肾性骨病的诊断与防治

肾性骨病的诊断
肾性骨病的诊断
血中指标：磷；钙；PTH；维生素D；骨 特异性碱性磷酸酶（BAP） 血铝检测及去铁敏试验 影像学：骨及甲旁腺 骨活检
①双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定 分析 ②铝的组织化学染色
诊断金标准
诊断CKD相关性骨病的金标准：双四环素标记的 髂嵴活检骨组织形态学测定分析（证据） 单剂量口服四环素法：四环素1g Qd×1天，期间 间隔6-9天，再口服四环素1g Qd× 2天, 1-2 天后做骨活检
Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.
血管钙化与死亡率
1.00
钙化积分: 0 钙化积分: 1 钙化积分: 2 钙化积分: 3 钙化积分: 4
Probability of Survival
0.75
0.50
0.25
0.00
0
20 40 60 Duration of Follow-up (months)
基质沉积
成骨样细胞
钙化抑制因子的缺失 •Fetuin-A •Matrix Gla Protein
血管钙化
冠状动脉钙化与血透时间
Proportion with calcification 1.0
0.9
0.8
0.7
0.6 0.5
0
4
8
12
16
20
24
Duration of dialysis (yrs)
Classification of ROD
Slide courtesy of Susan Ott
Turnover High Normal Low
Mineralization Normal Abnormal
Volume High Normal Low
高转运骨病—纤维性骨炎
成骨细胞活跃→大量骨样组织形成， 并矿化成骨组织 破骨细胞活跃→骨吸收增加，形成大 量囊腔 纤维组织广泛增生 ——（囊性）纤维性骨炎
- 进行骨矿化率及形成率的测定
慢肾脏病骨代谢及其疾病K-DOQI指南 2
骨质稀少
骨吸收
放射学检查
纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨 盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样 改变。 骨软化：假性骨折 β2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病
骨活检
纤维性骨炎 ：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增 加，类骨质增多，小梁周围纤维化。 骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。 铝相关性骨病：铝染色超过骨小梁表面积15%，骨 形成率<220μm2/mm2.d
低转运骨病—无动力型骨病
新生类骨质缺乏 见于：甲状旁腺功能减退 铝蓄积
肾性骨病的发病机制
继发性甲旁亢发病机制



低钙血症及钙敏感受体下调：低钙（高磷、VD缺 乏、胃肠吸收）促进PTH释放及合成，抑制PTH降 解，促进甲状旁腺组织增生 高磷：刺激PTH合成，参与甲状旁腺组织增生 维生素D缺乏：降低对PTH合成分泌的抑制，降低 对甲状旁腺细胞增生的抑制，降低钙吸收及骨钙 释放 FGF-23合成增多 PTH清除减少及PTH抵抗 甲状旁腺自主性增生：弥漫—结节—腺瘤---腺癌
Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppila’s method (Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240)
Raggi et al. Kidney International 2007
骨特异性硷性磷酸酶（ALP）
KDIGO
骨特异性硷性磷酸酶（ ALP）可用于评价骨骼病 变 CKD 3期患者应检测一次ALP，CKD5期患者应每年 检测一次 ALP 没有给出靶目标范围 检测方法和标本采集较 PTH方便
KDOQI没有提到 ALP
KDIGO指南-血管钙化
对于CKD3-5D期患者，建议使用侧位腹部X光片检 测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是 否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代以CT 为基础的影像学技术（2C）。
80
Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P < 0.0001)
Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.
CT
MSCT 动静脉内瘘(AVF)
DSA
平片
X-线平片椎旁动脉钙化积分
肾性骨病（肾性骨营养不良）
高转运骨病 低转运骨病：包括铝相关骨病 混合性骨病 透析相关淀粉样变
肾性骨病的分类
分类原则 病理生理分类 病理解剖分类 病因学分类 疾病名称 高转运骨病 纤维性骨炎 甲旁亢 低转运骨病
无动力骨病 软骨病 甲旁减等 活性VD缺乏
铝中毒
活性VD适于高转运骨病及低转换骨病中非铝中毒软骨病的防治
1,25(OH)2D3的变化
N=150 40 1,25(OH)2D3 Calcitriol (pg/mL) 30 25 20 10
target
CKD Stage 1 5.6 million
Stage 2 5.7 million
Stage 3 7.4 million
Stage 4 300,000 400
300
200
100 70
target
0 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 eGFR (mL/min/1.73 m2)
Martinez et al. NDT 1996;11:22-28.
iPTH (pg/mL)
检测频率-2个指南比较
CKD 分期和 GFR 范围 (mL/min/1.73m2)
降低: • 活性维生素D • 血钙
• 冠状动脉钙化 • 主动脉钙化 • 异常钙质沉积
Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953
KDIGO临床实践指南 慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD） 的诊断、评估、预防和治疗
3.1 CKD-MBD 的诊断：生化指标异常 3.2 CKD-MBD 的诊断：骨 3.3 CKD-MBD 的诊断：血管钙化 4.1 CKD-MBD 的治疗：以降低过高血磷， 维持正常血钙为目标 4.2 CKD-MBD 中PTH 水平异常的治疗 4.3 使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药 物以及生长激素治疗骨病 5 肾移植相关性骨病的评价和治疗
当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建 议将其心血管疾病风险列为最高级别（2A），可 据此指导CKD-MBD 患者的管理。
血管钙化的机制
尿毒症毒素 血管平滑肌细胞
骨代谢异常
骨丧失了对钙磷缓冲的能力
高磷血症 高钙血症
Elevated Ca x P
刺激因子 •Cbfa-1 •BMP-2 GRF下降
肾性骨病的诊断与防治 KDIGO指南解读
指南发展史
KDOQI 和 KDIGO 是由 NKF共同指导下两个指南
• 2003年, KDOQI (Kidney Disease: Outcomes Quality Improvement guidelines )关于 CKD-MBD 的指南发表 • 2009年, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes，全球提高肾脏病预后组织) CKDMBD（慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱）指南发表
CKD-MBD的概念
CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质 和骨代谢异常的系统性病变。可有： ①钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。 ②骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度 的异常。 ③血管或其他软组织的钙化。
肾性骨病的概念
肾性骨病
是特指CKD患者的骨形态学改变 是CKD-MBD中的骨骼病变，通过骨活检 和骨组织学分析诊断
血钙、血磷
KDIGO 6-12 月 KDOQI 12 月 KDIGO
Hale Waihona Puke BaiduiPTH
KDOQI 12月
Stage 3 GFR 30-59
Stage 4 GFR 15-29 Stage 5 <15 or dialysis
根据基础值和
CKD分期 6-12 月 3-6 月
3-6月 1-3 月
3月 1月
3月 3月
KDIGO指南-骨
2000: KDOQI (Kidney disease outcomes quality initiatives) 发表 CKD病人的营养治疗指 南
2007: KDOQI 发表糖 尿病指南,至此,对CKD 病人共发表13个指南
慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)
升高 • FGF-23 • PTH • 血磷 • 骨组织学异常 – 矿化 – 转换 – 容量 • 骨密度减低
肾性骨病的发病机制
低转化骨病的发病机制
无动力性骨病（ABD）：PTH绝对（骨骼PTH抵抗） 或相对低下 糖尿病、VD或钙磷结合剂应用不当、高钙透析
骨软化症：铝沉积于骨及甲状旁腺，抑制成骨细胞 功能，阻碍羟基磷灰石结晶的生长，抑制PTH分泌
肾性骨病的临床表现
肌肉骨骼症状 骨痛、骨折；肌病；关节炎；自发性肌腱断裂；骨 骼畸形 皮肤瘙痒 转移性钙化 见于软组织及正常钙化组织，钙化防御、关节钙化、 心血管钙化 钙化防御 外周组织缺血坏死、皮肤溃疡、血管钙化 透析相关淀粉样变:腕管综合征、肩痛
非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。
混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。
KDIGO指南-生化指标异常
对于成人患者，推荐从CKD3 期开始监测血清钙、磷、PTH 及碱性磷酸酶活性的水平（1C）。对于儿童患者，建议从 CKD2 期开始以上监测（2D） CKD3-5期监测间隔时间：建议检测维生素D;，建议分别对 血清钙、磷测定结果进行独立分析，以共同指导临床实践。 不建议使用钙-磷乘积（Ca×P）(2D) ① CKD3期：每隔6-12 个月检查血清钙、磷水平；根据PTH 基线水平和CKD 进展情况决定PTH 的检查间隔时间。 ② CKD4期：每隔3-6 个月检查血清钙、磷水平；每隔6-12 个月检查PTH 水平。 ③CKD5期及5D期：每隔1-3 个月检查血清钙、磷水平；每隔 3-6个月检查PTH水平。 ④ CKD4-5D期： 每隔12个月检查碱性磷酸酶活性；如PTH 水平升高，则可增大检测频率
甲状旁腺在CKD进程中的变化
Nodular
Normal
Secretory Cells
Diffuse Hyperplasia
Early Nodularity
Decreased VDR and CaSR
Adapted from Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F265.
指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升
Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (General Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification method
指南发展史
1997: 发表首个指南,内容 包括血液透析充分性,腹膜 透析充分性,血管通路和贫 血
2003: KDOQI发表 CKD-MBD 指南. KDIGO组织旨在提高 全球CKD病人治疗
2009: KDIGO发表 CKD-MBD指 南
1995: 工作组开始书写 DOQI (Dialysis outcomes quality initiatives) 指南，用于 提高和标化ESRD病人 的治疗
对于CKD3-5D期患者，进行骨活检的合理指征包括： 病因不明的骨折、持续性骨痛、病因不明的高钙血 症、病因不明的低磷血症、可能的铝中毒以及使用 双膦酸盐治疗CKD-MBD之前。 对于出现提示CKD-MBD证据的CKD3-5D期患者，不建 议进行常规BMD检查。因为与在普通人群中的情况 不同，BMD不能预测CKD3-5D期患者发生骨折的风险， 也不能预测肾性骨营养不良的类型（2B）。 对于CKD3-5D期患者，建议使用血清PTH 和骨特异 性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，因为上述指标 的显著升高或降低可以预测潜在发生的骨转化 （2B）。