第17-口服定时、定位释药系统

1.热敏脂质体
• 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。 在相变Hale Waihona Puke Baidu度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶 晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的 通透性，加速药物的释放。
2.热敏免疫脂质体 • 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫 脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性 药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶 向与主动靶向的双重作用。
一、口服定时释药系统
（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊
（一）渗透泵定时释药系统
• 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备 的定时释药制剂。 • 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐 酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次 日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增 高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合 该病节律变化的需要。
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动 靶向制剂的载体。
• 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
一、概 述
靶向制剂适用于：
• ①药剂学方面稳定性低或溶解度小； • ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、 pH值等）； • ③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏 特异性； • ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之 比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
一、概 述
靶向制剂的三要素：
• 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以 及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物 • 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助 EPR效应（肿瘤血管对 大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶
器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有
一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，
而载体应无遗留的毒副作用。
（一）靶向制剂的分类
• 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或 靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内
的特定部位。
• 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
（二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术 （1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解 物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀 破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
（二）包衣脉冲系统
2. 压制包衣技术
四、物理化学靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性 靶向制剂。 • 1.磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是 在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
• 2.磁性纳米囊
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成 栓塞的一类靶向制剂。
口服定时、定位 释药系统
一、口服定时释药系统
口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗 的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock) 和 时 控 - 突 释 系 统 (time controlled explosive system)。
向制剂和物理化学靶向制剂等。
（一）靶向制剂的分类
• 被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理 素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表 面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰
（二）靶向性评价
1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
• 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物， 则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
（三）热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行 加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区， 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由 于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制 剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到 根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。
三、主动靶向制剂
(active targeting preparation )
• 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 • 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（二）前体药物和药物大分子复合物
• 1.前体药物（prodrug）
• 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 • 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本 条件：①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性；②前体药物能同药 物的受体充分接近；③酶须有足够的量以产生足 够量的活性药物；④产生的活性药物应能在靶部 位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。
• 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
• 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层 塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和 酶层组成。
二、口服定位释药系统
• 口 服 定 位 释 药 系 统 (oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性 地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、 控释释放药物的剂型。 • 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗 透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉 冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂； 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙 甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主 要 有 高 粘 度 的 HPMC ， 羟 乙 基 纤 维 素 （HEC）等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
• 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定 时塞、水溶性胶囊帽。
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体
• 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织， 故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统