【2019年整理】安维汀：唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物

联合以奥沙利铂为基础的化疗
8.6
8.6
5.5
4
2
p=0.0008 Unavailable p=0.75 p=0.043 p=0.0192
0
Hurwitz, et al. WCGC 2008
Hecht, et al. ASCO GI 2008
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Punt, et al. ASCO 2008
(n=699) (n=699) (n=699) (n=410) (n=127) (n=1,092) (n=552) (n=94) (n=346)
8.0
1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. ASCO GI 2008 (poster) 3. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Kozloff, et al. ASCO GI 2007 (poster) 5. Berry, et al. ASCO 2008 (poster)
(n=109) (n=209) (n=115) (n=209) (n=43) (n=120) (n=280) (n=503) 2 4
8.5
11.2 11.7
11.1
12.5 12.1 10.9 11.6 6 8 Median PFS (月) 10 12 14
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008 4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO 2008
139 66 191 75
63 31 92 28
21.72 16.36 17.45 16.26
76 35 99 47
27.7 NR 26.35 25.07
0.54 0.67 0.70 0.32
* KRAS, BRAF or p53
Ince, et al. JNCI 2005
0.2
0.5
1
2
5
不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS
–P
–P
X
生长 增生 生存 迁移
血管生成
淋巴血管生成
临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础 的化疗可有效延长患者PFS
10 月
FOLFIRI 单用1 安维汀 + FOLFIRI (BICC-C)2 II–IV期 临床研究 安维汀 + FOLFIRI (PACCE)3 安维汀 + FOLFIRI (AVIRI)4 安维汀 + FOLFIRI (MD Anderson)5 安维汀 + XELIRI (AIO 0604)6 临床实践 安维汀 + FOLFIRI (BRiTE)7 安维汀 + FOLFIRI (BEAT)8 0
生存比例
0.6 0.4 0.2 0 17.6 0 5 10 15 月 月 20 25
>27.7
30
30
Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)
不同KRAS状态的缓解率
70
60
缓解率 (%) 50 40
60
n = 230
IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂 43 41
37
KRAS 野生型 (n=152, 67/85)
HR=0.44 (95% CI: 0.29–0.67) p=0.0001
7.4 10
13.5
月
月
15
20
25
Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)
不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益
KRAS 突变型 (n=78, 34/44)
1.0 0.8
IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂 HR=0.69
1.0 0.8
KRAS 野生型 (n=152, 67/85)
HR=0.58
(95% CI: 0.34–0.99)
(95% CI: 0.37–1.3)
p=0.25
p=0.04
生存比例
0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 13.6 15 月 月 19.9 20 25
KRAS突变
40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变
(所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌) 这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的 自身激活过程中
Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6
KRAS突变造成通路持久激活
78 152
10 217
34 67
3 97
13.6 17.64
7.95 17.45
44 85
7 120
19.91 27.7
15.93 26.35
0.69 0.58
0.11 0.53
(0.37–1.31) (0.34–0.99)
(0.01–1.06) (0.34–0.82)
88Leabharlann Baidu125
37 57
13.6 21.72
KRAS wt : KRAS野生型 KRAS mut: KRAS突变型 EGFR过度表达 27–77% KRAS突变 30–50% BRAF突变 10% EGFR的抗体可抑制其与配体 结合，及胞内信号的传导
KRAS突变造成通路持久 激活——与EGF受体无关 -增殖 -迁移 -血管生成
Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6
II–IV期 临床研究
AVF2107研究： 安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益
安维剂+ IFL Biomarker All subjects KRAS mutation status Mutant Wild-type BRAF mutation status Mutant Wild-type KRAS and BRAFmutation status Mutant Wild-type Total n 267 n 120 中位 (月) 17.45 安维汀 + IFL n 147 中位(月) 26.35 HR 0.57 (95% CI) (0.39–0.85) HR
EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效 受KRAS等多种预测因素影响
治疗无效者: BRAF突变
10%
治疗无效者: PTEN缺失或 PI3K突变
对药物标准剂量 即起效者 22% 经药物加量 方能起效者 KRAS 野生型
治疗无效者: 不明原因
5%
治疗无效者: KRAS突变 40%
KRAS 突变型
Wong and Cunningham. JCO 2008
KRAS 突变型 (n=78, 34/44)
1.0
无进展生存比例 无进展生存比例 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 5.5 9.3 10 HR=0.41 (95% CI: 0.24–0.71) p=0.0008
IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 15 20 25 0 5
KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影 响
2010 NCCN V2.
7
抗VEGF治疗的机制
VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要
在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关 抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用 抗VEGF药物的作用不受KRAS / BRAF状态影响
临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础 的化疗可有效延长患者PFS
10 月 9.4 10.4 11.1 10.4 10.0 11.3 11.2 11.0 2 4 6 Median PFS (月) 8 10 12
XELOX/FOLFOX4 单用 (NO16966)1 安维汀 + XELOX/FOLFOX4 (NO16966)1 安维汀 + XELOX/FOLFOX4 ‘持续治疗人群’* (NO16966)1 安维汀 + oxaliplatin (PACCE)2 安维汀 + XELOX (AIO 0604)3 安维汀 + FOLFOX (BRiTE)4 临床实践 安维汀 + FOLFOX (BEAT)5 安维汀 + XELOX (BRiTE)4 安维汀 + XELOX (BEAT)5 0
VEGF = vascular endothelial growth factor （血管内皮生长因子 ） MAb = monoclonal antibody （单克隆抗体）
安维汀的作用机制
安维汀
VEGF
安维汀抑制VEGF配体的所有功能： 抑制VEGF在血管内皮细胞的活性
VEGF-R
X
P–
P–
抑制VEGF在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞)
带来显著生存获益
以安维汀为基础的方案，无需进行KRAS / BRAF基因检测
谢
谢！
51 68
19.91 27.7
0.67 0.57
(0.37–1.20) (0.34–0.82)
(0.30–0.95) (0.32–1.42) (0.45–1.10) (0.15–0.70)
p53 mutation status Mutant Wild-type
P53 overexpression Positive Negative NR = not reported
安维汀® ：唯一治疗mCRC， 疗效不受KRAS状态影响的靶向药物
表皮生长因子信号传导模式图
TGF-
EGF 受体二聚化 表达EGF受体
与配体结合
EGF
胞外结合区域
激活信号传导
跨膜亲脂性区域 胞内蛋白酪氨酸激酶区域
ERBITUX Package Insert, June 2004. Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s.
30
20 10 0 KRAS 野生型 KRAS 突变型
p=0.006
p=0.8
Hurwitz, et al. WCGC 2008 (poster)
KRAS突变型的生物学效应: 多项对照试验的证据
联合以伊立替康为基础的化疗
16 14 12 PFS (月) 10 8 6 5.5 9.3 8.3 7.6 8.1 11.9 12.5
Bokemeyer, et al. ASCO 2008
KRAS野生型的生物学效应: 多项对照试验的证据
联合以伊立替康为基础的化疗
16 14 12 10 PFS (月) 10 8 6 7.4 9.9 8.7 7.7 7.2 13.5 10.7 10.5
联合以奥沙利铂为基础的化疗
14.5
4
2
p<0.0001 Unavailable p=0.016 p=0.10 p=0.016
0
Hurwitz, et al。 WCGC 2008
Hecht, et al. ASCO GI 2008
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Punt, et al. ASCO 2008
Bokemeyer, et al. ASCO 2008
总 结
KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗肿瘤疗 效；BRAF基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效 安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续 抑制肿瘤生长和转移 安维汀的疗效不受KRAS / BRAF突变影响，能给更多患者