口服定位定时释药系统研究进展
口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服结肠定位给药系统的研究进展
口服结肠定位给药系统的研究进展郎美琦黄佳盛口服结肠定位给药系统（ｏｒａｌｃｏｌｏｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ。
ＯＣＤＤＳ）是通过口服给药．在结肠定位释放药物的一类制剂，是近年来发展起来的。
结肠输送药物缓慢．缺少运动刺激性，造成一个有利于稳定和增强局部吸收的环境，如果制成结肠靶向制剂后，使其在结肠部位释放。
就可避免药物破坏，增加吸收，提高生物利用度。
ＯＣＤＤＳ通过药物传递技术，使药物口服后，在卜消化道不释放，到达人体回肓肠部后，开始崩解或溶出．利用结肠给药系统可直接将药物送到病变部位，提高局部药物浓度．增加疗效；减小药物剂量，避免首过效应；而且结肠定位给药使药物释放时间与患者发病时间相符，减少了患者服药的麻烦和痛苦，提高其顺应性。
达到有效治疗的目的。
１结肠的特殊生理特点结肠介于盲肠和直肠之间。
一般结肠上段，尤其是升结肠部分，是口服给药主要吸收的部位。
结肠内有大量的酶系，主要有多糖酶、糖苷酶、偶氮还原酶等。
结肠处物质转运速度缓慢，转运时间比小肠要长，一般通过结肠的总转运时间为２２—３６ｈ。
通常生理条件下，结肠处的的平均ｐＨ较小肠高，小肠部位平均为６．５～６．８，结肠部位为７．０，如果患有结肠炎炎症疾病更会使ｐＨ值下降到ｌ一５。
２Ｉ＝ｌＪｌｔ结肠定位给药系统的作用机制及特点２．１ｐＨ依赖给药系统：一般在消化道内胃的ｐＨ为０．９—１．５，小肠为６．０—６．８。
在结肠为６．５～７．５。
采用相应ＰＨ条件下溶解的肠溶材料，使制剂在结肠ｐＨ范围内释放药物。
丙烯酸树脂（ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ）是一类无毒、价廉及ｐＨ敏感的聚合物，作为ＯＣＤＤＳ有很好的应用前景。
有学者对壳聚糖进行人工改造，半合成琥珀酸一壳聚糖及邻苯二甲酸一壳聚糖，体外实验表明两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放。
改善药物在碱性环境中的释放。
可作为ＯＣＤＤＳ的材料【“。
另外，还可以用醋酸纤维素酞酸酯（ＣＡＰ）作为包农材料。
缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用
缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，缓释、控释药物制剂日益增多。
该制剂具有的给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点使其越来越受到临床重视，因此近年来缓释、控释药物制剂的技术研究进展十分迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂。
笔者就其近年来的研究进展及其临床应用作一综述。
1 缓释、控释药物制剂的作用特点缓释、控释药物制剂是一种长效制剂，是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障，药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药，使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8～24h［1］。
1.1 减少给药次数，提高患者的顺从性［2］：使用缓释、控释型口服药或注射药，则每天或几天甚至上月仅需服药1～2次，可防止漏服或忘记服药。
1.2 减少血药浓度的波动，保持平稳而有效的血药浓度：提高了药物的安全性，缓释、控释药物制剂能在吸收位点提供恒定的药物浓度，吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内。
1.3 释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性：药物在口服之后缓释出有效成分，吸收也较恒定，使血药浓度保持在一定的水平［3］，临床有效药力能维持较长时间。
1.4 降低药物的胃肠道不良反应：普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释药物制剂，即可减少药物不良反应。
2 缓释、控释药物制剂技术类型缓释、控释制剂技术有3种释药类型:定速、定位、定时释药［3］。
2.1 定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物,基本符合零级释放动力学规律,口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关。
定速释放可减少血药浓度波动情况,增加患者服药的顺从性。
可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放,如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。
口服定位给药系统
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
口服脉冲释药系统研究进展
１３ 栓塞控释 ． 利用外层膜或膜 内崩解物质在特定条件 下溶解
该控释系统一般 由以下几个 部分组成 ： 水不溶 性
１１ 衣层控释 ．
胶囊壳体 、 药物贮库 、 定时塞 、 水溶性胶囊帽。简易示意图如图 １ 。
或溶蚀的特性控制水进入膜 和使崩解 物质崩解 而胀破 膜 的时间
性 剂等组成 ， 释药 时滞 由衣层厚 度控 制 ， 与 ｐ 而 Ｈ无关 ， 巴西棕榈
药物 配 方
水 凝胶塞
图 １
舒芬太尼 （ ｕ ｎａｉ 为代 表 的阿 片类镇痛 性药物联 合使用 的方 Ｓｆ ｔ ｌ ｅ ｎ）
法 ， 以硬膜外病人 自控镇痛法 （ ａ ｅｔ ｏｔ Ｕ ｄｅｉｕａ ａａｇ— 并 Ｐ ｔ ｎ ｃｎｒ ｅ ｐ ｒｌ ｎｌ ｉ ｏ ｄ ｅ
口服 脉 冲 释 药 系统 研 究进 展
崔 军 镇 江市第一人 民 医院药剂科 （ 苏 镇 江 ２ ２０ ） 江 １０ ０
【 中图分类号 】 ９２ Ｒ ５
进展 。
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号】６１ ７２ （０８ ３ — ０５ ０ １７ — ８ １２０ ）１ ０ １ — ２
【 摘要 】 口服脉冲释药 系统是定 时定量释 药的新剂 型 ， 文主要 介 绍该 系统的释 药机 理、 药影响 因素、 本 释 质量评 价等 方面 的研 究
时辰药理学 （ ｈｏｏｈｒ ｃｌｇ） Ｃ ｒｎｐ ａ ｏｏｙ 的研 究表 明许多疾 病的发 ｍａ 作也存在 明显 的周期性节律 变化 ， ： 如 溃疡病 人 胃酸分 泌在 夜 间
增多 ； 凌晨 睡醒时血压 和心率 急剧升 高 ， 最易 出现 心脏病 。因此 如果根据人体的这些生物节 律和疾病 发作 的时间规 律 以及 药物 的特性来设计药物 ， 则可 以降低药 物的毒 副作用 ， 达到最 佳疗 效 。脉冲给药 （ ｕｓｄｒ ｅｓ） 剂就是 按照 时辰药 理学 原理 设 Ｐ ｌ ｅ ａｅ 制 ｅ ｌ
口服结肠定位给药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
① 利用p H 敏感型聚合物包衣,包衣层在胃与小肠不溶解,在结肠高 p H 值环境中溶解而释药;
② 多重包衣能够更精确定位,系统到达末端回肠时,外层肠溶衣溶解 破裂,内层的亲水或疏水性包衣层能够将药物带至结肠部位。
③ 利用可在结肠定位降解的聚合物作包衣或载体材料,常用的是偶 氮类聚合物和多糖类,值得注意的是,多糖类聚合物易溶于水,须通过 交联或成盐等方法将其制成水不溶性材料之后再应用。如何使载体
2 .γ- 闪烁扫描法: 利用γ- 闪烁扫描法对药物在胃 肠道中的释药情况进行监测是目前较为理想的 方法, 即用放射性元素标记制剂, 在保证对人体 没有损害的前提下, 通过发射型计算机断层扫 描( ECT)机显示药物在胃肠道内作用时间、作 用部位及转运过程等情况。
总结和展望
结肠定位给药可通过多种手段来实现。
位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
口服缓控释给药系统
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF） 片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
“S”型释放
hu.xiong.wei@
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂市场概况
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额
其它 10%
拜耳公司 -拜新同 20%
青岛黄海伲福达 70%
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统
渗透泵
定速释放 骨架片
多单元给药 系统
hu.xiong.wei@
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
T0 速释层
T1:释放初始 剂量药物
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
口服结肠定位释药系统的设计(一)
口服结肠定位释药系统的设计(一)作者：刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。
溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。
普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。
应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。
将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。
此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。
临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。
结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。
第17-口服定时、定位释药系统
四、物理化学靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性 靶向制剂。 • 1.磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是 在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
• 2.磁性纳米囊
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成 栓塞的一类靶向制剂。
要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶
器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有
一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，
而载体应无遗留的毒副作用。
（一）靶向制剂的分类
• 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或 靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内
的特定部位。
• 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
（一）靶向制剂的分类
• 被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理 素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表 面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰
（二）靶向性评价
1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动 靶向制剂的载体。
• 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
口服结肠定位给药系统的研究进展
氮还 原酶 、 多糖 酶以及糖苷 酶等 ， 多高 分子材 料在结 肠被 许
这 些 酶 所 降解 ． 这 些 高 分 子 材 料 作 为 药 物 载 体 在 胃 、 肠 、 而 小
南于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成 的药物制剂通过结肠 时 ， 载体降解 ， 使 达到靶 向释药的 日的。 国外在利 用天然 多糖类 化合 物与人 合成 偶氮 聚合物 作为 Ｏ Ｄ Ｓ系统载体 方面做了大量 作 ． 国内只有 少量关 于多 ＣＤ 在 糖类化合物 ， 如直链淀粉 、 果胶 、 聚糖 作为载体 的报道 ． 壳 而
释 放 滞 后 时 问延 长 ， 高 黏 度 Ｈ ＭＣ会 导 致 药 物 释 放 无 明 显 但 Ｐ 突 跃 点 。 利 用 一 烁 扫 描 法 对 人 体 释 药 部 位 进 行 研 究 ， 明 闪 表 该制剂在升结肠处释药 ， 肠定位释药效果得到证实 。 结 ２ 压力控制给药系统 ： ． ３ 由于 结 肠 内 大量 的水 分 和 电 解 质 被
到 有 效 治 疗 的 目的
重吸收 ， 致肠 内容物 的黏度增 大 ， 导 当肠道 蠕动时 对物体 产
生 较 大 的 直 接 压 力 ， 物 体 破 裂 ， 此 原 理 设 ｉ‘ 压 力 控 制 使 依 １了
型胶 囊 ， 即将明胶胶囊的 内表面涂 卜水不溶性的 Ｅ ， Ｃ层的 ＣＥ 厚度调整 至约 ４ ｍ， ０ 药物用 聚乙二醇溶解后注入 。 口服后明 胶层 溶解 ， Ｃ球在体温下熔 化 ， 胃上部 ， Ｅ 在 由于蠕 动均匀 ， 含
水性的溶蚀层 ， 控制溶蚀层 的厚度 ， 使药物离开 胃 ３ ４ｈ后释 ～
放 药 物 ， 够 达 到把 药物 传 递 到结 肠 的 目的 。 美 玲 等 用 替 能 齐 ］
口服缓控释制剂的研究进展
１１ ３ ｐ制得 的曲尼 司特缓释 片在 ｐ ６ ８ Ｈ ． 末和 ８ Ｏ年代初 开始研 究 口服缓控释 制 ２． ． 骨架型缓 控释技 术 系指 ９ ４ 将高分 子辅料 与药物混 合制备缓控释 磷酸 盐缓 冲液 中 的释 放 呈零级 模型 ， 剂， 近午来 ， 随着 药用高分子材料 的广 泛应用及给药系统研 究的深入 ， 我国 口 骨架达 到控 制药 物释放 的一类技 术 ， 释放 动力 学符合膨胀控 制机 制。 ②溶蚀型 ： 主要采用蜡质材料 ， 如 服缓控释制剂 日益增 多并 受到广泛 的 主要 采用凝胶型 、溶蚀型和不 溶型高
０ ０ ， ０ 一８ ％，２ 至 １９ 年 国外上市的 口服缓控释制剂 ９０ 的常用方法主要包 括骨架型和膜控 型 积释放 ２ ％一３ ％ ６ ｈ为 ６ ％ ０ １ ｈ后大 于 ８ ％。王振 国等ｆｊ ｊ 用卡泊姆 ８ 药物 品种共约 ２ ０ 。我国在 ７ 年 代 技 术 。 ０种 Ｏ
ｌ
口服 缓控释 制剂 的概 况
提高病人 的顺应性 （ ｏ ｐ ｉ ｎ ｅ ， 料吸 水形成凝 胶 ， 过凝 胶层 的黏度 ｃｍｌａｃ ） 通 物 的释放以达到合理 治疗效果 的一类新 数 ， 使 用方便 ； ②使 血药浓度 平稳 ， 避免峰 和厚度控制 药物 的释放速度 。水溶性 剂型， 其能使人体获得平稳的治疗血药 有 浓度， 使临床 治疗剂量最佳化。缓释 制 谷现 象， 利于 降低 药物 的不 良反应 ； 药物 的释放速 度 由药物通过 凝胶层 的 因此 可用最小 扩散速 度决 定 ， 难溶性 药物 的释 药 而 剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续 ③可减少用药的总剂量 ， 剂量达到最大 药效 。并且 由于 其研 究 速度主要取决于凝胶层的溶蚀速度 ， 因 释放 以维持有效血浓 ， 从而达到长效作 用的一类制剂。 控释制剂 的定义有广义 开发周 期短、经济风 险小 、技 术含 量 此对于凝胶 型缓释 制剂 可以通过 调节 与狭义之分， 狭义 的控释制剂是指系统 高、 润丰厚而为制药工业界所重视 ， 利 骨架材料 的用量 、规格控 制药物 的释
医疗行业-口服结肠定位给药系统研究进展 精品
口服结肠定位给药系统研究进展【关键词】山西医科大学第二医院，山西太原030001口服结肠定位给药系统(OCDDS)随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展。
靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。
OCDDS是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统。
对治疗结肠局部疾病，提高药物疗效，降低药物引起的全身副作用具有重要意义。
1 口服结肠定位给药系统的应用特点［1］多肽、蛋白、疫苗类药物往往在上消化道被酶降解，生物利用度很低，使口服给药遇到很大困难，而结肠中蛋白水解酶含量很低。
结肠定位给药系统，把药物直接运送到结肠部位释放，避免了通过上消化道被酶降解，而且多肽类药物在小肠末端吸收很好。
结肠定位给药系统有望解决蛋白多肽类药物的生理屏障问题。
普通口服制剂药物在胃和小肠释放、吸收，但对结肠局部疾病由于在到达结肠时药物已经被吸收或降解，不能在病灶部位达到治疗所需要的血药浓度。
采用结肠定位给药技术将激素、抗感染等药物直接运送到回盲肠部位，可大大提高结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等结肠疾病的治疗效果。
利用结肠对药物择时吸收治疗晨僵、哮喘等时辰性疾病。
此类患者睡前服用OCDDS药物，剂型转运至结肠释放药物的时间正好是疾病发作的时间，由此可控制疾病在夜间的发作，避免夜间服药给患者带来的烦恼。
杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减少剂量和副作用。
2 口服结肠定位给药系统的设计原理2.1 利用时滞效应的OCDDS药物口服依次经过胃、小肠到达结肠需要5～6 h即所谓的时滞，制剂在患者胃中停留时间受食物和制剂本身性质的影响，但在小肠中的转运时间是相对恒定的，一般认为是(3±1) h左右。
如利用控制释放的技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，即达到结肠定位给药的目的，这种也被称为按预定方案定位释放给药系统。
利用时滞设计的口服结肠定位给药系统，必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则药物在胃肠转运过程中不同的情况下会有很大差异，可影响药物的生物利用度，所以有一定难度［1，2］。
第17-口服定时、定位释药系统
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动 靶向制剂的载体。
• 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
（二）前体药物和药物大分子复合物
• 1.前体药物（prodrug）
• 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 • 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本 条件：①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性；②前体药物能同药 物的受体充分接近；③酶须有足够的量以产生足 够量的活性药物；④产生的活性药物应能在靶部 位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。
• 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
• 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层 塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和 酶层组成。
二、口服定位释药系统
• 口 服 定 位 释 药 系 统 (oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性 地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、 控释释放药物的剂型。 • 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
• 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物， 则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
（三）热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行 加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区， 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由 于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制 剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到 根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。
脉冲释药微丸口服给药系统的研究进展
伍 ， 改 善 药 物 稳 定 性 ， 高 疗 效 ， 低 不 良反 应 ， 于 质 量 控 制 和 可 提 降 便
含量测定。
２ 脉 冲 释药 微 丸 给 药 系统
２ １ 单脉 冲 ．
单 脉 冲 释药 微 丸 口服 给 药 系 统 是 药 物 经过 一 次 ４～ 右 的 ６ｈ左 时 滞 ， 物 迅 速 释 放 出 来 ， 到 治 疗 目的 的 一 种 给 药 系 统 。 也 是 药 达 这 目前 脉 冲 释药 微 丸研 究 的 热 点 。
甲基淀粉钠 （ ｘｌ ａ ） Ｉ Ｅ ｐ ｔ ￣ 使药物时滞后的释放缓慢而持续 。 ｏｂ ］
Ｎ ｒａ ａ ａｉ ｗ 等 开 发 的有 机 酸诱 导 ， 另 一 种脉 冲微 丸 的制 备 方 ｓ 是 式 ， 有 机 酸 层 和 时滞 层 构 成 ， 机 酸 层 根 据 需 要 可 选 择 酒 石 酸 、 由 有 琥 珀 酸 、 檬 酸 、 果 酸 等 ， 滞 层 选 用 低 渗 透 性 丙 烯 酸 树 脂 柠 苹 时 （ ｕｒｇ Ｓ 。 滞 阶段 水 分 缓 慢 通 过 时滞 层将 有 机 酸 溶 解 ， 解 Ｅ ｄａｉＲ ）时 ｔ 溶
８ ０ — ８ ６ ５ ５ ．
作 者 简 介 ： 荷 英 （ ９３一）女 ， 科 ， 治 医师 ， 要 从 事 妇 石 １６ ， 专 主 主
幼 保 健 工 作 ， 电 子信 箱 ）ｕｙｎｈ ｙ １６ ｃｍ （ ｈ ａａ ｓｉ ＠ ２ ．ｏ ｈ
参考文献： 【 ］ 婉芳 ．妊娠 期糖代谢异 常的妊娠 结局分析 ［］ １徐 Ｊ ．中外 医疗，０ ９ ２ ２ ０ ：０
述 了脉 冲微 丸 缓 控释 制备 技 术和 应 用 的研 究进 展 ， 旨在 为脉 冲微 丸 的研 究 提供 思路 和 方 法 。 关 键 词 ： 冲释 药微 丸 ； 滞 ； 药机 理 脉 时 释 中 图分 类 号 ： ９ ５ Ｒ ４ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ６— ９ １ ２ １ ） １ ０ ９— ２ １０ ４ ３ （０ ２ ０ —０７ ０
口服给药定位控制释药系统概述
口服给药定位控制释药系统概述口服缓控释制剂按照释药机制大致可分为定时、定速及定位释药系统。
定位释药系统由于充分考虑了胃肠道局部PH、胃肠道酶及制剂在胃肠道的运转机制等生理学因素，所以能更好的发挥缓释、控释制剂高效、低毒、不良反应少的优点。
目前缓控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向更具有针对性的定时、定位释药系统转变。
标签：口服定位缓释制剂控释制剂1 口服给药定位释放制剂的概况传统口服缓控释制剂由于受到胃排空和肠道运转的影响，在胃肠道吸收部位的滞留时间有限，可能导致某些药物的吸收不完全[1]。
而口服定位释药系统是近几年比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位后，以速释或缓释的形式释放药物，既可避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活，改善药物在胃肠道的吸收；又可提高胃肠道局部药物浓度，显著提高治疗效果[2]。
2 口服给药定位释药系统2.1 胃定位控制释药系统胃部定位控制释药系统是通过粘附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的口服定位释药系统。
通常普通的缓释或控释制剂在吸收部位的滞留时间只有2-3小时，而制成胃内滞留制剂后可在胃内的滞留时间达5-6小时，延长药物的释放时间，改善药物吸收，提高药物的生物利用度[3]。
2.1.1 胃内生物粘附给药系统胃内粘附型释药系统的设计原理主要是通过采用适宜的粘附材料作为辅料，与药物制成片剂，胶囊等剂型，口服后粘附材料通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。
该制剂设计的关键是选择适宜的粘附材料。
实验表明阴离子型聚合物结合胃黏膜的能力高于中性及阳离子型聚合物，该剂型能大大提高氧氟沙星的作用时间和生物利用度。
2.1.2 胃内滞留漂浮型释药系统胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的胃部定位释药系统，一般是依据流体动力学平衡体系原理设计而成。
口服结肠定位给药系统的研究进展
淋 巴组织为口服大分子药物的吸收提供了有效途径０ ］ 。
产 时不 易粘 连 ， 尤其 对 易 吸潮 、 稳 定 的药物 ， 不 用此
据有 关文 献报 道 ，Ｃ Ｄ 般 基 于 ３种机 制 ， ＯＤ Ｓ一 时 作 隔离层 可大大 提 高药物 的稳定性 ［。 ３ ］
间依赖 型控释 系 统 （ ｉ ｅ ｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｏ ａ ｏ ｏ － Ｔｍ —ｅ ｅｄｎ ｒ ｌｃ ｌｎ ｓ ｅ ｉ ｉ ｒ ｇ ｄ ｌ ｖ ｒ ｙ ｔ ｍ Ｔ Ｄ Ｓ ， Ｈ依 赖 ｐ ｃ ｆ ｃ ｄ ｕ ｅ ｅ ｙ ｓ ｓ ｅ ，Ｃ Ｄ ） ｐ ｉ
１ ＨＰ Ｃ ．１ Ｍ
ＨＭ Ｐ Ｃ的 水溶 液 或 醇 溶 液 安 全 无 毒 且具 有 一 定
其 原因在 于 ：首先 ， 乙状 结 肠是 多种 疾病 的易 发部 粘 性 ， 用它 作 粘合 剂 的原 因在 于 ： 先 ， 能在 颗 粒 首 它 位， 口服 定位 给 药 的部位 多在 于此 。其 次 ， 结肠 中大 表面 形成 一层 薄膜 ， 有利 于药物 稳 定 ， 特别 适合用 作
口服 结肠 定位 给 药 系统 （ｒ ｌ ｃ ｌ ｎ ｓ ｅ ｉ ｉ 始 释放 的时间使 药物 到达 结肠 时再开 始释放 ，达 到 Ｏ ａ ｏ ｏ — ｐ ｃ ｆ ｃ ｄ ｕ ｅ ｅ ｙ ｓ ｓ ｅ ，Ｃ ） 是 一种 为 了避 免 口 ｒ ｇ ｄ ｌ ｖ ｒ ｙ ｔ ｍ Ｏ 肋Ｓ ｉ 结 肠定 位 的 目的。常用 的材料 有羟 丙基 甲基 纤维素 服 药物被 上消化 道 破坏 ，通 过使 用药 物传 递术 使药 物 在结肠 释 放并 发挥 疗 效 的生 物 制剂 。Ｏ Ｄ Ｓ现 已 ＣＤ 成 为 口服 药 物 递送 系 统研 究领 域 的 热 点方 向之一 。 （Ｐ Ｃ ， Ｈ Ｍ ） 乙基纤 维素 （Ｏ 等 。 Ｅ
脉冲释药技术的研究进展 (2)
注射剂
• 注射用剂型一般都带有外用或埋植的程序, 如智能注射系统,一种程序化的轻便注射泵, 它具有4个30ml的注射器,每个注射器都可在 计算机辅助下按照程序独立地以任何速度 注射;有的还具备计算机定时的蠕动泵和药 物储库。如Niu、Johansen等研制的缩胺酸 类脉冲制剂及破伤风类毒素多元酷微囊脉 冲注射剂。
微囊剂
• 研究表明,通过改变微囊的形态及多元醋的 降解性,可以实现疫苗制剂的脉冲给药,使之 在预先设定的时间释药。Kissel等[I6]通过 W/O/W复乳技术制得的TT微囊,包裹率及得 率均理想,释药有明显的脉冲特征。
凝胶剂
• 热敏凝胶及pH敏感凝胶常常用于脉冲式控 释制剂的研制。Vakkalanka等[20]研制了对 pH值及温度敏感的链球菌激酶脉冲控释系 统。系统的基质为水凝胶, 含有NIAAm(N一 isopropylaerylamide)、MAA(methaerylieacid) 、AA(Aerylic acid)及HEMA(2hydroxyethylmethacrylate)。含有NIPAAm的 水凝胶由于M-PAAm在不同温度下的溶解度 而呈现不同的膨胀性,而仅含有MAA及AA的 水凝胶中只有高pH值的环境下才膨胀。
小组成员： 吴婷 蒋玲玲 智绪 李泓慧 2013-10-9
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第一章 概述 第二章 国内外的应用 第三章 脉冲系统的机理 第三章 脉冲释药的影响因素 第四章 研究进展 第五章 展望
• 脉冲释药系统又称定时释药系统，是根据时辰 药理学及时辰药代动力学原理，按生物时间节 律特点设计的定时定量脉冲式释放有效治疗量 药物的一种剂型。 • 它不仅可根据病人发病的节律性提前服药，使 服药与释药间存在一个与生理周期相匹配的时 间差，从而可预防发病，减少药物的不良反应， 降低耐药性的产生，提高病人对治疗的顺应性； 并能按照生理和治疗的需要定时定量释药，达 到最佳疗效，是现代药剂学研究的热点之一。
口服定位释药系统研究进展
口服定位释药系统的研究进展口服定位释药系统（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。
目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠定位给药系统，是近几年来比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：①改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活；②提高生物利用度；③改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不完全现象。
1、胃内滞留型释药系统胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的吸收，提高生物利用度的目的。
胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道控释制剂等。
虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。
延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系统。
胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物有效给药系统，但还存在问题有待解决。
例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位，胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服。
1.1 胃内漂浮型胃漂浮剂(floating tablets)又称胃内滞留片、漂浮给药系统或水动力平衡系统，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。
1.1.1 胃漂浮剂的释药原理、分类及动力学规律胃漂浮片根据流体动力学原理设计，由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成。
口服择时释药系统
口服择时释药系统张 静 平其能(中国药科大学药剂学教研室 南京 210009)摘 要 对根据人体生理节律和疾病发作的昼夜节律,在预定的时间自动释出有效治疗剂量药物的口服择时释药系统及与之有关的研究成果和技术:如脉冲渗透泵片、择时2崩解脉冲片、半包衣双层脉冲片、定时塞脉冲胶囊、亲水凝胶小型片胶囊、多层膜择时定位脉冲微丸、双层膜择时2崩解微丸、单层包衣脉冲微丸等进行了综述。
关键词 昼夜节律 时辰药理学 时辰治疗学 口服择时释药系统 长期以来,药物传递系统的设计一直是基于C laude Bernard的生物体内环境自身平衡理论,即生物体可以自身调节保持内环境的相对稳定。
所以大多数治疗药物都被设计为等间隔、等剂量多次给药或是缓控释剂型,实现体内平稳的血药浓度,以获得理想的治疗效果。
时辰生物学(Ch ronobi o l ogy)、时辰病理学(Ch ronopatho l ogy)、时辰药理学(Ch ronophar m aco l ogy)和时辰治疗学(Ch rono therapy)方面的进展动摇了上述理论。
18世纪末19世纪初,人们已经发现心率、体温和血压等基本生理参数的变化存在时间节律性。
此后进行的大量的人体和动物实验均表明,几乎所有的机体功能都遵循一定的时间节律。
其中最常见的是以24小时为一周期的昼夜节律(C ircadian rhythm)。
与生物体正常生理功能的昼夜节律变化相对应,许多常见疾病的发病也呈近似昼夜波动,如哮喘、高血压和某些癌症等。
病理学家们做了大量的动物实验,力求从细胞和亚细胞水平上对这种疾病发病明显的24小时节律性加以解释,例如对神经递质受体和酶的活性及Β受体-腺苷酸环化酶-c AM P-磷酸酯化酶系统等的研究[1,2]。
此外,这种机体的生理节律性还影响着治疗药物体内药动学(Ch ronophar m acok inetics)和药效学(Ch ronophar m acodyna m ics)的昼夜变化。
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口服定位定时释药系统研究进展目前缓控释制剂的研究已从传统的0级和1级释药系统向定位、定时释药系统转变，以达到高效、低毒和降低副作用之目的。
口服定位定时释药系统是根据疾病发作时间的规律及时辰药理学特性设计的，根据其物理化学性质和胃肠道pH值、胃肠道酶及制剂在胃肠道运转机制等在胃肠道中定位定时释放药物。
近年来，研究较多的是胃内滞留型和结肠定位型两类。
胃内滞留型释药系统
胃内漂浮型服药后在胃内体积膨胀，导致表面密度低于胃内容物而漂浮于胃内，从而达到延长在胃内滞留时间的目的。
胃内漂浮型一般用亲水凝胶聚合物和蜡质等为材料，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟甲基纤维素钠（CMC－Na）、聚乙烯吡啶烷酮（PVP）和聚乙烯醇（PVA）等。
为提高漂浮力，还可加入适量附加剂，如具有疏水性和相对密度较小的辅料硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。
其次加入发泡剂如碳酸盐类，遇胃酸产生CO2气体，包被于药物表面，以达到减少制剂密度的目的。
胃内膨胀型在胃内迅速膨胀，无法通过幽门进入肠道，从而滞留于胃内。
用明胶和同型半胱氨酸、PVP等材料制成片心，外层为具弹性可渗透性聚合物，可在胃内膨胀2～4倍，同时释放药物，药物释完后药片崩解排入肠内，每日1次，可在胃内滞留24小时。
结肠定位型释药系统
结肠由于pH条件温和，代谢酶较少，因此可减少消化酶对药物的破坏，提高药物的生物利用度，改善局部病变，适用于胃肠上段易降解的蛋白质和肽类药物。
时控型药物经口服到胃至小肠所需的时间约为6小时，使用控释技术在到达结肠前6小时不释放药物，利用疏水性聚合物包衣，内填物溶胀层为HPMC，服用后随着体液的渗入，渗透压加大，最后破裂释放药物。
通过调节包衣的厚度，可控制药物滞留时间为6小时。
pH敏感型一般情况下，胃液中pH为0.9～1.5，小肠为6～
6.8，结肠为
6.5～
7.5，利用pH较低才能溶解的聚合物如聚丙烯胶、树脂等包衣，达到在结肠释放药物、实现定位给药的目的。
由于小肠与结肠的pH差异较小，且在细胞作用下，可能出现结肠pH比小肠低的情况，所以依靠pH差异给药尚不能达到定位给药之目的。
综合上述两种方法的原理将药片片心用疏水性聚合物包衣后，外包肠溶膜形成多核系统，以控制药物在结肠释放。
酶解型利用某些聚合物只有在结肠特有微生物产生的酶的作用下才能降解的特点，可实现定位给药。
胃和小肠缺乏这种酶而不降解，从而保证药物可通过胃和小肠。
这类制剂专属性强，常用偶氮聚合物和果胶。
在结肠菌丛产生偶氮还原酶的作用下双键断裂，聚合物降解。
果胶是一种酸性多糖，结肠菌群产生的葡糖苷酶可降解果胶。
以果胶包衣，在体外pH为1.1的人工胃液内浸泡2小时不释
药，在pH为7.4的人工肠液中2小时释药30％。
泼尼松以α－环糊精聚合物包裹在胃内不降解，至结肠才降解释药，从而降低了泼尼松的全身不良反应。
但由于其在结肠降解缓慢，生物利用度有所下降。