第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五章抗恶性肿瘤药

内容
1. 药物分类及对细胞增殖动力学的影响。 2. 各类抗癌药的作用原理，适应证及不良
反应。 ① 影响核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤，
巯嘌呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，羟基脲。 ② 影响DNA 结构与功能的药物：氮芥，
环磷酰胺，噻替派，白消安，博莱霉素， 丝裂霉素，顺铂。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
根据药物作用的周期或时相特异性分类
② 肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的 敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类： a. 周期非特异性药物 (cell cycle nonspecific agents, CCNSA ) b. 周期特异性药物 (cell cycle specific agents, CCSA )
2. 直接影响DNA结构和功能的药物 ① 烷化剂
烷化剂化学活性高，可产生带正电的 碳离子中间体，很快与细胞中许多具 有亲核作用物质形成共价键，即可使 细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、 羟基以及嘌呤基等烷基化，从而改变 其结构和功能，使细胞的分裂增殖受 到抑制或引起细胞死亡。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
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概述
已证明：癌是由于至少两种癌基因经多阶 段变化引起。近年来，分子生物学的进 步为癌的防治提供了不少新靶点，开辟 了新的领域，如：癌细胞的分化诱导； 癌的分化治疗；单克隆抗体及癌的导向 治疗；细胞生长因子及免疫调节；免疫 治疗；癌基因及癌的基因治疗等等。本 章节将重点讨论肿瘤化疗。
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耐药机制
1. 天然耐药性 (natural resistance) 2. 获得性耐药性 (acquired resistance) 3. 多药耐药性 (multidrug resistance,
MDR) 4. 多药耐药性的共同特点
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常用抗恶性肿瘤药物
临床应用 乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用
于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 不良反应 主要为对骨髓和胃肠道的毒性，出现血性
腹泻时应立即停药。
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常用抗恶性肿瘤药物
③ 嘌呤核苷酸合成抑制剂 a. 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 6-MP在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶 催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后 才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变为 腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢， 阻碍DNA的合成。对S期细胞作用最为 显著。对G1期有延缓作用。
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根据药物作用的周期或时相特异性分类
细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成 时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周 期可分为以下四期：
a. 合成前期 (G1期) b. DNA合成期（S期） c. 有丝分裂前期（G2期） d. 分裂期（M期）
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Baidu Nhomakorabea
根据药物作用的周期或时相特异性分类
1. 肿瘤细胞增殖周期 按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可 分为增殖、非增殖和无增殖能力三 个细胞群。
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根据药物作用的周期或时相特异性分类
① 增殖细胞群 指正处于不断按指数分裂增殖的细胞， 它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移 起决定性作用。增殖细胞群在全部肿瘤 细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率 (growth fraction,GF)。GF值大，肿瘤 生长快，对药物较敏感；GF值小，肿 瘤生长较慢，对药物较不敏感。
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根据抗肿瘤作用的生化机制分类
④ 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ⑤ DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 2. 直接影响DNA结构和功能的药物 烷化剂、丝裂霉素、顺铂等可与DNA交
叉联结；博来霉素靠产生自由基破坏 DNA结构。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
概述
一．抗肿瘤药物的分类 二．药理作用机制 三．常用抗恶性肿瘤药物
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抗恶性肿瘤药物分类
1. 根据药物化学结构和来源分类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分
类 3. 根据药物作用的周期或时相特
异性分类
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常用抗恶性肿瘤药物
1. 干扰核酸生物合成的药物 ① 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）
MTX与肿瘤细胞内的二氢叶酸还原酶
有高亲和力，可竞争性地与二氢叶酸还 原酶结合，阻止FH2还原成FH4，从而 影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增 殖。主要作用于细胞周期中的S期。
5. 激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激 素及其拮抗药
6. 杂类：铂类配合物和酶等
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根据抗肿瘤作用的生化机制分类
1. 干扰核酸生物合成的药物： ① 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂， 如巯嘌呤、硫鸟嘌呤等。 ② 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合 成而起到抗瘤作用，如氟尿嘧啶。 ③ 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂， 如甲氨蝶呤。
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根据药物作用的周期或时相特异性分类
b. 周期特异性药物 (CCSA) ➢ S期特异性药物 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷 等 ➢ M期特异性药物 长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素 等 ➢ G2期和M期特异性药物 紫杉醇
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常用抗恶性肿瘤药物
临床应用 治疗慢性粒细胞性白血病有显著疗效，对
黑色素瘤有暂时缓解作用。 不良反应 主要为骨髓抑制和轻度胃肠道反应，还可
致畸。
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常用抗恶性肿瘤药物
⑤ DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C） Ara-C在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸， 然后与脱氧核苷酸激酶反应形成二磷酸 和三磷酸胞核苷酸，后者的积聚可强力 抑制DNA多聚酶的活性而影响许多细 胞的DNA合成，也可掺入到DNA中干 扰DNA复制。
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常用抗恶性肿瘤药物
临床应用 治疗急性非淋巴细胞性白血病的最有效药
物之一，常与蒽环类抗生素或巯鸟嘌呤 合用。对恶性淋巴瘤有一定疗效，但对 其他肿瘤疗效较差。 不良反应 严重的骨髓抑制和胃肠道反应。
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常用抗恶性肿瘤药物
根据药物作用的周期或时相特异性分类
② 非增殖细胞群（G0期） 此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一 旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死 后，G0期细胞即可进入细胞周期补充， 它们是肿瘤复发的根源。
② 无增殖能力细胞群 此类细胞已进入老化即将死亡，与药物 治疗关系不大。
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常用抗恶性肿瘤药物
烷化剂主要分为5类 a. 氮芥类； b. 乙烯亚胺类； c. 烷基磺酸类； d. 亚硝基脲类； e. 三氮烯类；
根据药物化学结构和来源分类
1. 烷化剂 氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷 磺酸酯类等
2. 抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
3. 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、 放线菌素类等
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
根据药物化学结构和来源分类
4. 抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖 杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等
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概述
肿瘤研究的根本目的是降低死亡率及发病 率。降低死亡率主要靠治疗，特别是综 合治疗。
1988年两位抗癌药研究专家Elion博士和 Hitchings博士历史上第一次获得了诺贝 尔医学奖。
包括化学治疗在内的肿瘤综合治疗明显提 高了临床疗效，由过去的9-30%提高到 现在的40-90%。
内容
③ 干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线 菌素D，阿霉素，多柔比星，柔红霉素。
④ 抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类， 三尖杉酯碱，紫杉醇类，L-门冬酰胺酶。
⑤ 影响激素平衡的药物：雌激素，雄激素，肾 上腺皮质激素，他莫昔芬，氨鲁米特。
3. 抗恶性肿瘤药的联合应用原则，抗恶性肿瘤 药的毒性反应。
常用抗恶性肿瘤药物
② 嘧啶核苷酸合成抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU）
5-FU在体内经活化途径生成5-氟尿
嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）， 与胸苷酸合成酶的活性中心共价结 合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷 酸缺乏，DNA合成障碍。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
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常用抗恶性肿瘤药物
④ 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxyurea, HU） HU可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰 游离基而起到抑制该酶的作用，阻止胞 苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制 DNA合成。对S期细胞有选择性杀伤作 用。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
第四十五章抗恶性肿瘤 药物第四十五章抗恶性
肿瘤药
2020/11/28
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
目的
1. 了解肿瘤细胞增殖周期动力学 及其与提高药物疗效的意义， 各类抗癌药物作用的细胞生物 学机制与生化机制，肿瘤细胞 的耐药机制。
2. 掌握各类抗癌药的适应证及主 要不良反应。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
常用抗恶性肿瘤药物
临床应用 主要用于急性淋巴细胞性白血病的维持治
疗。大剂量对绒毛膜上皮癌有较好的疗 效。 不良反应 主要为骨髓抑制和消化道粘膜损害。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
常用抗恶性肿瘤药物
b. 硫鸟嘌呤（6-TG） 其作用机制与6-MP相似，能变成脱氧 鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA 的功能，起到抑瘤的作用。主要用于急 性粒细胞白血病的治疗。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
常用抗恶性肿瘤药物
临床应用 对儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上
皮癌有较好疗效。 不良反应 主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血
小板减少；还有胃肠道毒性、肝、肾损 害等，可致畸。肌注甲酰四氢叶酸钙剂 可缓解或减轻该药的骨髓抑制毒性。
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
抗恶性肿瘤药的药理作用机制
1. 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 ① 细胞周期非特异性（CCNSA） ② 细胞周期特异性(CCSA)
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
抗恶性肿瘤药的药理作用机制
2. 抗肿瘤作用的生化机制 ① 干扰核酸生物合成 ② 直接影响DNA结构与功能 ③ 干扰转录过程和阻止RNA合成 ④ 干扰蛋白质合成与功能 ⑤ 影响激素平衡
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
根据药物作用的周期或时相特异性分类
a. 周期非特异性药物 (CCNSA) 对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。 ➢ 烷化剂 氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶 肉瘤素。 ➢ 抗癌抗生素 更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。 ➢ 其他 顺铂、强的松等。
根据抗肿瘤作用的生化机制分类
3. 嵌入DNA中干扰转录过程和阻止RNA合成 的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉 素等。
4. 抑制蛋白质合成与功能的药物：如门冬酰 胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等。
5. 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、孕 激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。
6. 其他药物：三氧化二砷
第四十五章抗恶性肿瘤药物第四十五 章抗恶性肿瘤药
概述
肿瘤化疗可使十几种晚期癌治愈，辅助性 化疗使另外十几种肿瘤病人寿命延长。
紫杉醇、喜树碱衍生物及维生素甲类化合 物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代 抗癌药物的三大发现。
目前临床恶性肿瘤的治疗方法：外科手术、 放射治疗、化疗、生物学治疗。
化疗已从姑息性目标向根治性目标迈进。