2022胆囊癌治疗的进展(全文)
胆囊癌治疗理念的更新与进展
胆囊癌治疗理念的更新与进展摘要胆囊是胆道系统恶性肿瘤中较常见的肿瘤发生部位。
胆囊癌约占新发恶性肿瘤的0.6%，占恶性肿瘤相关致死疾病的0.9%。
目前已确定的胆囊癌发生危险因素包括女性、年龄>65岁、无症状胆石症及肥胖等。
手术切除是早期胆囊癌的唯一治愈手段，部分中晚期胆囊癌可通过扩大性切除达到根治目的。
但肝切除范围、淋巴结清扫范围及是否联合胆管切除、血管重建和多器官切除仍存在一定争议。
在新辅助治疗后，高达1/3的局部晚期胆囊癌患者可从二次手术治疗中获益。
仅有少部分高复发风险的胆囊癌患者可从术后辅助治疗中获益。
随着针对不同靶点的靶向药物的出现及基因检测在胆道系统恶性肿瘤中的应用，靶向治疗及PD-1/PD-L1抑制剂可能成为胆囊癌新的标准治疗方案。
胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤。
我国的胆囊癌患者具有确诊晚、分型差等特点。
早期胆囊癌通常没有症状，可通过手术切除达到根治效果。
晚期胆囊癌可表现为黄疸、体重减轻及腹痛等症状，并多伴有远处转移，预后不佳。
明确胆囊癌发生的危险因素，筛选需接受预防性胆囊切除的患者，可一定程度地提高胆囊癌的早期诊断率。
对于晚期胆囊癌患者，应采用全身化疗，如新辅助治疗及辅助治疗。
随着对胆囊癌发病机制认识的不断深入，靶向及免疫治疗展现出一定的应用前景。
本文就胆囊癌研究的热点及难点进行综述，并对胆囊癌治疗的未来发展方向进行展望。
一、胆囊癌发生的危险因素女性、年龄>65岁、无症状胆石症和肥胖是胆囊癌发生的危险因素［1, 2］。
虽然70%~90%的胆囊癌患者伴有胆结石，但仅约1%的胆结石患者会发展为胆囊癌［3］。
此外，胆道疾病如原发性硬化性胆管炎、慢性胆道感染亦为胆囊癌的危险因素［4］。
解剖变异如胆胰汇合部异常，其特征是胰胆汇合部位于十二指肠壁外，通过蛋白水解酶产生的胰液回流损伤黏膜，进一步促进胆囊癌的发生［5］。
基因突变同样是胆囊癌发生的危险因素，特定基因的突变频率在特定的胆囊癌患者亚群间有所不同，TP53、SMAD4、SHH、ARID1A、EGFR、ERBB2、KRAS等基因突变在胆囊癌患者中较为常见［6］。
胆囊癌诊疗进展PPT课件
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治疗
扩大胆囊切除术
v根治术+肝部分切除术 胆囊底部、体部癌伴肝浸润
，应同时切除切除近肿块 ≥2cm肝组织
v根治术+肝外胆管部分切除术 胆囊颈部或胆囊管
部癌，肝外胆管受累伴梗阻性黄疸，如术中冰冻胆囊管 断端病理为阳性，应切除肝外胆管行肝门胆管空肠 Roux-en-Y吻合术
慢性胆囊炎合并胆 囊壁钙化者； 胆囊腺瘤样息肉， >10mm，蒂短而粗
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病因学
u 年龄>50岁，病史5年以上 u 结石直径>2cm、或充满型结石 u 无功能胆囊、瓷性胆囊 u 胆囊壁局部增厚明显 u Mirizzi综合症病人 u 胆囊腺瘤
单发 基底宽 腺瘤大于1~1.2cm 并发结石或局部增厚 u 胆囊腺肌增生（节段性） u APBDJ（尤其无胆总管囊肿者）
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Ⅰ期：侵犯黏膜和肌层 （IA/T1N0M0,IB/T2N0M0） Ⅱ期：侵犯囊壁全层或肝或 其他邻近器官（IIA/ T3N0M0, IIB/T1-3N1M0） Ⅲ期：侵犯门静脉主干或肝 动脉或多个肝外邻近器官 （T4任何NM0） Ⅳ期：已发生远隔器官转移 （任何T任何NM1）
TNM分期
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临床表现
右上腹痛
缺乏特异 临床表现
腹部包块
消瘦 黄疸
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临床诊断
B超---下列情况应高度可疑胆囊 癌：
u息肉>1cm，基底宽、渐增大 u囊壁不规则增厚>0.5cm或有钙化 u胆囊增大，脂肪餐收缩功能障碍 u轮廓模糊不清或边界不规则 u萎缩、无腔隙、胆汁浓稠 u瓷性胆囊
CT： 50%；动态增强可达91% 胆囊床浸润<2cm, 65%； >2cm, 100% 淋巴结转移: 36%~47%
胆囊良性疾病诊治的研究进展(完整版)
胆囊良性疾病诊治的研究进展（完整版）摘要胆囊良性疾病是普外科的常见病，腹腔镜胆囊切除术(LC)已成为胆囊良性疾病的标准治疗方式，随着LC术式的普及和对胆囊疾病认识的加深，有必要对胆囊良性疾病的诊治进展进行再认识。
笔者基于《胆囊良性疾病诊治专家共识》，从提高胆囊良性疾病在胆囊癌发生中的认识、胆道先天性畸形对胆囊良性疾病诊治流程的影响及重视术前检查等方面概以综述胆囊良性疾病的诊治策略。
胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊腺肌症、急慢性胆囊炎等胆囊良性疾病是外科常见病，以胆囊切除为主要治疗手段。
随着微创技术的发展，腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)被外科医师及患者广泛认同，成为外科治疗胆囊良性疾病的常用术式[1]。
随着LC例数的增加以及对胆囊疾病，尤其是对胆囊癌认识的加深，出现了一些有待于临床进一步思考的问题：对胆囊良性疾病患者过多考虑保留胆囊功能而忽略了致癌风险，未能早期切除病变胆囊、阻断癌变风险；术前对胆囊恶变评估不足，尤其当肿瘤突破浆膜层或术中胆囊破裂时，常规LC增加了肿瘤播散的发生风险；术前未能识别伴发的先天性胆管囊肿、胰胆管汇合异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)等致病因素，此类患者LC术后往往反复发作胆管结石；LC增加医源性胆管损伤(iatrogenic bile ductinjury，IBDI)的发生风险。
基于这些临床问题，本文对胆囊良性疾病的诊治进展作一综述。
一、胆囊良性疾病是胆囊癌发生的高危风险因素胆囊癌在我国发病率较高且呈增长趋势，因具有明显的侵袭特征，多数患者发现时已是晚期，丧失根治机会，而药物的疗效又差强人意。
因此，胆囊癌患者的整体预后极差，五年生存率低于10%[2,3]。
据报道，70%~90%的胆囊癌患者合并胆囊结石，炎症到癌的转化是肿瘤发生机制研究中的一个重要科学问题[4]。
随着研究的深入，胆囊癌炎-癌转化的潜在机制也在被逐步解析[5,6]。
胆囊癌的治疗进展
胆囊癌的治疗进展摘要】原发性胆囊癌是常见的胆道系统恶性肿瘤，其发病率在我国逐年增高。
由于原发性胆囊癌无特异性的临床表现，临床发现的胆囊癌多属中晚期，根治率低，预后差。
本文综合近期国内外原发性胆囊癌诊治相关文献，就胆囊癌手术、放化疗、基因治疗、生物治疗、靶向治疗进展进行了分析。
以手术为主的综合治疗仍然是原发性胆囊癌治疗的主要手段，分子生物学及基因治疗正逐渐发展成为治疗原发性胆囊癌的新方法，已显示出良好的应用前景。
【关键词】胆囊癌；治疗；综述原发性胆囊癌是胆道系统常见恶性肿瘤，我国胆囊癌在消化道肿瘤中居第五位，居胆道肿瘤首位。
且其发病率逐年呈上升趋势［１］。
近年来，在国内外众多专家的不懈努力下，胆囊癌的治疗取得了很大的进步，对胆囊癌的治疗在以手术为主的基础上。
生物免疫和基因治疗等方法发展迅速。
本文就国内外胆囊癌的治疗进展进行简要综述。
１胆囊癌的手术治疗目前手术治疗仍然是原发性胆囊癌的最有效治疗方法，但仅２０％－３０％的患者能够得到根治性切除。
手术的疗效主要取决于肿瘤的生物学特性和分期，同时也与手术方式有关。
对于不同手术方式，包括单纯胆囊切除、根治性手术和未手术者，术后５年生存率分别为３１．３％、４０．７％和２．６％［２］，说明手术切除很有必要。
１．１早期胆囊癌：早期胆囊癌是指ＴＮＭ分期０、Ⅰ期，对此类病人以往认为仅行胆囊切除术可达治疗目的。
近年研究表明，由于胆囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可早期有淋巴转移，且发生肝脏转移也不少见，所以早期病例亦有根治性切除的必要。
许多学者的实践证明，对ＴＮＭ分期０、Ⅰ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治手术的重要性。
目前认可的看法是术前确诊为胆囊癌者应行根治性手术，因良性病变行胆囊切除术后病理意外发现胆囊癌者，如为ＴＮＭ分期０、Ⅰ期不必再次手术，如为ＴＮＭ分期Ⅱ期应再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。
临床上早期胆囊癌很难在术前诊断，绝大多数是在术中冰冻或术后病理确诊，所以对术后发现的早期胆囊癌亦应持积极治疗态度。
原发性胆囊癌诊断与治疗进展
机 的 自动 划 价 、 算 ， 者 和科 室 随 时 可从 计 算 机 内 了解 开 支 结 患 情 况 ， 时 给 患者 提供 了住 院费 一 日清 单 ， 加 了 医 院 收 费 透 同 增
明度 ， 到 医 患 双 方 心 中有 数 ， 高 了 社 会 效 益 和 经 济 效 益 。 做 提 ３ 为 医院 管 理 提 供 便 捷 、 靠 的 信 息 和 数 据 。 医 院 管 理 层 可 ） 可 以通 过 计 算 机 联 网 ， 时 了解 全 院 的 医 疗 动 态 、 药 情 况 、 随 用 库 存情况 ， 为决 策 提 供 了 可靠 ， 捷 的 信 息 和 数 据 。 四是 减 轻 了 便
我 国胆 囊 癌 在 消 化 道 肿 瘤 中 居 第 五 位 ， 胆道 肿 瘤 首 位 。 居 近年 来 其 发 病 率 是 上 升 趋 势 ， 据 中 华 医 学 会 外 科 学 会 胆 根
作 者单 位 ： 津 黄 河 医 院 天
邮 编 ３ ０ １ ０ １０ 收 稿 日期 ２ １ 一 ０ — ２ ０Ｏ ５ ４
医 、 、 人 员 的 工 作 负 荷 。运 用 计 算 机 管 理 后 ， 房 医 生 不 药 护 病
需 一 一 开 处 方 ， 者 住 院 开 支 情 况 由护 士 通 过 计 算 机 提 供 信 患 息 。 中心 药 房 取 消 了划 价 ， 计 ， 士 取 消 了重 复 转 抄 ， 对 统 护 相
均 ０ ２ 。 占 同期 胆 道 疾 病 的 ０ ４ ～ ３８ ， 均 １５ ， 性 程 度 较 高 ， 前 确 诊 率 低 ， ．８ ． ．％ 平 ．３ 恶 术 长期 以 来 手
术切 除 率低 ， 预后 极 差 ， 总的 ５年 生 存 率在 ０ ～ １ 。胆 囊 癌 的 发 生 随 年 龄 的 增 加 而 增 加 ， ０ 高峰 年 龄 在 ６ ０岁 以上 ， 性 高于 男性 。胆 囊 癌 缺 乏 典 型 的 特 异 性 的 临 床 症 状 ， 至 手 术 时 亦难 识 别 ， 确诊 断 时 女 甚 明 已多 为晚 期 。手 术 是 治 疗 胆 囊癌 的 首 选 方 法 ， 提 高胆 囊 癌 患 者 的 生 存 率 ， 期 诊 断 是 关 键 。 对 存 在 有 要 早 胆 囊癌 发 病 的 高危 因素 及 病 因的 人 群 应 Ｂ超 随 访 ， Ｂ超 可 列 为 术 前 诊 断 的 主 要 方 法 ， 合 Ｃ ＭＲ （ 结 Ｔ、 Ｉ 核 磁 共 振 ） 内镜 超 声 、 腔 镜 可 显 著提 高胆 囊 癌 的 确 诊 率 ， 腔 镜 既 是 一 种 检 查 ， 是 一 种 治 疗 。胆 囊 癌 、 腹 腹 也 的 治 疗 目前仍 以手 术 治 疗 为 首 选 方法 ， 、 疗 的 应 用价 值 还 有 待 进 一 步研 究 。 放 化 【 键 词】 胆 囊癌 诊 断 治 疗 关
胆囊癌诊疗进展课件
姑息治疗
放射治疗
化疗
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治疗
单纯胆囊切除术或加胆囊床切除术
v仅限于粘膜层或粘膜下层 v多见于胆囊结石，或胆囊息肉样变行胆囊切除术 后发现胆囊癌 v5年生存率可达85%~100%
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治疗
胆囊癌根治性切除术
v侵及胆囊肌层或全层伴区域性淋巴结转移 v胆囊及胆囊床2~3cm肝组织切除 v肝十二指肠韧带脉络化清扫： 清除胆囊、胆总管旁
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THANKS!
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高危病人 尽早手术
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病理学
病理大体分型：
v肿块型 15% v浸润型 75%~80% v胶质型 5%~8% v混合型 少见
组织学分型：
v腺癌 85% （硬化型 乳
头状 管状 粘液性）
v 鳞癌、腺鳞癌 v 未分化癌
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病理学
好发部位：胆囊底部、壶腹、颈部 淋巴结转移：
第一站（N1）：
慢性胆囊炎合并胆 囊壁钙化者； 胆囊腺瘤样息肉， >10mm，蒂短而粗
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病因学
u 年龄>50岁，病史5年以上 u 结石直径>2cm、或充满型结石 u 无功能胆囊、瓷性胆囊 u 胆囊壁局部增厚明显 u Mirizzi综合症病人 u 胆囊腺瘤
单发 基底宽 腺瘤大于1~1.2cm 并发结石或局部增厚 u 胆囊腺肌增生（节段性） u APBDJ（尤其无胆总管囊肿者）
v肝切除联合胰十二指肠切除（HPD）肿瘤侵犯附
近器官--胆总管的中下段，肝、胰十二指肠
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治疗
胆囊癌的手术治疗进展
胆囊癌的手术治疗进展作者：虞洪赵杰来源：《上海医药》2014年第14期摘要胆囊癌的治疗是一项极富挑战性的工作。
近年来，随着诊断水平的提高和腹腔镜胆囊切除术的开展，胆囊癌总体预后有所改善，但是进展期胆囊癌的治疗效果仍不尽人意。
根治性手术和放化疗是胆囊癌治疗的主要策略，本文主要从手术方面阐述近年来胆囊癌的治疗进展。
关键词胆囊癌手术治疗预后中图分类号：R735.8 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）14-0004-03胆囊癌虽少见，但在胆道系统恶性肿瘤中发病率最高，占80%～85%，居胃肠道恶性肿瘤发病的第6位[1]。
胆囊癌早期无症状和进展快速的特点使其预后较差，仅10%的患者有手术切除机会，手术患者中约50%有淋巴结转移[2]。
在美国，胆囊癌患者的平均生存时间为6个月，5年生存率仅5%[3]。
我国尚缺乏权威的胆囊癌流行病学和预后资料。
胆囊癌的分期与治疗方案的选择密切相关。
1976年Nevin提出了胆囊癌的第1个分期系统，对早期胆囊癌患者的术式选择有很好的指导作用，但对中晚期患者的分期存在不足。
2010年美国癌症联合会发布胆囊癌的TNM分期[4]，关注胆囊癌的侵袭和转移范围，对中晚期胆囊癌的划分更加科学。
手术方式的选择胆囊癌的手术方式和临床病理分期相关，文献报道R0切除有利于提高胆囊癌预后[5]。
根治性切除术或扩大根治术的方案应以肿瘤浸润程度及淋巴结转移程度为指导。
对于胆囊癌根治术中肝脏切除应以解剖性肝切除为目标，减少术中出血、降低手术并发症、保护剩余肝功能。
对Tis、T1a期患者只需行单纯胆囊切除术，术中确保胆囊管切缘阴性，避免胆囊切除过程中的胆囊破裂[6]。
对于T1b胆囊癌患者目前缺乏淋巴结转移率和相关预后的临床数据，所以是否需要淋巴结清扫和肝脏切除存在一定争议。
但大部分学者认为T1b胆囊癌需要切除Ⅳb、Ⅴ段肝段2 cm，连同淋巴结清扫[7]。
对于局限于黏膜层和浆膜下层的胆囊癌，5年生存率可达95%。
胆囊癌靶向治疗的研究进展
作者单位:650021 昆明医科大学第二附属医院 通讯作者:邹 浩, 教 授, 硕 士 生 导 师, 电 子 信 箱: newzouhao @ 163. com
4. 细胞周期调控蛋白:细胞周期运转需要多种因 子和蛋白参 与,主 要 调 控 因 子 包 括 细 胞 周 期 素 ( cyclin) 、细胞周期素依赖蛋白激酶( CDK) 和细胞周期依 赖性蛋白激酶抑制物( CDKI) ,这 3 种蛋白相互作用 使细胞周期运转能够正常进行,确保细胞可以正常增 殖、分化及凋亡。 cyclin、CDK 蛋白过度表达,CDKI 缺 失,都会引起细胞 周 期 运 转 发 生 异 常, 导 致 细 胞 增 殖 不受控制,最终引起肿瘤的形成。 目前已经有多篇文 献报 道 胆 囊 癌 组 织 细 胞 中 存 在 cyclin D1、 cyclin E、 P16、P21、P27 等多种细胞周期蛋白表达异常或突变, 但是细胞周期调控因子在胆囊癌中的作用机制仍不
对于 Her - 2 基因过表达,且早期复 发 并 伴 有 皮 肤和腹膜转移的胆囊癌患者,在接受帕妥珠单抗和曲 妥珠单抗双靶向 Her - 2 抗体联合紫杉醇的治疗时, 患者持续缓解时间超过 1 年[9] 。 另一项研究中,纳入 了 9 例晚期胆囊癌患者,其中有 8 例患者发现 Her 2 过表达,通过 靶 向 Her - 2 治 疗 后,患 者 完 全 缓 解、 部分缓解以及出现疾 病 稳 定 的 比 例 分 别 占 12. 5% 、 50. 0% 和 37. 5% ,提示靶向 Her - 2 基因治疗晚期胆 囊癌有一定疗效[10] 。
胆囊癌综合治疗进展
胆囊癌综合治疗进展刘颖斌;吴文广【摘要】胆囊癌的发病率在胆道系统的恶性肿瘤中居首位，因其早期无特异性症状，大部分患者就诊时已属晚期，丧失手术机会，预后极差。
包括手术在内的综合治疗模式得到了临床上广泛的重视，本文就胆囊癌综合治疗的进展进行简要综述，以提高对胆囊癌综合治疗手段的认识。
%Primary carcinoma of the gallbladder (PCG) is the most malignancy in biliary system. Because of no speciifc clinical manifestation, most of the patients are undiagnosed untill intermediate or advanced stage of the PCG. These patients lose the chance of radical resection of gallbladder cancer and have a poor prognosis. The model of comprehensive treatment including surgery has been widely accepted in clinical practise. This article brielfy reviews the progress of the comprehensive treatment in order to improve the understanding in treatment of gallbladder cancer.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2014(000)014【总页数】3页(P6-8)【关键词】胆囊癌;综合治疗;R0切除;化疗;放疗【作者】刘颖斌;吴文广【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海交通大学医学院胆道疾病研究所上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海交通大学医学院胆道疾病研究所上海 200092【正文语种】中文【中图分类】R735.8原发性胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道肿瘤的2/3左右，而且胆囊癌的发病率在逐年升高。
黎东明—胆囊癌外科诊治进展
病理学
组织学分型：
▲腺癌 85%（我院82.5%) （硬化型 乳头状 管状 粘液性）
▲未分化癌 ▲鳞癌、腺鳞癌
胆囊癌分化程度分级
国际抗癌协会（UICC)分级标准： * G1：高度分化 * G2：中度分化 * G3：低分化 * G4：未分化
胆囊癌转移途径
* 直接转移： 肝脏 胆总管 门脉 结肠 胃十二指肠
PTC图像
MRCP图像
MRCP图像
胆囊癌诊断
正电子发射体层扫描（PET） 18F标记去氧葡萄糖（FDG） 胆囊癌局灶摄取FDG 鉴别胆囊癌与良性息肉
Koh T, et al. Clin Positron Imaging 2000 ;3:213
胆囊癌治疗
手术治疗 姑息引流 放射治疗 化疗
胆囊床浸润<2cm， 65% >2cm, 100%
淋巴结转移: 36%~47%
胆囊癌CT图
胆囊癌CT图
胆囊癌CT图
胆囊癌诊断
术前确定肿瘤范围及梗阻部位检查：
• ERCP、PTC：有并发症 • MRCP：无创伤性、不用造影剂
胆囊癌诊断
协诊检查： • 细胞学检查：胆汁细胞学检查 • 肿瘤标记物：尚无特异性的标志物 CEA：54% CA19-9：81% 特异性不高 术后随访指标
胆囊癌治疗
手术切除的总体变化
国内：
1955~1979
治愈性切除率 29%
1980~1994 62%
王秋生. 中国实用外科杂志 1995；15：24
胆囊癌治疗
根据肿瘤分期（Nevin)决定：
Ⅰ期：胆囊切除或加胆囊床组织切除 Ⅱ、Ⅲ期：标准根治切除 Ro、 “脉络化” Ⅳ、Ⅴ期：扩大根治切除
PD、半肝或中肝、右三叶切除
胆囊癌的靶向治疗研究进展
胆囊癌的靶向治疗研究进展杜丽文1，刘建生21 山西医科大学，太原 030001；2 山西医科大学第一医院肝胆胰外科，太原 030001通信作者：刘建生，****************（ORCID： 0000-0002-6038-2560）摘要：胆囊癌（GBC）是一种预后极差的恶性肿瘤，外科手术是目前最有效的治疗手段。
但由于该疾病早期缺乏典型症状，患者在确诊时大多已进展至中晚期，失去根治性手术切除机会。
在现有的辅助治疗方法中，靶向治疗是一种特异性较高且副作用较小的治疗手段，对多种癌症的预后产生了积极的效果。
本文通过研究GBC靶向治疗的最新进展，对GBC靶向治疗的研究现状、潜在靶点及靶向药物研究进行综述，以期为GBC患者的临床治疗提供参考。
关键词：胆囊肿瘤；信号传导；治疗学Research advances in targeted therapy for gallbladder carcinomaDU Liwen1， LIU Jiansheng2.（1. Shanxi Medical University， Taiyuan， 030001， China； 2. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）Corresponding author： LIU Jiansheng，****************（ORCID： 0000-0002-6038-2560）Abstract：Gallbladder carcinoma （GBC）is a type of malignant tumor with an extremely poor prognosis，and at present，surgical operation is the most effective treatment method for this disease. Unfortunately， due to a lack of typical symptoms in the early stage， most patients have progressed to the advanced stage at the time of confirmed diagnosis and lost the opportunity for radical surgery. Among the currently available adjuvant treatments， targeted therapy has higher specificity and fewer side effects and has improved the prognosis of a variety of malignancies. With reference to the latest research advances in targeted therapy for GBC，this article reviews the current research status，potential targets，and targeted medications of targeted therapy for GBC， in order to provide a reference for the clinical treatment of GBC patients.Key words：Gallbladder Neoplasms； Signal Transduction； Therapeutics胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统常见的恶性肿瘤之一，占胆道肿瘤的2/3左右，5年生存率仅有5%［1］。
胆囊癌的最新诊治进展
胆囊癌的最新诊治进展胆囊癌的概述胆囊癌分原发性胆囊癌和继发性胆囊癌，后者只占极少一部分，主要来自于消化系肿瘤的侵犯和转移。
原发性胆囊癌是指原发于胆囊及胆囊颈部的恶性肿瘤，是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，发病隐匿，主要表现为上腹部疼痛、消化不良、食欲减退或黄疸。
胆囊癌的发病在消化道中仅次于胃癌、食管癌、大肠癌、肝癌及胰腺癌居第6位。
其发病率在我国占全部癌肿的0.76-1.2%。
胆囊癌平均发病年龄为58岁，性别与胆囊癌发病有一定关系，男女发病之比约为1:3－1:4。
一．病因:胆囊癌发生的确切原因尚不清楚，可与下列因素有关：<1>胆石症与慢性胆囊炎在国外有70%-90%的胆囊癌与胆囊结石同时存在，国内近年来报道二者同时存在率为观40%-86%，另外有资料证明在结石手术切除胆囊后，可发现1.5%-6.3%有胆囊癌存在；同时发现结石直径越大，发病率越高，结石直径＜20-22mm和直径＞30mm的发病率分别是直径小于10mm的2.4和10倍。
moos a指出“隐性结石”在5－20年后有33%-50%可发生胆囊癌，还有学者认为50岁以上的胆囊结石患者中约6%-10%最终可发生胆囊癌，有胆囊结石者发生胆囊癌的危险性较无胆囊结石者高出6-15倍。
在胆石症及慢性胆囊炎中存在着各种类型粘膜上皮增生，而不典型增生是由单纯上皮增生演变而来。
原位癌伴有不典型增生，从而推测胆囊癌的发展过程是：胆石症／胆囊炎→胆囊粘膜上皮增生→部分不典型增生出现→轻者引起原位癌，重度不典型增生则引发浸润癌。
此外研究证明在胆汁代谢过程中，鹅去氧胆酸的产物胆石酸为一致癌物质，胆囊癌病人的胆石酸增加，同时也有人认为胆汁中的胆固醇和胆酸盐，在感染等因素的影响（特别是厌氧菌校形芽胞杆菌感染时），可演变成致癌物质如甲基胆直（methy loholanthre ne）等。
可能是刺激胆囊粘膜产生癌症的原因之一。
2>胆囊腺瘤和胆囊腺肌增生症在1977年Leslie就已报道过胆囊腺瘤演变成胆囊原位癌的病例，进一步研究也曾证实所有的胆囊原位癌和19%的浸润癌组织内有腺瘤成分，只提示二者之间的关系；近年来很多资料已公认胆囊腺瘤是胆囊癌的癌前病变，约有10%－30%的胆囊腺瘤可以演变成癌，特别多见于直径大于12mm的腺瘤。
胆囊癌的治疗进展
肝胆外科2009级王众学号:10660S090335胆囊癌患者的外科治疗进展胆囊癌临床并不罕见,涵盖了胆囊炎胆囊结石合并胆囊癌变、不伴有结石的原发性胆囊癌、胆囊颈(管)残留组织癌变、及近年来单独强调提出的“意外胆囊癌”等多种情况,其检出率和就诊率呈逐渐增高趋势。
胆囊癌起病隐匿、恶性程度较高,但目前尚无敏感、实用的早期诊断方法,获临床诊断者多数均为中晚期,加之缺乏合理有效的综合治疗方案,其实际疗效依然欠佳。
在现今条件下,重视并积极开展对胆囊癌的外科治疗、争取使病灶清除这一中心环节更趋合理、安全、和规范,可能仍然是提高胆囊癌总体治疗水平最重要的内容。
目前为止,手术治疗仍然是可能治愈胆囊癌的唯一有效手段,国内外很多学者的研究表明,胆囊癌根治术及扩大根治术能够有效的提升患者的术后生存率。
近些年来,在国内外众多专家学者的不懈努力下,胆囊癌的外科治疗取得了很大的进步,对胆囊癌的外科治疗方法也产生了很多新的更深刻的认识,其中一些观点已经在国内外得到大部分学者的认同。
现就近年来对于胆囊癌的外科治疗现状做一简单总结。
一、努力实现根治性切除胆囊癌除累及胆囊本身结构之外,底体部肿瘤常侵及肝脏、结肠,颈部肿瘤可侵犯肝床、肝门胆管、胃窦十二指肠、甚至胰头区域,甚至存在胆囊癌浸润门脉分叉及肝下下腔静脉的病例,而肝门、胰周、甚至后腹膜区域(16组)淋巴结转移在NevinⅢ期以上胆囊癌属常见现象;至于肝内播散、腹腔广泛种植转移等情况已超出外科治疗应该讨论的范畴。
由于胆囊癌临床状态多样,实际上不存在以单一术式处理所有问题的可能性,但在病情和技术条件许可的前提下,努力实现病灶及受累结构的整块切除、完成肝门胰周区域彻底的骨骼化淋巴清扫、尽量保证各切缘及切面病理结果阴性,是外科治疗不变的原则和目标。
在当前的医疗条件下,对胆囊癌施行联合肝段、半肝、肝外胆管切除,附加结肠肝曲或右半结肠切除,或联合胃窦十二指肠球部切除、甚至行肝胰十二指肠切除(Hepato—pancreatoduodenectomy,HPD)及联合受累血管切除重建等均不存在技术上的障碍,而这一切均可以通过认真学习、不断积累、积极探索逐步顺利实现。
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2022胆囊癌治疗的进展（全文）摘要外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。
然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。
近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。
笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。
胆囊癌是最常见的胆道恶性S中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式[4]0笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。
一、胆囊癌的外科治疗手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。
目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]o AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]oTis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌治疗方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。
我国1项关于Tlb期胆囊癌手术方式选择的多中心研究结果显示：与单纯胆囊切除术组比较，胆囊切除+淋巴结清扫组和标准胆囊癌根治术组患者的总生存时间明显延长（P<0,05）［9］o近期有研究结果证实Tlb 期胆囊癌患者行区域淋巴结清扫术的必要性［12］O XU等［13］研究区域淋巴结清扫的最佳数目，指出行单纯胆囊切除术清扫›5枚淋巴结的患者比未行区域淋巴结清扫的患者总生存率更高。
胆囊癌恶性程度高且淋巴结转移率较高，而区域淋巴结清扫并发症发生率和死亡率低，且确认淋巴结转移状态有助于规划术后辅助治疗策略［14］o笔者建议：身体条件耐受的Tlb期胆囊癌患者行扩大胆囊切除术（切除范围包括区域淋巴结清扫和距离胆囊床>2cm的肝楔形切除术或联合IVb和V段的肝段切除术），从而获得更准确的肿瘤分期，指导后续辅助治疗和评估患者生存时间。
AJCC第8版TNM分期系统基于肿瘤不同发生部位及侵犯方向将胆囊癌T2期进一步分为T2a期（腹腔侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）和T2b 期（肝脏侧肿瘤侵及肌周结缔组织而未超出浆膜）［6］o T2b期胆囊癌患者较T2a期胆囊癌患者预后差。
一项纳入252例T2期胆囊癌患者的研究结果显示：T2a期和T2b期胆囊癌行根治术和单纯胆囊切除术的3、5年总生存率比较，差异均有统计学意义（75.5%比49.8%,P=0.006;48.2%比28.9%,P=0.018）；患者中位随访时间为58.9个月,T2b期患者3、5年生存率分别为52.1%、42.6%z T2a期患者上述指标分别为73.7%、64.7%,两者生存情况匕戢，差异有统计学意义（P=0.0006）;原因可能和T2b期患者胆囊床较高的癌细胞残留率（18%比O,P=0.0011淋巴结转移冢28%比17%,P=0.18）以及较多的邻近肝实质微小转移粒33%比6%,P<0.001）有关［15］0近期1项荟萃分析也支持上述结论，该研究总结15项回顾性研究共2531例患者z T2a期1332例,T2b期1199例），结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的预后更差，复发风险更高，而肝切除术能改善T2b 期患者的总生存时间（OVeraIlsurvival z OS）［16］o Toge等［17］回顾分析81例T2期胆囊癌患者，结果显示：与T2a期患者比较，T2b期患者的淋巴结转移率更高（46%比20%,P=0.028）,但两组淋巴结转移分布比较，差异无统计学意义,因此，无需根据淋巴结清扫程度区分。
然而，近期一项回顾性研究结果显示：T2a和T2b期胆囊癌患者5年总生存率和无病生存率比较,差异均无统计学意义（75.0%比73.8%,P=0.653;72.5%比70.1%,P=0.479）［18L不同研究结果差异的原因可能是定义肿瘤位置的标准尚未达成共识，不同研究采取不同定义方式（放射学、病理学或两种方式组合）［19］o Maruyama等［20］评估肿瘤位置与周围神经侵犯的关系，结果显示：周围神经侵犯在肝脏侧和近端更常见，而在腹膜侧和远端较少见，提示肝外胆管切除可能非腹膜侧和远端胆囊癌必需。
关于T2期胆囊癌的肝切除范围，有研究结果显示：行解剖性肝切除术（IVb段和V段切除）与非解剖性肝切除术（胆囊床切除术）患者的预后比较，差异无统计学意义［21-22］0综上,笔者认为：肿瘤在肝脏侧和腹膜侧的解剖定位不同，导致患者预后差异很大，因此，未来的研究应该探索导致上述差异的分子机制。
T3和T4期胆囊癌患者病情已处于局部进展期，需行根治性扩大切除术,包括血管切除及重建、扩大右半肝切除术、扩大淋巴结清扫术、肝外胆管切除甚至联合胰十二指肠切除术。
Mizuno等［23］提出肝脏联合胰十二指肠切除术（hepatopancreatoduodenectomy z HPD）是治疗T3和T4期胆囊癌较好的手术方式，行HPD的MO期患者生存时间较长（中位生存时间为20个月），但Ml期患者无论是否行HPD,其总生存时间均很短（中位生存时间为6个月）然而，技术上的可切除性不代表肿瘤生物学上的可切除性，行HPD 患者出现淋巴结转移、肝十二指肠韧带和胰头广泛肿瘤侵犯的比例较高，因此，笔者认为：HPD的适应证值得进一步探讨。
同时，迫切需要准确建立并重视〃胆囊癌转化治疗理念〃，结合胆囊癌局部侵犯及淋巴结转移特点，对处于进展状态尚未发生远处转移的胆囊癌进一步细分，提出临界可切除胆囊癌和局部进展期胆囊癌的概念及判定标准，旨在提高RO切除可能性，并可参照胰腺癌和肝癌的临床应用［24-26］o Sahara等［27］根据其团队提出的治疗指数（淋巴结转移率χ3年总生存时间），就淋巴结清扫的重要性讨论T4期胆囊癌手术适应证。
该研究结果提示：淋巴结清扫对T4期或CA19-9≥200UI/mL的胆囊癌患者价值有限。
HigUChi等［28］探讨影响T3和T4期胆囊癌患者术后长期疗效的不良预后因素结果显示存在≥2种以下术前因素侵犯肝脏≥5mm、侵犯肝十二指肠韧带的左缘或整个区域、≥4枚淋巴结转移），则提示预后不良。
此外，也有研究结果显示：只有保证RO切除，T3和T4期胆囊癌行切除术才有意义［29∙30］0尽管对延长T3和T4期患者总生存时间有一定价值，但手术治疗仍存在争议，因为不仅要面对局部晚期胆囊癌切除术预后较差的现实，还需权衡广泛切除术相关并发症高发生率和高病死率的影响。
此外，当拟行扩大切除术时，还必须考虑患者术后恢复时间延长导致辅助化疗率降低的可能性和较差的生命质量［30-33］o上述情况均表明，除了单纯的外科手术，尚需新策略改善患者预后。
对于局部进展期如T4期胆囊癌患者，应选择多学科团队协作治疗以避免过度侵入性手术，而新辅助治疗则可能有利于特定的局部晚期患者，通过降低肿瘤分期创造根治性手术机会，并降低术后复发风险。
二、胆囊癌的新辅助治疗新辅助治疗正逐渐进入胆囊癌患者的治疗选择，有望成为改善胆囊癌预后新的治疗策略。
已有研究结果显示：该治疗策略使部分不可切除的局部进展期胆囊癌患者获得手术机会［34］0新辅助治疗的预期优势包括:（1）缩小原发灶以提高RO切除率。
（2）对影像学检查难以发现微小远处转移灶的治疗作用。
（3）术前治疗不受术后并发症影响，可提高辅助治疗完成率。
（4）新辅助治疗期间病情进展快或全身状况恶化的患者可避免手术带来的负担。
然而，目前尚无完结的∏I期临床试验证明新辅助治疗的有效性。
目前正在进行的一项∏I期临床试验（GAIN试验）旨在验证新辅助治疗［术前和术后给予GC方案（顺柏联合吉西他滨）治疗3个周期+手术］相对于手术土辅助治疗方案在OS的优势，受试者为胆囊切除术后组织病理学检查证实为pT2~3N-期或pTl~3N+期胆囊癌患者（偶发胆囊癌），主要结果将于2024年公布［35J o另一项关于偶发性胆囊癌患者围手术期最佳治疗的∏和∏I期试验（OPT-IN研究）结果将于2023年公布，结果令人期待。
1项正在开展中的∏I期RCT（POLCAGB研究）比较新辅助放化疗与单独新辅助化疗的疗效，验证新辅助放化疗在肿瘤降期和OS改善方面是否具有优势［36］o 受试人群为经组织病理学检查证实的局部晚期T3和T4期胆囊癌患者，随机分配到基于吉西他滨方案的单独化疗组和放化疗组。
该研究主要终点指标是比较两组患者的OS,次要终点是比较两组患者的无进展生存时间（progressionfreesurvival,PFS∖RO切除率，其研究结果令人期待。
此外，笔者认为未来临床试验中还应充分探讨和评估以下问题：（1）新辅助治疗的时机选择和持续时间。
（2）在新辅助治疗后进行大范围手术的安全性,如扩大肝切除术和（或）胰十二指肠切除术。
三、胆囊癌的术后辅助治疗2019年PRODIGE12-ACCORD18研究报道胆道癌术后GEMOX方案:吉西他滨+奥沙利粕踊助化疗较单纯手术组并未延长患者的PFS（HR=0.88,中位PFS为30.4个月比18.5个月,P=0.48）［37］随后，BILCAP研究比较了术后使用单药卡培他滨组和单纯手术组的OS,结果显示：尽管意向治疗分析两组OS比较，差异无统计学意义（HR=0.81,51.1个月比36.4个月，P=0.097）,但符合方案分析显示卡培他滨组显著受益（HR=0.75,53个月比36个月，P=0.028）,且卡培他滨组患者在安全耐受性方面也表现良好。