灭菌制剂和无菌制剂 中国药科大学药剂学讲义
药剂学：灭菌制剂与无菌制剂
1.3
75％乙醇 1％聚维酮典液 0.1％－0.2％苯扎溴铵 酚
三、无菌操作法
无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整 个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方 法。
适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、 皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
四、灭菌参数
对灭菌方法可靠性的验证的参数 ①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不
基本概念
消毒(disinfection)：以物理或化学等方
法杀灭物体上或介质中的病原微生物。
防腐(antisepsis)：用物理或化学等方法
抑制微生物的生长与繁殖，亦称抑菌。
灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
1.据人体对微生物的耐受程度分： 无菌制剂 非规定无菌制剂（限菌制剂）： 指允许一定限量的微生物存在，但 不得有规定控制菌存在的药物制剂。
气体杀菌剂 液体杀菌液
目的：减少微生物的数目，以控制一定
的无菌状态。
气体灭菌法：
采用气态杀菌剂进行杀菌的方法。
环氧乙烷 甲醛
丙二醇
过氧乙酸 甘油
适合环境消毒以及不耐热的医用器具、设 备和设施，粉末注射剂。
注意残留的杀菌剂与药物可能发生的相互 作用。
药液灭菌法：
杀菌剂溶液进行灭菌的方法，用于其 他灭菌法的辅助措施。 适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。
是灭菌物体内的温度； ②无菌检验方法也在局限性，难以用现行
的无菌检验法检出微量的微生物。
1、D值
意义：一定温度下将微生物杀灭90％所需 时间。 D值因微生物种类、环境、灭菌温度 不同而Nt
lg
N
kt 2.303
D t 2.303 k
不同灭菌方法不同微生物的D值
灭菌方 法
药剂学-灭菌制剂和无菌制剂1
• （二）化学灭菌法 • 1、气体灭菌法： • (1) 环氧乙烷；(2)甲醛；(3)臭氧；(4)其
取水点、排放口阀门开启3次以上，15秒/次。 或纯蒸汽消毒， ≥0.2MPa。或臭氧消毒。 • 一周一次。 • 贮罐的通气口应安装除菌滤器。
17
• 5、注射用水的检查 • 主要项目：氯化物、重金属、pH、铵盐、热
原等。 • 详见药典
18
• 二、液体的过滤技术 • （一）概述 • （二）过滤机制和影响因素 • 1、过滤机制； 2、影响过滤的因素 • （三）过滤装置 • 1、普通漏斗； 2、砂滤棒； 3、垂熔玻璃滤
36
• 四、渗透压调节技术 • 1、定义 • ⑴ 等 渗 溶 液 (isoosmotic solution) ： 系 指
渗透压与血浆渗透压相等的溶液。渗透压是 溶液的依数性之一，是一个物理化学概念。 • 血细胞膜为一半透膜，低渗可使血细胞膨胀 溶血，高渗会使血细胞萎缩。
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• ⑵等张溶液(isotonic solution)：系指与 红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
• 用于注射剂精滤和除菌过滤。
• 优点：孔径小，截留能力强；孔径 大小均匀；滤速快；滤膜无介质的 迁移；吸附小，不滞留药液；无交 叉污染。
• 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质 不理想。
25
• 滤膜材质： • ⑴醋酸纤维素膜—无菌过滤
• ⑵硝酸纤维素膜—水溶液、空气、油类、酒 类
• ⑶醋本纤维素-硝酸纤维素混合膜
10
• 3、反渗透法(reverse osmosis)
11Biblioteka • 一级反渗透能除去一价离子90-95%，二价 离子98-99%，同时能除去微生物和病毒， 但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级 反渗透能彻底除去氯离子。
主管药师考试辅导讲义-药剂学——第三节 灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——第三节灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm，最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22μm、0.3μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂课件
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
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控制面板
灭菌柜门 搬运车
灭菌柜外壳 活动格车
热压灭菌柜
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
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物理灭菌法— 湿热灭菌法----热压灭菌法
注意事项：
○ ① 饱和蒸汽；②排尽空气；③压力表和
温度表应灵敏，且使用时两表数值应
相互对应④避免压力骤降 ；⑤灭菌时
间充分 可适当延长；⑥采用留点温度
○ 蒸汽的性质
饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸 汽。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
13
物理灭菌法—湿热灭菌法
流通蒸汽灭菌法
在常压下，采用100 ℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。 灭菌时间常为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭 菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。
煮沸灭菌法
无菌制剂
采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物 繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
灭菌制剂
采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微 生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
4
无菌制剂
注射用制剂－－注射剂、输液、注射粉针等；
眼用制剂－－滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和 凝胶剂等；
滤过灭菌法
将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物 而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液 灭菌。
配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以 保证除菌质量。
常用的滤器有：G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径 在2μm以下，膜滤器可选用孔径0.22μm的滤膜
药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂
15
物理灭菌法—射线灭菌法
计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如
《药剂学》第三章 灭菌制剂和无菌制剂
影响湿热灭菌因素
• 其他 介质pH值
中性 最耐热 碱性 次之 酸性 最弱
介质的营养成分 营养高 抗热性强
湿热灭菌法
流通蒸气灭菌法
• 系指在常压下，采用100℃流通蒸气加 热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常 为30~60min。该法适用于消毒及不耐 高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所 有的芽孢，不是可靠的灭菌法。
• 药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅 助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的 消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚 维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚 或煤酚皂溶液等。
（三）无菌操作法
• 系指整个过程控制在无菌条件下进行 的一种操作方法。
• 该法适用于一些不耐热药物的注射液、 眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制 剂的制备.
干热空气灭菌法
• 灭菌温度和时间：
135 ~ 145℃灭菌 3 ~ 5h； 160 ~ 170℃灭菌 2 ~ 4h； 180 ~ 200℃灭菌 0.5 ~ 1h
火焰灭菌法
• 系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。
• 该法适用于耐火焰材质（如金属、玻 璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌， 不适合药品的灭菌。
干热空气灭菌法
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
药物制剂
规定无菌制剂： 不得检出活菌。
非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。
定义
• 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
• 无菌制剂：系指采用某一操作方法或 技术制备的不含任何活的微生物繁殖 体和芽孢的一类药物制剂。
基本概念
• 防腐（antisepsis)：系指用物理或化学 方法抑制微生物的生长与繁殖的手段， 亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
药剂课件：灭菌与无菌制剂
（二）热原检查
（三）无菌检查
（四）降压物质检查
七、注射剂的印字包装 印字：名称、规格、批号。
第四节 输液
一、概述 （一）种类 1 电解质输液 2 营养输液 3 胶体输液 （二）质量要求 （三）临床上输液渗透压的计算（自学）
二、输液的生产工艺 （一）输液车间的一般要求 生产工艺流程 要求： 一般洗涤、配液灌封、室内洁净度为10000级，温度18～28℃，相 对湿度50～65%，室内正压＞4.9Pa，而洗瓶机、传送机、灌装机、 盖膜、盖塞等关键部分，采用局部净化，洁净度要求为10000级或 100级。 （二）输液瓶的质量要求和清洁处理 1瓶 直接水洗法： 酸洗法：重铬酸钾清洗液 碱洗法：2%NaOH（50～60℃）或1～3%碳酸钠 最后用微孔滤膜滤过的注射用水洗。
4.注射剂的质量要求 1) 无菌 2) 无热原 3) 澄明度 4) 安全性 5 ) 渗透压 6 ) pH 7 ) 稳定性 8 ) 降压物质
二、注射剂处方组分 (一)注射用原料 符合标准,小样试制 (二)注射用溶剂 1.注射用水 纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法 制得的供药用的水。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 灭菌注射用水：为注射用经灭菌所得的水。 制药用水：包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
三、注射用无菌分装产品 （一）注射用无菌粉末物理化学性质的测定 1 物料热稳定性的测定：确定能否进行灭菌处理； 2 临界相对湿度的测定：分装室相对湿度控制在临界相对湿度以下。 3 粉末晶型检查：解决装量差异问题。 （二）生产工艺 1 原材料准备 安瓿或小瓶处理法同前，存放时间不得超过24小时；胶塞洗净后用 硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时 2 分装 宜有局部层流装置。 3 灭菌和异物检查 4 印字包装 （三）存在问题 装量差异、澄明度、无菌度、吸潮变质。
灭菌制剂和无菌制剂2
定义
无菌制剂：指采用某一种无菌操作方法或技术 制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一 类药物制剂。
灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或 除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物 制剂。
限菌制剂：即非规定无菌制剂。是一类允许一 定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存 在的药物制剂。
工作原理：
在三相点（即温度为0.01℃，压力为613.3pa(4.6mmHg) ）以下， 水只存在固态和汽态，故固相（冰）受热时可不经过液体直接变成汽相， 而汽相遇冷可直接变成固相。
2.冷冻干燥制品的制备工艺
分装药液
预冻
升华干燥 再干燥
（1）测定产品低共熔点（eutectic point）
无菌溶液、第乳九状液章、混注悬射液以剂及与供眼临用用前制配剂成液体的无菌
粉末等。
溶液型——易溶于水或油的药物 混悬型——水难溶性或要求长效的药物 乳剂型——水不溶性药物 注射用无菌粉末——尤适于不稳定药物
2.特点：
1）作用快，可靠（抢救用） 2）适合不宜口服的药物（如生物技术药物等） 3）适合不能口服患者（昏迷或不能吞咽者） 4）局部定位，延效，靶向
不足：使用不便，注射疼痛；制备复杂，条件高，成本高
3.给药途径：
1. 皮内注射（ID） 2. 皮下注射（SC） 3. 肌内注射（IM） 4. 静脉注射（IV） 5. 脊椎腔注射(vertebra caval route) 6. 动脉内注射（intra-arterial route) 7. 其他：穴位注射等
2、配制及过滤
配制用具: 装有搅拌器的夹层锅.
配制方法：浓配法（除杂质）和稀配法（高质原料） 注意事项： （1）环境 （2）剧毒药物：严格称量和校对，注意交叉污染 （3）不稳定药物：注意配制顺序，如除氧、避光等 （4）澄明度不合格时：可加0.1%～0.3%活性炭或纸浆混
第十章_灭菌制剂与无菌制剂1 药剂学课件
完成盐与水的分离
2020/11/11
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GDMC
注射用水的制备技术
蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。
•水源的要求：以去离子水为水源Fra bibliotek•一般过程：纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝
→加热蒸发→冷凝 •蒸馏设备
小量生产 塔式和亭式蒸馏水器
大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器
阳 床混
合
阴床
床
串 连 组 合
2020/11/11
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GDMC
2）离子交换原理 2RSO3- H+ +Ca2＋ ＋2Cl－1 (RSO3-)2 Ca2＋ + 2HCl RN(CH3)+OH- + H+ ＋HCO3－1 RN(CH3)+HCO3- + H2O
2020/11/11
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GDMC
3）离子交换法的特点
渗透法或其他适宜方法制得的 供药用的水
纯化水
纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去 除细菌内毒素，无热原
注射用水
灭菌注射用水
2020/11/11
注射用水经灭菌制得。
作为注射用无菌粉末的
溶剂或某些注射剂的稀
释剂 7
GDMC
原水处理技术
目的 除去大部分的离子和固体杂质
方法 过滤法 离子交换法
电渗析法 反渗透法
2020/11/11
第十章 灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
GDMC
GDMC
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm，最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22μm、0.3μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）。
药剂学-03(灭菌与无菌制剂)
三、空气净化技术 （一）概述 • 空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气 调节措施，分工业净化和生物净化。
• 空气净化技术是指为达到某种净化要求所采 用的净化方法。 • 工业净化是指除去空气中悬浮的尘埃粒子， 以创造洁净的空气环境。• 生物净化是指不仅Fra bibliotek去空气中的尘埃粒
子，而且要求除去微生物等，以创造洁
• 湿度＞60%，温度＞250C；
• 25%氨水加热；
• 排风，通入无菌空气排尽甲醛。
2）紫外线灭菌：无菌室常规方法 3）液体灭菌：无菌室辅助灭菌方法 2、无菌操作 • 无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜 等场所； • 所用一切物品进行灭菌； • 操作人员更换已灭菌、洁净的穿戴物品。
洁 净 工
• 在一定灭菌条件下，不同微生物具有不 同的D值； • 同一微生物在不同灭菌条件下，D值不同； • D值随微生物种类、环境和灭菌温度变化 而变化。
不同灭菌方法不同微生物的D值
灭菌方法 蒸气灭菌 微生物种类 嗜热脂肪芽孢杆菌 温度/C 105 介质或样品 5％葡萄糖水溶液 D值/min 87.8
• 测定F0值时应注意的问题： 1）选择灵敏度高、重现性好、精密度为 0.10C的热电偶，并校正； 2）将热电偶的探头臵于被测样品内部； 3）对灭菌工艺和灭菌器进行验证，灭菌器
内热分布应均匀，重现性好。
保证灭菌效果的措施： • 严格控制原/辅料质量和环境条件，尽量减少 微生物污染； • 采取各种有效措施使每一容器的含菌数控制 在一定的水平以下（一般＜10）； • 计算、设臵F0值时，适当考虑增加安全系数， 一般增加理论值的50%。
• 在干燥状态下热穿透力较差，而微生物的耐 热性较强，须长时间受高热才能达到灭菌目 的，因此干热空气灭菌法采用的温度比湿热 灭菌法高。 • 160～1700C（＞120min） 170～1800C（＞60min） 2500C （＞45min） • 评价：F0 值、致死率、生物指示剂 • 设备：干热灭菌柜、隧道灭菌系统
最新《药剂学》第三章 液体制剂 注射剂 灭菌与无菌制剂(101P)讲学课件
调节渗透压的方法
2R-SO3H＋Ca2＋ （ R-SO3）2Ca＋2H+ R-N（CH3）3OH＋Cl- R-N（CH3)3Cl＋OH-
阳离子交换树脂
氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）
Na+
阴离子交换树脂
氢氧型：
RN+(CH3)3OH氯型（稳定）：
RN+(CH3)3 Cl-
阳床 脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床 优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低
（四）注射剂的等渗与等张调节
Osmotic pressure－is the pressure that must be applied to a solution to prevent the inward flow of water across a semipermeable membrane.
（三）注射剂的附加剂
为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定 性，注射剂中除主药外还可添加其它物质， 这些物质统称为“附加剂”.
附加剂在注射液中的主要作用：
（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射
剂更要注意 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性.
增溶剂、湿润剂或乳化剂
➢酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触， 发生复杂的化学变化，产生低分子分解产 物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激 性臭味.
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灭菌情况：
繁殖型细菌（100℃以上，1小时） 细菌芽孢（140℃左右） 穿透力弱，温度不易均匀
祈通中西 力求精进
9
物理灭菌法
干热灭菌法
1.火焰灭菌法 火焰直接灼烧微生物而达到灭菌的效果
应用情况： 耐高温的玻璃制品、金属制品 不适合药品灭菌
祈通中西 力求精进
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2.干热空气灭菌法
物理灭菌法
灭菌温度和时间：
穿透性强，使介质和物料表里一致的加热； 低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、 易维护、产品保质期长
适用于液态和固态物料的灭菌，对固 体物料有干燥作用
祈通中西 力求精进
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物理灭菌法
3、紫外线灭菌
200-300nm的紫外线 灭菌力最强的波长为254nm
适合：照射物表面灭菌、无菌室空气灭菌及蒸馏
第十章 灭菌制剂和无菌制剂
1
第一节 概述
灭菌制剂 无菌制剂
直接注射入体内
直接接触创伤面、粘膜
祈通中西 力求精进
2
Ø灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去
的手段。
灭菌法(the technique of sterilization) ：杀灭或除去所有致
病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。
Ø消毒(disinfection)：以物理或化学等方法
。对病原微生物具有杀灭或除去作 用的物质称为消毒剂。
祈通中西 力求精进
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一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
1、分类 无菌制剂
限菌制剂
灭菌制剂
采用某一物理、化学方法杀灭 或除去所有活的微生物繁殖体 和芽孢的一类药物制剂
无菌制剂
采用某一无菌操作方法或技术制 备的不含任何活的微生物繁殖体 和芽孢的一类药物制剂
Ø无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中
。
无菌操作(aseptic technique) ：在整个操作使产品避免被
微生物污染的操作方法和控制技术。
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Ø防腐(antisepsis)：用物理或化学等方法
，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制 作用的物质称为抑菌剂或防腐剂。
一般净化
中等净化 超净净化
主要指标 温度、湿度
采用的技术 初效过滤
温度、湿度，对含尘量 初、中效 和尘埃粒子有一般要求 二级过滤
温度、湿度，对含尘量 初、中、高效 和尘埃粒子有严格要求 三级过滤
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3. 洁净室的净化度标准
洁净度级别 尘粒数（粒/L） 尘粒数（粒/英尺3） ≥0.5μm
一、概述 (一) 定义
系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液 和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。
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溶液型注射剂： 水溶液或油溶液 乳剂型注射剂：水不溶性液体药物
（静脉营养脂肪乳） 混悬型注射剂：水难溶性药物/延长药效的药物； 注射用无菌粉末：水不稳定的药物。
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三、空气净化技术
Ø空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气 调节措施。
分为工业净化和生物净化
Ø空气净化技术系指为达到某种净化要求所采 用的净化方法。
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（一）空气净化标准
1. 含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数 （计数浓度）或毫克量（重量浓度）。
2. 净化方法
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2. 灭菌验证
通过生物指示剂（一类特殊的活微生物制品） 的被杀灭程度来评价灭菌效果。
生物指示剂应选用合适的包装材料不至于污 染，而且保证灭菌剂的穿透。
湿热灭菌----嗜热脂肪芽孢杆菌孢子 环氧乙烷灭菌、干热灭菌----枯草芽孢杆菌孢子 辐射灭菌----短小芽孢杆菌孢子 过滤灭菌----缺陷假单胞菌、粘质沙雷菌
p小量无菌制剂的制备，也可在
中进行。
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水平层流洁净台
垂直层流洁净台
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（四）灭菌参数与灭菌验证
1. 灭菌参数
D值：在一定温度下，杀灭90%微生物（或 残存率为10%）所需的灭菌时间。
lg
N0
lg
Nt
kt 2.303
D t 2.303 lg100 lg10
适用：皮肤；无菌器具和设备的消毒
l并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效
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无菌操作法
Ø无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是 的一种操作方法。
Ø适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、 海绵剂和创伤制剂的制备。
Ø工艺：无菌分装、无菌冻干
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(1)无菌操作前工作
无菌操作前对所用的一切 用具、材料以及环境均须 应用灭菌法灭菌
① 定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气 进行较彻底的灭菌。
② 每天工作前开启紫外线1h，中午休息时间也要开 0.5-1h。
③ 用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%新洁尔灭溶 液或75%酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、 地面、墙壁等喷洒或擦试。
④ 其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。
100
≤ 3.5
≤ 100
10 000
≤ 350
≤ 10 000
100 000
≤ 3 500
≤ 100 000
＞100 000
≤ 35 000
≤ 1 000 000
落菌数
＜1 ＜3 ＜10
/
我国洁净室要求：
室温18~26℃，相对湿度40%~60%； 相邻级别洁净室之间需保持正压。
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（二）空气净化技术
160-170℃ 120min以上 170-180℃ 60min以上 250 ℃ 45min以上
应用情况：
耐高温的玻璃制品、金属制品 不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质/注射用油等) 耐高温的无机化学药品 不适用于橡胶、塑料及大部分有机药品
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物理灭菌法
湿热灭菌法
制剂生产过程最常用的灭菌方法
耐高温和耐高压蒸气的所有 药物制剂、玻璃容器、金属 容器、瓷器、橡皮塞、滤膜 过滤器等
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物理灭菌法
影响热压灭菌的因素
p微生物耐热、耐压能力：芽孢>繁殖体>衰老体； p微生物数量越少，所需灭菌时间越短；抗热性能 越强，灭菌温度越高，所需灭菌时间越长； p饱和蒸汽灭菌效率优于湿饱和蒸汽和过热蒸汽； p为保证药物稳定性，在达到有效灭菌的前提下， 尽可能降低灭菌温度、缩短灭菌时间。
水灭菌
不适合：药液灭菌及固体物料深部的灭菌
对人体有害，注意保护皮肤和眼睛
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物理灭菌法
(三)过滤除菌法(机械除菌法)
Ø原理：利用细菌不能通过致密具孔材料除去微 生物
Ø适用：对热不稳定的溶液、气体、水等。
0.22μm微孔滤膜 G6号垂熔玻璃滤器
过滤除菌前后均应作滤器的完整性实验
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（三）洁净生产区
制药企业一般将厂房划分为四个区：
生产区：无洁净度要求 控制区：10万级 洁净区：1万级 无菌区：100级
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水针剂车祈通间中西设力求计精进
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粉针剂车间祈通中设西 计力求精进
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输液剂的车间设计
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第二节 注射剂(injections)
仅供肌注
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安瓿注射剂示意图
粉针剂示意图
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(二)、给药途径
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(2)无菌操作
p操作人员进入之前要洗澡，并换上已经灭 菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、衣 服等露出来，以免造成污染机会。
p安瓿要150-180℃/2-3h干热灭菌；橡皮塞要121℃/1h热压灭菌；有关器具、机器 都要经过灭菌。
p用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。
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反映微生物对温度的敏感程度
Z值：降低一个lgD值需要升高的温度，即灭菌时 间减少到原来的1/10所需升高的温度，或在相同灭 菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
Z T2 T1 lg D2 lg D1
D2
T 2 T1
10 Z
D1
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F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产 生的灭菌效果与在参比温度（ T0）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常
用于干热灭菌，单位：min。
T T0
F t10 Z
△t：测定温度的时间间隔 T：每个时间点测定的温度
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F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产 生的灭菌效果与121 ℃、 Z值为10℃所产生的 灭菌效果相同时所相当的时间。仅用于热压灭 菌，单位：min。
T 121
F0 t 10 10
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二 灭菌与无菌技术
热灭菌法
干热灭菌法 湿热灭菌法
物理灭菌法 射线灭菌法
过滤除菌法
灭菌法
化学灭菌法
气体灭菌法 化学药剂灭菌法
无菌操作法
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物理灭菌法
(一) 热灭菌法
利用蛋白质、核酸遇热不稳定的性质将微生物杀灭。
干热灭菌法：干燥环境中加热灭菌的技术。 湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进 行灭菌。