抗变态反应药

马来酸氯苯那敏——合成
四、三环类药物
•将前面介绍的几类 H1 受体拮抗剂结构中的两个芳香环的 邻位连接起来即构成三环类H1受体拮抗剂； •最早应用的是具有吩噻嗪结构的三环类抗组胺药，对吩 噻嗪环和异丙胺链进行改造得到了很多作用更强、副作用 更小的H1受体拮抗剂； •吩 噻 嗪 环 上 的 硫 原 子 可 被 其 电 子 等 排 体 -CH=CH- 、 -CH2CH2-、 -CH2CO-置换； •氮原子可被sp2杂化的碳原子置换。
本品有较强的外周 H1 受体拮抗作 用，无抗胆碱、抗 5-HT和中枢镇 静作用；用于治疗荨麻疹、过敏 性鼻炎及其他过敏症状
司他斯汀 setastine
盐酸苯海拉明 （diphenhydramine hydrochloride）
•化学名为 N,N- 二甲基 -2-( 二苯基甲氧基 ) 乙胺盐酸盐（ 2diphenylmethoxy-N,N-dimethylethanamine hydrochloride ）。 •本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水，易 溶于乙醇或三氯甲烷，略溶于丙酮，微溶于乙醚及苯。 mp.167~171℃。
H1受体拮抗剂
•第一代H1受体拮抗剂主要经CYP2D6酶代谢； •第二代H1受体拮抗剂主要由CYP3A4酶代谢； •第三代H1受体拮抗剂大多是非酶代谢，少数在CYP2D6酶和 CYP3A4酶的共同作用下代谢；
•第一、二代H1受体拮抗剂由于主要经CYP450酶系代谢，与其 他经该酶系代谢的药物合用时可发生药物相互作用，这是其 引起心脏毒性的主要原因。 •第三代H1受体拮抗剂由于主要经非酶途径进行体内代谢，较 少发生药物相互作用，心脏毒性低。
氨基醚类H1受体拮抗剂
分代 药物名称 溴马秦 bromazine 经典 的 H1 受体 拮抗 剂 药物结构 药理作用特点 本品抗组胺作用和镇静作用均较 强；常配于复方中应用，与麻黄 碱合用可治疗支气管哮喘，与东 莨菪碱合用可预防晕动病 本品作用快，持续时间短，常配 于复方中应用
卡比沙明 carbinoxamine
丙胺类H1受体拮抗剂
分代 药物名称 非尼拉敏 pheniramine 药物结构 药理作用特点与用途 本品具有抗组胺作用，镇静作用弱， 用于皮肤黏膜过敏性疾病
经典 的 H1 受体 拮抗 剂
溴苯那敏 brompheniramine
本品作用较非尼拉敏强，用于皮肤 黏膜过敏性疾病和慢性荨麻疹
吡咯他敏 pyrrobutamine
盐酸苯海拉明——药理作用及不良反应
•本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢 抑制作用显著，有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支 气管平滑肌痉挛。临床用于荨麻疹、过敏性鼻炎和各种 皮肤瘙痒等皮肤黏膜变态性疾病及晕动病防治。 •苯海拉明具有嗜睡和中枢抑制的副作用，为了克服其缺 点，与中枢兴奋药8-氯茶碱（8-chlorotheopyline）成 盐，得到茶苯海明（dimenhydrinate，乘晕宁），临床 用于防治因乘车、船、飞机引起的恶心、呕吐、眩晕等。
•本品经胃肠道吸收，肝脏代谢，具有吸收完全、起效 快，排泄缓慢的特点，主要代谢为N-去甲基和N-氧化物 及未知的极性代谢物随尿排出。 •本品为常用抗过敏药物，对组胺H1受体的竞争性拮抗作 用强而持久，对中枢抑制作用较轻，嗜唾副作用较小。 主要用于过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏和药物或食物引 起的过敏性疾病。
H2
主要分布于胃、十二指 引起胃酸和胃蛋白酶分泌 拮抗剂抑制胃酸分泌， 肠壁细胞膜 增加 用于治疗消化性溃疡
激动剂有望成为平喘、 以组胺作为神经递质，参 止泻及治疗心肌缺血 主要分布在中枢神经系 与血压、心率和体温的控 的药物；拮抗剂可望 统 制，并可涉及偏头痛、休 用于治疗认知障碍、 克、记忆、肥胖等 睡眠障碍、抑郁症等
变态反应（allergy）
变态反应的机制为过敏原进入体内后产生特异性抗体IgE， 通过其Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面受体结合，使 机体呈致敏状态。当机体再次接触过敏原时，多价过敏原 与细胞膜表面两个或多个IgE抗体结合形成复合物。 ●复合物能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，导致肥大细胞 脱颗粒并释放出组胺（histamine）、白三烯 （leukotriene，LTs）和缓激肽（bradykinin）等活性物 质，从而引发过敏反应。 ●目前应用的抗变态反应药物主要包括组胺H 受体拮抗剂、 1 过敏介质释放抑制剂及抗白三烯药物。
H1受体拮抗剂
•是治疗过敏性疾病使用最广泛的药物，主要用于皮肤黏膜变 态反应疾病，还可用于止吐、防治晕动症、镇静催眠等 •第一代H1受体拮抗剂也称经典的H1受体拮抗剂，脂溶性高， 易于通过血脑屏障进入中枢，可产生中枢抑制和镇静的副作 用，还可导致心律失常等心脏毒性； •第二代H1受体拮抗剂，亲脂性降低，对中枢影响小，也称非 镇静性H1受体拮抗剂，对心血管系统仍具有潜在毒性，如果 过量使用或与CYP3A4酶抑制剂联用时会导致心律失常； •第三代H1受体拮抗剂是第二代H1受体拮抗剂的一些亲水性的 活性代谢物，对中枢影响更小，也属非镇静性抗组胺药，且 使用时未见心律失常的发生。
美吡拉敏 mepyramine
克立咪唑 clemizole
安他唑啉 antazoline
本品有抗组胺、抗胆碱和局麻作用， 用于抗过敏和抗心律失常，作用短暂
二、氨基醚类药物
•将乙二胺类药物结构中的-N-置换为-CH-O-得到氨基醚 类药物。 •当两个芳环不同或环上取代基不同时，药物具有手性， 通常S-异构体的活性强于R-异构体。 •氨基醚类药物包括经典的H1受体拮抗剂和非镇静性H1受 体拮抗剂 •经典的H1受体拮抗剂 苯海拉明、溴苯海拉明、卡比 沙明、多西拉敏 •非镇静性H1受体拮抗剂 氯马斯汀、司他斯汀
多西拉敏 doxylamine
本品具有抗组胺作用和镇静作用， 还有轻微的解痉和局麻作用
非镇 静性 H1受 体拮 抗剂
氯马斯汀 clemastine
本品作用强，起效快，作用时间 长，并具有显著的止痒作用；临 床上用其富马酸盐治疗荨麻疹、 过敏性鼻炎、湿疹及其他过敏性 皮肤病，也可用于治疗支气管哮 喘。RR体、RS体活性最强
茶苯海明
案 例
案例：小张是一名在校大学生，因天气寒冷保 暖不利，得了重感冒。他去药店购买感冒药，药师 为其推荐了白加黑感冒片（氨麻苯美片），你认为 药师的推荐是否合理？
分
析
白加黑感冒片分为日用片（白片）和夜用 片（黑片）。日用片含对乙酰氨基酚、盐酸伪 麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，夜用片除含有和日 用片相同的成分外，还含有盐酸苯海拉明。此 复方制剂中，对乙酰氨基酚具有解热镇痛作用， 盐酸伪麻黄碱用于缓解感冒引起的鼻塞，氢溴 酸右美沙芬具有镇咳作用。盐酸苯海拉明具有 抗过敏作用，还具有中枢镇静作用，作为抗感 冒药的组分服用后会引起嗜睡，适合在晚上服 用。小张作为学生，为了不影响学习，白天最 好不服用会引起嗜睡作用的药物，因而药师的 推荐是合理的。
药物化学
第十三章 抗变态反应药
antiallergic agents
学习目标
•掌握H1受体拮抗剂的分类及代表药物；盐酸苯海拉 明、马来酸氯苯那敏、氯雷他定、盐酸西替利嗪的 结构、理化性质、代谢和用途；咪唑斯汀的结构和 用途；H1受体拮抗剂的构效关系。 •熟悉色甘酸钠、齐留通、扎鲁司特的结构和用途。 •了解其他抗变态反应药物的分类和代表药物。
H3
H4
目前推测与感染、过敏反 应、哮喘和肿瘤相关H4受 主要分布在免疫器官、 体参与肥大细胞、嗜酸粒 血细胞和肠道 细胞和树突状细胞的趋化 作用以及T 细胞、树突状 细胞细胞因子的产生
拮抗剂可望用于治疗 自身免疫性炎症和过 敏反应
抗组胺药
•组胺酸脱羧酶抑制剂 •组胺释放抑制剂 •组胺H1受体拮抗剂
●
第一节 组胺H1受体拮抗剂
组 胺
•组胺是广泛存在于人体组织细胞中的自身活性物质，具 有广泛的生理作用，并参与多种疾病的病理和生理过程。 •人体内的组胺主要由L-组氨酸在其脱羧酶的催化下，脱 羧生成。
组胺受体的分类、分布及生理效应
受体类型 H1 体 内 分 布 广泛分布于支气管及胃 肠道平滑肌、血管平滑 肌及内皮细胞、脑、肝 和肾上腺髓质等 生 理 效 应 激动/拮抗剂作用 引起平滑肌收缩，毛细血 管扩张，血管壁通透性增 拮抗剂用于各种过敏 加，出现红肿痛痒等症状， 症的治疗 参与变态反应的发生
本品具有吸收迅速，作用时间长， 活性高的优点
曲普利啶 triprolidine 非镇 静性 H1受 体拮 抗剂
本品吸收迅速，作用时间长，用于 治疗各种过敏性疾病
阿伐斯汀 acrivastine
本品可选择性地拮抗H1受体无中枢 镇静作用，也无抗胆碱作用；用于 过敏性鼻炎及荨麻疹
马来酸氯苯那敏（chlorphenamine maleate）
盐酸苯海拉明——理化性质
•本品含有二苯甲醚结构，在碱性水溶液中较稳定，遇 酸易水解，生成二苯甲醇与二甲氨基乙醇。其纯品对光 稳定，当含有二苯甲醇等杂质时，遇光可逐渐变色，故 药典规定要检查其二苯甲醇杂质限量。 •本品具有叔胺结构，有生物碱的颜色反应和沉淀反应 •遇苦味酸生成苦味酸盐； •遇钼酸铵-硫酸试液呈鲜黄色至橙红色； •遇钒酸铵-硫酸试液呈红色油状小球。
变态反应（allergy）
•变态反应（ allergy ）也称为过敏反应，是机体受抗 原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱。 •在过去的几十年中，过敏性疾病的发病率显著上升， 已经成为全球关注的公众卫生问题。世界变态反应组 织公布的 30 个国家的过敏性疾病流行病学调查结果显 示：在这些国家的12亿总人口中，22%的人患有免疫球 蛋白 E （ IgE ）介导的过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮 喘、结膜炎、湿疹、食物或药物过敏等，已经严重影 响到人们的生活质量，甚至危及生命。
马来酸氯苯那敏——理化性质
•本品含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其 S-(+)-异构体的活性比消旋体约强 2倍，急性毒性也 较小；R- (－)-异构体的活性仅为消旋体的1/90。