药物临床试验基本概念GCP与试验技术解读20120223

2.双盲双模拟 准备二种阳性药均有和其外观、气味完全一样的 模拟剂（安慰剂），每次用药试验组服试验药及 对照阳性药的模拟片，对照组服对照药及试验药 的模拟片。
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➢ 此种设计的前提是： ①试验药和对照药外观、气味不一样。
②技术上能达到2种模拟剂分别和试验药及对照药 一致。
3.仅用几次药即结束试验的注射剂型研究可采用第3 方不盲的设计。
料，并撰写成综述）。
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（2）SFDA临床研究批件。 （3）药检报告。
SFDA指定的生物制品、血液制品、疫苗等由药检 部门提供，其他产品由研制企业提供。 （4）试验方案、CRF、知情同意书（或和研究者共 同设计）。
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4.提供试验药物（包括对照药）及根据方案要求的 包装、标签。
5.会同研究者处理严重不良事件，及时向药监和卫 生行政部门报告，并向参与试验的其它研究单位 通报
➢ 由申办者委派，并对申办者负责，其主要职责如 下：
1.试验前确认研究单位的人员、设备条件，估 计受试者的数量。
2.监查受试者是否已按正常程序签署知情同意 书、是否未违背入选/排除标准。
3.确认所有数据的记录和报告正确完整、所有 错误/遗漏均已改正/注明。
4.确认每例受试者是否按方案执行，试验药剂 量/用药变更。合并用药、间发疾病、检查遗 漏、失访、退出等已记录及说明。
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4.试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对 疾病的影响。
5.自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或 中途退出，不会影响和研究者的关系，更不会 受到歧视和报复。
6.补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受 试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿 （或保险赔付）。
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审查内容
主要研究者审议内容： 1）资格 2）研究临床新药经验 3）有无时间及权利 4）是否具备必须的研究设施 5）参与人员的资历
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研究方案审议内容：
1.受试者获益是否大于风险，安全性有无基本保证。
2.方案是否合理、可行。
包括：适应证、入选及排除标准、方案设计、给 药方法、疗效指标、安全性监测指标、终止试验 标准。
受试者的权益保障
➢ 受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社 会利益的考虑。
➢ 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主 要措施。
独立的伦理委员会
➢ 既独立于申办者，又独立于研究者。 ➢ 成员组成原则： ①医药相关专业人员 ②非医药专业人员 ③法律专家 ④外单位人员 ⑤不同性别人员 ⑥出席每次会议人数≥5 ➢ 非委员专家可被邀参会，但不投票。 ➢ 参与审查项目工作的委员应回避（可参会但不投
（6）和申办者/CRO签署合同，明确双方责任，商定 费用。
（7）试验结束后完成/或和申办者共同完成总结报 告，并将所有试验文件上报机构归档。
（8）指定专人管理试验药物，并规范记录及贮存。 保证试验用药仅用于受试者，不得出售。
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试验方案的主要内容
1.试验题目、目的、背景。 2.申办者、CRO、统计分析单位、研究者的有关信
药物临床试验基本概念 ——GCP与试验技术解读
北京协和医院 临床药理研究中心
单渊东
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GCP核心内容
➢ 保证药物临床试验 具科学性：过程规范、结果科学可靠。 符合伦理学：保护受试者的权益，保障其安全。
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申办者的职责
1.发起、申请、组织一项临床试验，在试验过程中 实施监查、稽查、并承担全部费用。
2.选择试验机构和研究者，制订相应的SOP。 3.提供下列文件： （1）研究者手册（含药学、药理、毒理及临床资
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知情同意书的签署过程应做到： 1.信息的全面告知。 2.取得受试者的充分理解。 3.受试者应具备同意的能力，否则应由法定代理
人签署。 4.自由同意，不给压力。 （无引诱，不强制）
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药物临床试验的正常程序
申办者/CRO选择“机构”/专业组/PI ↓
2.II期 采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，根 据假设检验满足统计学要求，试验组不少于100例 （为安全性）。
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3.III期 基本同II期，但试验组不少于300例，一般应具足 够样本量的随机盲法对照试验。
4.IV期 试验组原则上需2000例，设计上无硬性规定。
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盲法设计的类型
1.双盲 二种制剂包装，标签、外观、气味完全一样，研 究者、受试者均无法辨认。
6.对试验药物的疗效和安全性进行概述和讨论， 提出实事求是的结论。
多中心临床试验
1.采用同一试验方案，试验前由各中心的主要研究 者、申办者及统计分析人员共同讨论认定，经伦 理委员会批准后执行。启动前根据同一试验方案 组织培训。
2.各中心同期开始与结束试验。
3.国内多中心试验通常设组长单位及由一位主要研 究者总负责，国际多中心试验（指国外已完成I期 ，正进入II/III期临床试验的创新药物由多国同 期执行）在中国开展是否设组长单位/主要研究者 由申办者决定。
5.确认不良事件已记录，严重不良事件及时报告 及记录。
6.核实试验药物接收、贮存、分发、回收、退还 /销毁，并有相应记录。
7.核实PI已对完成病例CRF的审核及签字。
8.承担申办者和研究者的联络任务，并按时完成 每次监查报告。
规范总结报告
1.内容应与方案一致。 2.报告随机入组病例在各分析集的分布，应列表
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阳性对照药物选择原则
1.优先选择同类药。 2.疗效肯定。 3.已上市，说明书中含试验选用的适应证。 4.原则上选用说明书中核定的剂量及用法。
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各期临床试验设计和病例数确定原则
1.I期 20-30例，每个剂量组常需设安慰剂对照，按2:1 / 3:1设置。
息。 3.设计类型、随机化分组方法、设盲水平及病例数
的统计学依据。 4.入选/排除/剔除/中止标准。 5.试验用药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、
疗程，以及包装和标签的说明、编码、揭盲及紧 急破盲的规定。
ห้องสมุดไป่ตู้10
6.观察指标（疗效及安全性）。 7.疗效标准（主要/次要终点指标）应采用国际/国
内公认标准。 8.不良事件的记录要求；严重不良事件的报告、处
期望。
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适用安慰剂对照的条件
1.适应证尚无疗效确切的市售药物。 2.疾病在短期内不予治疗，病情不会恶化。 3.用药时间原则上＜3月，最多不＞6月，否则使受
试者丧失选择其它药物的权利。 长期应用安慰剂的临床试验应设阶段监测指标及 制定停止试验标准。
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研究者也有权中止/终止受试者试验。
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审议严重不良事件： 主要研究者及时向IEC通报 IEC召开特别会议审理： 1.判定和试验药物的关系 2.决定：修改研究方案 暂停试验 终止试验
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➢ 审议研究方案、知情同意书的修改 研究方案、知情同意书经IEC批准定稿后，原 则上不能做任何修改，如确需修改必须重新向 IEC申报。 根据修改的内容决定备案或再上会审评。
申办者/CRO送达必备文件 ↓
召开研究者会商讨及完成试验方案、知情同意书初稿 ↓
申办者/CRO申报伦理审查 ↓
伦理委员会批准，下达批准文件 ↓
申办者/CRO和研究者/机构签署合同 ↓
集中/分中心召开试验启动会、项目培训 ↓
正式入选受试者 ↓
机构、专业组质控 监查、稽查。报告、处理严重不良事件
↓
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6.承担与试验/试验药物相关损害/死亡的受试者的 治疗费用和/或相应补偿；向研究者提供法律、经 济担保。原则上应购买保险。
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7.建立质控系统，保证试验质量。包括派遣监查 员、不定期稽查、进行中期分析、召开数据管 理会、设立数据监管委员会（DMC）等。 根据试验情况是否终止某研究者参加试验或中 止该项试验。
8.向SFDA递交试验小结表及总结报告。
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研究者的职责
➢ 研究者必备条件 （1）医疗机构任职（行医资格）。 （2）相应专业水平。 （3）经过培训，有试验经验或能获本单位有经验
者指导。 （4）有充分时间及相应的支配权力（人员、设施
）。
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➢ 职责 （1）熟悉试验药物有关资料，尤其是安全性资料，
还有试验期间获得相关的新信息。
说明未进入PP分析集病例的情况，是否进入 FAS/SS。 3.不同组间病例的基线特征应进行比较，以确定 有无可比性。 4.主要/次要疗效终点指标进行统计学及临床意 义分析，并作出结论。
5.正确评价临床不良事件及安全性实验室指标异 常的临床意义。附严重不良事件的病历摘要及 评价。
所有不良事件应列表报告，包括名称、发生时 间、结束时间、程度、处理、转归及与试验用 药的关系。
中期分析会/数据监查会 ↓
结束试验。召开数据管理会、完成分中心小结表 ↓
首次揭盲后完成统计分析报告 ↓
二次揭盲后完成临床总结报告 ↓
所有文件归档，保存至试验结束后5年 ↓
申办者/CRO向SFDA递交总结资料
监查员职责
➢ 监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历； 经过培训；熟悉GCP、药品管理法、该项目临床 前及临床信息、试验方案及相关文件。
（2）制定或和申办者共同制定试验方案、知情同意 书、CRF，并获伦理委员会批准。
（3）制定和项目有关的应急预案，配置相应的抢救 设施，并负责做出有关的医疗决定，以保证受试 者的安全，同时及时报告严重不良事件。
（4）保证试验数据的真实、准确、完整和及时记录 ，并审核签字。
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（5）建立质控系统（机构/专业组），并接受和配 合监查、稽查及视察，以保证试验质量。
理、随访要求。 9.统计分析计划、分析数据集定义、数据管理规定
及统计分析方法的选择。 10.伦理学要求。 ➢ GCP共23项，简化归纳为上述10项。
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安慰剂对照的优势
1.明确试验药物的绝对疗效。 2.提高研究效率，减少样本。 3.确定不良事件与试验药物关系。 4.减少受试者和研究者对试验药致疾病改善程度的
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IEC审议结论
1）同意 2）作必要修改后同意 3）作必要修改后再审 4）不同意 5）终止或暂停先前批准的临床试验 ➢ 上述结论由到会委员经讨论后投票决定，并签字。
参与临床研究的委员不能投票。 ➢ 上述审议内容及结论通过IEC审核表，由主任委员
签发生效，才能正式开始临床研究。
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知情同意书审议内容：
必须让受试者知情，即获得参加某种临床试验有 关的必要信息，包括：
1.试验目的及新药背景。
2.试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留 取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间。
3.试验的益处和风险：必须交待某种疾病目前的其 它治疗方法的利弊。
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知情同意书签署要求
➢ 知情同意书的语言和文字 文字必须是受试者的母语。 语言应深入浅出、通俗易懂。 尽量少用专业术语。
➢ 知情同意书的签署 原则上由受试者本人签字。 无能力表达或阅读者，由法定代理人签字或见证人签字 研究者也必须签字，并注明日期。
➢ 免知情同意的临床试验必须事先获EC授权
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7.保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐 私，确定查阅者的范围。其全名不出现在除知情 同意书、原始病历外的所有记录中。
8.信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、 疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有 权考虑退出试验，或需再次签署新的知情同意书。
知晓盲底的护士将试验药/对照药装入同一类型（ 外观完全一致）的注射器或输液瓶中，然后交另 一护士执行注射。其他研究者和受试者均处于盲 态。
4.主要终点指标测定者处于盲态，对其他研究者及 受试者不设盲，如影像学、心电图/动态心电图、 眼压等判定/测量者处于盲态。
➢ 单盲、大包装一致，次给药包装不一致的盲法包 装、将对照注射剂装入试验药的容器内、将对照 液体口服剂装入试验药的容器内等均不是真正意 义上的盲态，或违反药剂学原则。
票）。
会前送达资料
1.研究者、申办者需提交的资料： 1）SFDA批件 2）中央、省药检部门或药厂的药检报告 3）研究者手册 4）研究方案
（附主要研究者及参加人员名单、简历及分工） 5）知情同意书样本
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6）病例报告表 7）PI申请报告 8）专业组审核报告 9）申办者资质证明（包括CRO/统计分析单位） 10）招募广告 11）保险单