第五章缩合反应

1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合

影响因素及反应条件
①反应物结构。
只含一个α -H醛进行自身缩合时，得到单一的β -羟基醛加成 产物。含二个以上α -H醛进行自身缩合时,得α ,β -不饱和醛
稀碱溶液和 较低温度下
酸催化或 高温度下
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合

酮分子间的自身缩合，反应活性低，缩 合的速度慢，平衡偏向左边



第一节 醛酮化合物之间的缩合
一、自身缩合
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合—羟醛缩合反应（Aldol Condensation） 含α–活泼氢的醛或酮在一定条件下发生反应生成β–羟基醛或酮， 或经脱水生成α,β–不饱和醛或酮的反应
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合

反应机理
碱作催化剂
Perkin反应需在无水条件下进行。
三、雷福尔马茨基反应 (Reformatsky)
醛或酮与α -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后 得到β –羟基酸酯（或脱水得α ,β -不饱和酸酯）的反应 叫Reformatsky反应。其通式为：
影响因素及反应条件
1、反应物结构
①α–卤代酸酯的结构。α–溴代酸酯使用最多。
①亚甲基组分的结构 乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、 丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 ②羰基组分的结构 芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应，其中芳醛
的收率高一些。
酮类如 何反应？
1.影响因素及反应条件

反应条件
①催化剂 常用的催化剂有：醋酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨-乙醇、 氢氧化钠、碳酸钠等，并可使用微波加速反应 若用TiCl4-吡啶作催化剂，则用于位阻较大的酮类化合物，收率较 高。
3. Claisen–Schimidt缩合

芳醛与含α–活泼氢的对称酮缩合 既可以得到单缩合产物,
又可得到双缩合产物。 当使用过量酮反应时，主要得单缩合产物； 当芳醛过量时，则主要得双缩合产物

3. Claisen–Schimidt缩合

芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上 都有氢，酸或碱催化缩合产物不同。

脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺 利进行反应。
②α–卤代酸酯的结构。 催化剂 本反应常用的催化剂醇钠、醇钾、氨基钠和手性相转移催化剂等。醇钠最常 用，叔丁醇钾效果最好。对于活性差的反应物常用叔丁醇钾和氨基钠。
3.应用

Darzens反应的结果主要是得到α,β–环氧酸酯。α,β–环 氧酸酯是极其重要的有机合成、药物合成中间体，可 经水解、脱羧，转化成比原反应物醛或酮多一个碳原
反应物结构
①活泼氢化合物 可以是：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化 合物等，酮的反应应用较为广泛。若有两个或多个活泼氢时，氢可 能会逐步被氨甲基所取代。
②胺的结构 Mannich反应必须严格控制原料比和反应条件 一般用碱性强的脂肪胺 当胺的碱性很强时，可利用它的盐酸盐。 不同种类的胺对反应产物也有影响。

反应机理
2. 甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合
甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应同时发生，是制备多羟基 化合物的有效方法。
3. 芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合 Claisen–Schimidt缩合
在操作中，常采取下列措施：


先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均 匀地滴加到碱的水溶液中； 或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种 醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。

若是不对称酮，不论是酸或碱催化，反 应主要发生在取代基较少的羰基α位碳原 子上，得β–羟基酮或其脱水产物
影响因素及反应条件
②催化剂

弱碱：Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等；
强碱：如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2等。 碱的浓度太小，反应速度慢； 浓度太大或碱的用量太多，容易引起副反应。
பைடு நூலகம்
二、交错缩合
1.含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合

加料次 序
反应物活性差别大时，在碱作催化剂的条件下缩合，控制条件 得单一产物。
醛为羰 基部分

二元醛酮可发生分子内缩合形成环状的α,β–不饱和醛或酮—— Robinson环化反应。
2. 甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合

概念
甲醛在碱 [ NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3、R3N等] 催化下，可 与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。 此反应称为Tollens缩合，也叫做羟甲基化反应。
③醛的结构 除主要使用甲醛或三（多）聚甲醛为试剂外，其他活性大的脂肪醛 （如乙醛、丁醛、丁二醛、戊二醛等）、芳香醛（如苯甲醛、糠醛
等）亦可使用，但反应活性比甲醛小。
2．影响因素及反应条件


催化剂 胺（氨）常为盐酸盐。酸的作用主要有三个方面 一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用 某些对盐酸不稳定的杂环化合物（如吲哚在冷的盐酸 中就可以发生二聚或三聚化反应）进行Mannich反应时， 可用醋酸作催化剂。如：
O O CN BrCHCOOCH3 CH3
1) Zn/THF 2) H2O
Cl
OC2H5
(90%)
OC2H5 CH3
CHO O
(79%)
N
OCH3 Br
C2H5 O
Zn/diox
N
(77%)
Cl
Cl
四、α,β–环氧烷基化反应 （Darzens反应）

概念
醛或酮与α–卤代酸酯在强碱（如醇钠、醇钾、氨基钠等）作用下 发生缩合反应生成α,β–环氧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应叫 Darzens（达参）反应。又称缩水甘油酸酯缩合反应。
O O O ()
Zn/Et2AlCl/THF n
Br
CHO
35
,4h
O HO ( )n
(35~68%)
3.应用

在醛或酮的羰基上引入一个含取代基的二碳侧链。制得比原来的 醛或酮多两个碳原子的醛。
3.应用

酰氯、腈类、烯胺等均可与α-卤代酸酯缩合分别生成β-酮酸酯、 内酰胺等
O O O Cl BrZnCH2COOC2H5 Pd(o) Cl

芳二醛、不含α–活泼氢的芳酮以及杂环芳酮也可发生类似的缩合。
四、Mannich反应
概念 具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合， 生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应，亦称α–氨烷 基化反应。 通式

1．反应机理

酸催化下的反应过程

碱催化下的反应过程
2．影响因素及反应条件

1．同酯缩合


概念 酯分子中α–活泼氢的酸性比醛、酮弱，羰基碳上 的正电荷也比醛、酮的小，另外酯易发生水解，所以 在一般羟醛缩合条件下，酯不能发生类似的缩合。然 而，在无水条件下，使用活性更强的碱（如RONa、 NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会发生缩合，同时 消除一分子的醇。 通式
1．同酯缩合
2．芳醛自身缩合（安息香缩合）
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加 热发生双分子缩合生成羟基酮。
2．芳醛自身缩合

反应机理
2．芳醛自身缩合


影响因素
反应物结构 苯甲醛、某些具有烷基、烷氧基、羟 基等释电子基的芳醛，易反应。

催化剂 催化剂除使用碱金属氰化物外，镁、钡、 汞的氰化物也可以使用。VB1作为一种辅酶也可催化 该反应，条件温和、收率高。
第二节、醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合
一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel
反应）
活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂作用下，脱质子以碳负离 子亲核试剂的形式与与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到 α,β-不饱和化合物.
1.影响因素及反应条件

反应物结构 包括亚甲基及羰基组分的结构

通式
2.影响因素及反应条件

反应物 反应物结构对结果影响较大
芳醛连有吸电子基活性增加，连接的吸电子愈多，活性越强， 反应越易进行，并可获得较高收率； 连有给电子基时，活性降低，反应速度减慢，收率降低。 芳基丙烯醛（ArCH=CHCHO）也能进行反应，脂肪醛则不能反 应。
①芳醛的结构。


②酸酐的结构
子的醛或酮。例如：
第三节 酯缩合反应

概念
酯与含有活性亚甲基的化合物在醇钠等碱性催化 剂作用下发生缩合反应，脱去一分子醇得到β–羰基化 合物的反应叫酯缩合反应。又称Claisen缩合。 含有活性亚甲基的化合物通常有：酯、酮、腈等。其 中酯类与酯类的缩合应用广泛，较为重要。

一、酯—酯缩合
酯与酯缩合类型 相同酯分子间的缩合即同酯缩合； 不同酯分子之间的缩合即异酯缩合； 二元羧酸酯分子内进行的缩合，又称 Dieckmann反应。
②羰基化合物的结构。
2、反应条件
①催化剂。除锌试剂外，还可用金属镁、锂、铝等 试剂。使用金属锌粉时必须活化。活化方法：用20%的盐 酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥而得。 金属镁，会引起卤代酸酯的自身缩合，但其活性比锌大， 常用于一些有机锌化合物难以完成的反应
②溶剂。缩合过程需无水操作。常用的有机溶剂有苯、二甲 苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基甲（乙）烷，二 甲基亚砜等。 ③温度及其它。由于本反应一般在回流条件下进行，所以适 宜温度为90～105℃。反应可一步完成，也可以分两步完成。 如果先将α–卤代酸酯与锌粉作用，形成锌试剂后再与羰基化 合物反应，可以避免羰基化合物被锌粉还原的副反应，提高 收率。
第五章 缩合反应


6学时
学习目标：
掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩 合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用； 掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影 响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 了解Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件; 了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件， 了解其在合成中的应用； 了解Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件， 了解其在药物合成中的应用；

通式
1．反应机理

α–卤代酸酯在碱作用下，形成碳负离子，随即与醛或酮进行亲核 加成，生成烷氧负离子，然后发生分子内的亲核取代反应，烷氧 负离子氧上的负离子进攻α–碳原子，卤原子离去，生成α,β–环氧
酸酯。具体过程如下：
2.影响因素及反应条件
反应物 反应物的结构对结果影响较大。 ①羰基化合物的结构
3.应用
消除反应
Mannich反应产物经加热消除胺后，生成α,β–不饱和酮，催化氢 化还原，制得比反应物酮多一个碳原子的同系物。
氢解反应
Mannich碱或其盐酸盐在活性镍催化下可进行氢解，从而制得比 原反应物多一个碳原子的同系物。
置换反应
Mannich碱可被强的亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰 化钠处理，再经水解可制得植物生长素β–吲哚乙酸。
②溶剂


苯、甲苯等有机溶剂。 共沸脱水，促使反应向右边移动来提高收率；又可以防止含活性 亚甲基的酯类等反应物的水解。
2.应用

制备α,β–不饱和羧酸及其衍生物，α,β–不饱和腈和硝
基化合物等
使用弱碱性的，避免羟醛型缩合副反应，在药物及其中间体合 成中的应用非常广泛。
二、Perkin反应

概念
芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐 （或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸 类化合物的反应称为Perkin反应。
3.应用

制备β–羟基酸酯和α,β–不饱和酸酯
OH BrZnCH2COOC2H5
Et2O
CH3CHO
PhCHO
Et2O
H2O /H
CH3CHCH2COOC2H5
OH BrZnCH2COOC2H5
H2O /H
PhCHCH2COOC2H5
(心可定中间体）
PhCH CHCOOC2H5

具有α-卤代酸酯结构单元的醛、酮，经分子内的Reformatsky反应 可得到环状化合物。
酸酐具有两个以上α–活泼氢时，其产物均是α,β–不饱和 羧酸。 高级酸酐的制备困难，可采用该羧酸和其他酸酐代替， 首先形成混和酸酐，再进行缩合
2.影响因素及反应条件

反应条件
①催化剂 常使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。钾盐好于钠盐。 ②温度及其它 羧酸酐是活性较低的亚甲基化合物，而催化剂羧酸盐又是弱 碱，所以Perkin反应的温度一般要求较高（150~200℃）。但是反 应温度太高，又可能发生脱羧和消除副反应，生成烯烃。