中国药科大学药剂学 Controlled Sustained-Release Drug Delivery Systems知识课件

Controlled release 种类、品种较少 处方工艺较复杂 质量标准要求高
Chapter 2 Basic Concept
2、Classification
Types of Drug Delivery Systems
1）骨架型（ Matrix）：Hydro gels、Wax、Insoluble matrixes etc. 释药过程flash
6 12h (24h) 50% >70%
2）In vivo bioavailability
参比制剂：同类公认高质量制剂 试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量
3）in vitro-in vivo correlations
C、Dosage（0.5~1.0g） D、pKa、degree of dissociation E、Oil-Water Coefficient of Distribution →1（较佳） F、Stability（注意胃肠道破坏）
2）Biological Factor
A、Biological half-life（评估消除速度） 1h < t1/2<24h B、Absorption 全胃肠道吸收药物 主动吸收药物 C、Metabolism 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量）
1、 Dissolution Controlled
Noyes－Whitney Equation
• Developed by Noyes Whitney in 1897
•
• If c << cs (i.e.,sink conditions)
→Methods to get extending
According Noyes－Whitney Equation
Controlled-release preparation
控释制剂——以恒定速度药（狭义）。 广义：速度、时间、方向（部位）
Controlled Release vs. Sustained Release
Sustained release 种类、品种多（约 80%） 处方工艺简单 易于工业化大生产
Controlled & Sustained-Release Drug Delivery Systems
Pharmaceutics Department China Pharmaceutical University
Learning Objectives
To master the principle of drug release from DDS
3）Physiologic Factor
A、Gastric emptying 对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）； 对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ B、Breakdown in the GIT C、Food influence
Michel MC ,Korstanje C ,Krauwinkel W, et al . The pharmacokinetic profile of tamsulosin oral controlled absorption system(OCAS) [J ] . Eur Urol Suppl ,2005 ,4 (2) :15 – 241
N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。
Reducing the Cs
2）Esterification
1）醇类药物的酯化，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素月桂酸酯，60~90Day。
Reducing the Cs
3）Amidation or other chemical modification
药总剂量； 3）Convenience：延长给药间隔，减Baidu Nhomakorabea服药频率，提高
服药依从性（Compliance）。
Quality control：成本较高，制造过程复杂，大生产易出 现质量问题（特别是膜控型）。
Chapter 3 Mechanism
5 Types of System Rate-controlled mechanism
1）Physico-chemical property of drugs
B、Particle size（indissolvable drug ）
S=W/D×6/d
W、D分别为药物质量、密度，d为粒径
故：极微溶解的固体药物常微粉化（1~10μm） 其他因素：多晶型、溶剂化药物等
1）Physico-chemical property of drugs
国内部分上市品种
Nimodipine、Nifedipine、Nitrendipine、 Felodipine;
Diclofenac、Naproxen、Tramadol、Morphine; Nitroglycerol、Clonidine、Isosorbide
Mononitrate; Ticlopidine Hydrochloridc、Aspirin; Acopolamine (patch)、Norgestrel (implants)
Chapter 2 Basic Concept
1、Definition
Sustained-release preparation
缓释制剂——较长时间内持续释药 sustained-release ~, extended-release ~,
prolonged action ~, repeat-action ~, retarded preparations
Fick‘s Diffusion Law ： dM/dt=ADK△C/L
Higuchi Equation： Q＝[DCs(P/λ)(2A-CsP)t]1/2
Diffusion controlled
释药受扩散速率控制
1、水不溶性包衣膜： 2、含水性孔道的包衣膜 3、骨架型药物扩散
Chirico S., Dalmoro A., Lamberti G., et al. Analysis and modeling of swelling and
Chapter 4 Drug & Formula Design 1、Common Choice
1）药物一般选择原则： 1）给药剂量 2）水溶性、pKa、分配系数 3）稳定性
2）药物的剂量设计： 一般情况： 缓控释制剂总剂量=普通剂量×缓释间隔/普通间隔
3）剂型选择： 根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等： 1）骨架型>包衣型（渗透泵除外）； 2）高聚物骨架>脂肪骨架； 3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。 4）处方和工艺设计 药物特性→剂型→处方→制备工艺→质量控制
1）Reducing the Cs 2） Reducing the dissolution rate
（1）Reducing the Cs
1）Salification
红霉素 红霉素乳糖酸盐（水溶性）
6h（0.2~0.5g/次） 8~12h（0.1~0.2g /次）
青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）
2）膜控型（Membrane） ：macro-porous 、microporous 、semi-permeable membrane etc. 基本结构picture
3）其它（Others）：Osmotic pumps、Implanted 、 Impulsive preparations、 Transdermal therapeutic system（TTS）、Self-regulated DDS etc.
basic concept, classification, advantage
Mechanism
5 types
Formula design
Common principle influencing factors formula design
examples
Chapter 1
History of DDS Development
3、Corrosion/Diffusion/ Dissolution Combine Controlled
混合型 生物溶蚀系统
亲水凝胶骨架系统
膨胀控释骨架系统
Conti S. , Maggi L., Segale L., et al., Matrices containing NaCMC and HPMC 2. Swelling and release mechanism study[J] .In J Pharm,2007,333, 143–151
膜控型微丸基本结构
基丸
聚合物缓释 包衣层
药物层 色衣层
骨架型片剂释药示意图
Chapter 2 Basic Concept
3、Characteristics
Theory of DDS
Characteristics
1）Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 2）Effect：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给
To master usual methods to achieve controlled release and their formula design
To understand the evaluation of the in-vitro & in-vivo of DDS
Outline
DDS development Introduction to DDS
4、Osmotic Pressure Controlled
（1）渗透压动力释药 （2）恒速释药
促渗剂：乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖等
推进剂：聚羟甲基丙 烯酸烷基酯、PVP等
Elementary osmotic pump
Verma RK,Krishna DM,Garg S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems[J ]J Control Release ,2002 ,79 (1 - 3) :7 - 27
头孢菌素——头孢三嗪
属于药物化学研究范畴
（2）Reducing the dissolution rate
减少溶出速度
1.控制粒子大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质
等） 3.将药物包埋在亲水凝胶骨架中（HPMC、MC
等亲水性高分子材料）
2、Diffusion controlled
multichamber osmotic pump
Two-chamber OP with expanding compartment
Two-compartment OP with two drug chambers
5、ion exchange Controlled
树脂+--药物- ＋ X- →树脂+--X- ＋ 药物 树脂---药物+＋ Y+→树脂---Y+ ＋药物+
erosion behavior for pure HPMC tablet. J Control Release, 2007,122(2): 181-188.
Methods with Diffusion controlled
coating microcapsule、microparticle等 Insoluble matrixes * Increasing viscosity implant emulsions
2、 Influencing Factors
1）Physico-chemical property of drugs A、Solubility（common>0.01mg/ml）
• 一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗 效愈差（生物利用度愈低）。
• 若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉 化、固体分散体、包合物等）
Chapter 3 Quality Evaluation
in vitro and in vivo
1） in-vitro release test
a.试验测定方法
b.释放介质及pH
水性缓冲液→0.5%SLS水溶液→混合溶剂（慎用）
c.取样点和释放标准
>3点： 2
4
8h(12h)
2 释放度： 30%