨组显著受益（HR=0.75,53个月比36个月，P=0.028）,且卡培他滨组患者在安全
耐受性方面也表现良好。

因此，美国临床肿瘤协会（ASCO）和国家综合癌症网络（NCCN）指南均建议胆道癌患者术后应用6个月的卡培他滨辅助治疗［38-39］o2022年3月BILCAP研究小组更新其研究结果，分析患者5年生存情况证实卡培他滨用于胆道癌切除术后辅助化疗可改善OS[40]o卡培他滨仍为胆道癌根治性切除术后辅助治疗的标准方案和未来RCT的对照组。

2022年ASCO胃肠道肿瘤研讨会披露ASCOT研究初步结果：与单独手术比较，术后辅助单药S-I治疗可显著延长患者3年总生存率（67.6%比
77.1%,HR=0.694,P=0.008）,表明S-I单药也可用于胆道癌患者术后辅助治疗[41]o S-I是一种口服氟嚓陡衍生物，在晚期胆道癌患者中已显示出良好疗效，且不良反应轻微。

此外，众多研究者正在评估术后联合放化疗方案的疗效，2012年Horgan等[42]分析辅助化疗、放疗和放化疗在胆道癌切除术后患者中的疗效，其研究结果显示：辅助治疗对切缘阳性（Rl）和（或）淋巴结侵犯（Nl期）的胆道癌患者可能有益。

在1项∏期SWoG-O809单臂研究中具有高风险（pT2~4期或N+期或累及切缘）的胆囊癌患者接受4个周期吉西他滨和卡培他滨联合治疗（21d方案）后再接受放疗（区域淋巴结45Gy,肿瘤床54-59.4Gy）,患者2年总生存率为65%,且RO切除组和Rl切除组分别有67%和60%的患者被认为超过预期的有效阈值（设定2年总生存率＞45%,RO组总生存率估计值≥65%,Rl组总生存率估计值＞45%）[43]o 目前正在进行中的欧洲In期临床试验（ACTICCA-1研究、NCT02170090）探讨GC方案辅助治疗的疗效,对照组为单药卡培他滨方案,治疗周期为24周。

该计划共招募781例手术切除后胆道癌患者（包括肝门部胆管癌、远端胆管癌、肝内胆管癌和胆囊癌）,无病生存时间（diseasefreesurvival z DFS）是主要研究终点[44]o而我国AdBTC-I研究（NCT03779035）将计划招募460例行根治性切除术后的胆道癌（包括胆囊癌）患者，随机分配到吉西他滨联合卡培他滨方案组或卡培他滨单药组，无复发生存时间(recurrencefreesurvival,RFS)作为主要研究终点。

上述2项试验结果值得期待。

笔者认为：目前胆道癌切除术后的辅助治疗仍存在一些基本问题，如BILCAP研究已显示术后辅助治疗患者的生存优势，但未评估大范围肝切除术后肝功能受损或手术导致身体状态评分下降，导致患者对辅助治疗耐受性
较差的问题。

这部分患者可能未从术后辅助治疗中获益，而很多研究却未提及该类患者的比例及数量。

期待进一步研究结果证实。

四、不可手术的晚期胆囊癌
ABC-O2IΠ期临床试验结果发表已有10余年，GC方案仍为初治晚期不可切除或已转移胆道癌患者的一线治疗标准方案[45J o虽然奥沙利柏有时可替代顺粕，但这种组合的疗效尚未在HI期临床研究中得到验证[46]o许多研究试图通过多药联合方案强化治疗。

日本1项研究结果显示：GS方案联合治疗效果不劣于GC方案，GC组的中位OS为13.4个月，而GS组为15.1个月(HR=0.945,P=0.046),且GS方案不需要进行水化[47J o因此，GS方案可作为另一种标准治疗选择。

另一项比较GC方案与GCS方案(顺柏+吉西他滨+S∙1)的HI期临床试验则证实GCS方案的OS优于GC方案(13.5个月比12.6个月z HR=0.791z P=0.046)[48]0然而上述2项研究最主要的缺点是目标受试人群种族同质,只有日本患者入组，缺乏国际标准化结果。

最近PRODIGE38-AMEBIC A∏和ID期临床试验(NCTo2591030)mFOLFIRINOX（奥沙利粕+伊立替康+氟尿喀碇）方案与GC方案的疗效,结果显示：两组患者中位PFS和OS比较，差异均无统计学意义[49]0此外，客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）也没有因强化治疗而显著改善，mFOLFIRINOX组为25.0%,而GC组为19.4%,略低于ABC-02报告的GC组（26.1%）,因止匕，mFOLFIRINOX方案也不太可能被推荐为临界可切除BTC患者新辅助治疗的首选。

Shroff等[50]在标准二
联疗法（GC方案）中加入白蛋白结合型紫杉醇，提高了患者生存率，该方案ORR为45%,中位PFS为11.8个月（ABC-02研究为8个月）,中位OS 为19.2个月（ABC-02研究为11.7个月％但由于患者耐受性差，吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的剂量比标准治疗剂量减少20%,一定程度上弱化了该方案的实际效果，而正在进行的HI期SWOG1815试验（NCT03768414）,正在对照GC方案对剂量改良的白蛋白结合型紫杉醇+GC三联方案进行疗效评估，结论尚待发表。

已有研究结果显示：25%~50%经一线治疗后病情进展患者仍然能够接受二线化疗[51]0ABC-06In期临床试验结果显示：在一线GC方案治疗后进展的患者中,积极控制症状+mFOLFOX方案（奥沙利铀+亚叶酸钙+氟尿口密咤）与单独积极控制症状的治疗效果比较，OS有所延长，积极控制症状+mFOLFOX组的中位OS为6.2个月，而单纯积极控制症状组中位OS为5.3个月（HR=0.69,P=0.031\积极控制症状组6个月和12个月总生存率分别为35.5%和11.4%,而积极控制症状+mFOLFOX组上述指标分别为50.6%和25.9%[52]0值得注意的是，无论患者先前对粕类药物的敏感性如何，mFOLFOX的治疗效果都能维持，其中30%的患者获得≥6个月的疾病控制。

然而，该研究的局限性是未对比mFOLFOX方案与单药氟尿嚓碇的疗效，尚不清楚联合治疗是否比单药治疗更有效［53］o另一项∏期G B-SELECT多中心研究比较CAPIRI方案（卡培他滨+伊立替康）与IRl方案（单药伊立替康）对晚期胆囊癌患者的疗效，结果显示：在既往接受过一线治疗（吉西他滨为基础的治疗方案）出现疾病进展的胆囊癌患者中，接受CAPIRI方案与
IRI方案治疗的患者6个月总生存率比较，差异无统计学意义［54］0Hb期NIFTY研究比较脂质体伊立替康+氟尿喀陡+亚叶酸钙方案与氟尿嚓陡+亚叶酸钙方案治疗GC方案进展的转移性胆道癌患者的疗效，结果显示：脂质体伊立替康联合氟尿嚓碇、亚叶酸钙方案组的中位PFS明显长于氟尿Il密陡+亚叶酸钙治疗组（7.1个月比1.4个月，HR=0.56,P=0.0019）,且伊立替康加氟尿喀咤和亚叶酸钙脂质体组最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症（24%）和疲劳或乏力症状（13%）,显示其安全耐受性良好［55］o因此,脂质体伊立替康+氟尿口密陡+亚叶酸钙方案可作为标准二线治疗选择之一。

五、胆囊癌的靶向治疗和免疫治疗
表皮生长因子受体抑制剂是肿瘤治疗最常用的靶向药物之一，Morizane等［56］总结靶向治疗（埃罗替尼、西妥昔单克隆抗体、帕尼单克隆抗体士贝伐珠单克隆抗体、索拉非尼、西地尼布、曲美替尼和凡德他尼）作为单药疗法或联合化疗的∏期临床试验结果，考虑将GC方案、GEMOX方案或单药吉西他滨方案联合靶向药物治疗胆道癌患者以达到增益效果。

然而,无论是表皮生长因子受体抑制剂还是VEGF抑制剂，无论是单独使用还是与化疗联合使用，其有效性在一线治疗方案中都不明显。

1项荟萃分析亦证实上述结论，Rizzo等［57］分析了4项相关∏期临床试验，探索表皮生长因子受体抑制剂（2项西妥昔单克隆抗体方案、2项帕尼单克隆抗体方案）和基于吉西他滨方案的一线化疗（3项GEMOX方案、1项GC方案）联合治疗晚期
胆道癌患者的疗效，结果显示：抗表皮生长因子受体单克隆抗体的介入并不能改善患者的ORR、PFS或0S。

而阻断人表皮生长因子受体2是靶向治疗胆囊癌的另一种策略，1项接受曲妥珠单克隆抗体联合帕妥珠单克隆抗体治疗7例胆道癌患者的小型队列研究结果显示:2例患者有客观反应另外3例患者的病情稳定时间较长＞6个月I58］0而在另1项对有ERBB2或ERBB3突变患者行奈拉替尼治疗的篮子试验中，9例胆道癌患者中2例出现部分缓解，证实抗人表皮生长因子受体2单克隆抗体对特定的晚期胆囊癌患者有一定疗效［59］o目前有3项正在进行的试验（NCTo3613168、NCT02992340x NCTo2836847）,旨在评估抗人表皮生长因子受体2靶向疗法在胆道癌患者中的作用结果令人期待。

而MyPathway研究是1项纳入39例人表皮生长因子2阳性晚期胆道癌患者（41%的原发部位为胆曩）的∏期、多重篮子临床试验,评估人表皮生长因子2扩增、过表达或两者兼具的转移性胆管细胞癌患者使用双重抗人表皮生长因子2方算帕妥珠单克隆抗体+曲妥珠单克隆抗体）的疗效,其结果显示主要研究终点ORR为23%28%的患者达到疾病稳定状态。

患者中位缓解持续时间为10.8个月，中位PFS为4.0个月，OS为10.9个月[60]O该试验结果显示：对于胆道癌患者人表皮生长因子2是研发新药的可行靶点，阳性结果凸显出对晚期胆道癌患者常规进行二代测序的必要性。

此外，部分胆囊癌患者存在PIK3CA突变，进而导致PI3K∕AKT∕mTOR通路活化，促进胆囊癌的发生发展[61J O在依维莫司单药作为治疗晚期胆道癌患者一线和二线方案的∏期研究中，此类患者的ORR 从一线治疗的12%下降到二线治疗的5.1%。

但与其他解剖部位恶性肿瘤比较,胆囊癌的疾病控制率明显更差[62-63]o
几项免疫治疗临床试验中，纳武利尤单克隆抗体（抗PD-I）在胆囊癌治疗上
取得重要成果。

1项∏期试验研究结果显示整个受试人群对纳武单克隆抗体表现出良好的耐受性，其ORR为22%,疾病控制率为59%,中位PFS为3.68个月，中位OS为14.24个月[64]0另一项I期MakotoUeno试验研究纳武单克隆抗体单药或纳武单克隆抗体联合GC方案治疗晚期胆道癌患者的疗效,其中位OS分别为5.2个月和15.4个月，中位PFS为1.4个月和4.2个月，结果显示：联合用药组疗效优于单药组[65]o此外，免疫治疗与抗血管生成分子靶向药物联合疗法也处于临床研究中。

∏期多队列研究LEAP-005的最新结果显示:在帕博丽珠单克隆抗体（抗PD-I）的基础上加用仑伐替尼具有良好的耐受性和有效性，在31例胆道癌患者中,ORR、疾病控制率分别为10%和68%[66]o而我国1项多中心、∏期临床研究（NCT03092895）评估卡瑞利珠单克隆抗体联合奥沙利粕为基础的化疗作为晚期胆道癌一线治疗方案的可行性，其ORR和疾病控制率分别为16.3%和75.0%,中位PFS 和OS分别为5.3个月和12.4个月，同样表现出良好的有效性和安全性［67］
近期，1项评估晚期胆道癌一线免疫疗法（度伐利尤单克隆抗体）÷GC方o
案的随机、双盲、安慰剂对照、全世界多中心的In期临床试验（TOPAZ-I研究）公布了里程碑式的重要结果：与单独使用化疗比较，联合度伐利尤单克隆抗体可显著延长患者0S（中位OS分别为12.8个月比11.5个月,HR=0.80r P=0.021\PFS（中位PFS为7.2个月比 5.7个月,HR=0.75,P=0.001）,提高ORR（ORR为26.7%比18.7%）z且联合免疫治疗未增加3~4级治疗相关不良反应发生率［68］。

另一项II期随机、双盲、国际、多中心研究（IMbravelSl）评估贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠
单克隆抗体（抗PD-Ll）和吉西他滨、顺钻作为一线治疗方案的作用也正在进行中［69］o笔者认为：尽管只有初步结果表明PD-I和（或）PD-Ll抑制剂可用于晚期胆囊癌治疗，但TOPAZ-I研究的阳性结果标志着免疫疗法治疗晚期胆囊癌新时代的到来，且有望改变胆囊癌患者的治疗模式。

六、结语
由于高侵袭性和肿瘤异质性，胆囊癌的治疗目前仍面临严峻挑战。

早期规范化根治术和晚期以化疗为基础的综合治疗仍是胆囊癌治疗的标准手段。

随着研究的不断深入，胆囊癌的治疗现状已发生巨大改变。

从新辅助治疗到辅助化疗、一线化疗和二线化疗，许多有效的治疗方案不断涌现，加上分子靶向治疗和免疫治疗展现出令人鼓舞的结果，笔者相信：胆囊癌的治疗正朝着规范化、精准化、个体化的综合治疗模式发展。

未来的研究将着眼于阐明致癌、疾病进展和耐药性的分子机制，为胆囊癌的新治疗策略铺平道路。