药物制剂的处方前设计 中国药科大学药剂学讲义

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w ③皮肤、粘膜给药与吸收 w 药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密
切关系，一般油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/ 水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。 w 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子 量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢，分子量 不宜超过1000。
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w (4)制剂的评价与生物利用度 w ①毒理学评价(包括急、慢性，有时还要进行
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2、晶形
w 晶形是指结晶的外部形态，受结晶条件和结晶 环境的影响发生变化
w 晶型与晶形相互的关联性质
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3、晶型的基本分类
w 稳定型 w 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度
亦大。
w 假晶型或溶剂化物 w 无定形
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w 多晶型--分子不同的排列(堆积)方式或不同的构像。 w 水化物或溶剂化物--水分子或溶剂分子以一定的
w 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 w 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，
而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。
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w Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)， 药物在水中的溶解度： ①当10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。
均产生极大的影响。如流动性、含量均匀度、稳定性、
颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。
w 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状对于水能 否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、 溶出乃至吸收有影响。
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w 3、测定
w 粉末粒度测定常用方法有筛析法、显微测定法、 沉降法和电感应法等。
w 在制剂研究中，采用压汞孔度计测定孔隙率。 w Washburn公式：lnＰ=-qγ(1/r)cosθ w 式中，P－汞挤入孔隙所需压力；q－常数； γ
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四、处方前工作中的药物理化性质的测定
(一) 溶解度(Solubility)和pKa w 1、测定溶解度和pKa的意义 w 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药
物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或 溶液剂的研究成功与否。
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w 药物pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决 溶解度问题或wk.baidu.com用合适的盐，以提高制剂的稳定性。
层等。 w 生物学稳定性：产品→变质，腐败。
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w (3) 影响药物稳定性因素 w 热、光、氧、水分、pH及辅料等。
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w (4) 意义：通过对药物本身稳定性的研究，可 对处方组成、制剂工艺、辅料和稳定性附加剂 的选用和合适的包装设计起重要指导作用，同 时，可保证研制出优质的制剂产品，确保临床 用药的安全性、有效性。
w 1、多晶型研究的重要意义 w 药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。 w 多晶型是药物很重要的一个物理性质； w 不同晶型引起物质理化性质的差异； w 不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸
收和生物利用度等药品质量差异。
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一些药物的多晶型现象
w 奥沙尼奎 w 醋酸可的松 w 甲苯咪唑 w 无味氯霉素 w 黄体酮 w 头孢呋新酯 w 那格列奈
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(四)吸湿性(hygroscopicity)
w 1、定义：吸湿性是指药物能从周围环境空 气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每 一结构系列物质的内在性质。
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w 2、特性： w 不同辅料具有不同程度的吸湿性：常用稀释剂
中，如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性，磷 酸钙、乳糖等；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀 粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一 定的吸湿性。
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w (2) 药物与赋形剂相互作用的检测方法 w TCL或HPLC：测定分解物质，测出杂质或降解
产物。
w 漫反射光谱法：测定药物的颜色变化，检测药物
与辅料的相互作用。
w 热分析法：探测熔融吸热的变化，研究多晶型物、
溶剂化及药物与辅料的相互作用。
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w ①热分析法分类 w 差示热分析法(differential thermal analysis, DTA) w 差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,
计量比结合在化合物的晶格中。
w 无定形--分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零。
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4、晶型的转换的类型
w 单变型晶型转变 w 互变型晶形转变
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5、晶型转换的原理
w 结晶转化的限速步骤是晶核的形成 w 亚稳态晶型向稳态晶型转化的机制 w 在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂； w 形成无序态固体，类似于局部的无定形； w 形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力。
w 对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶 壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿 性决定了水分转移方向。
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(五)粉体学性质 w 1、内容
w 药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分 布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿 性等。
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w 2、影响 w 对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性
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w 对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关： 如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很 小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解 度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很多。
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w 药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致： 如苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差 很大，分别为0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1, 但 都不吸湿。
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w (3) 注意项 w 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 w 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
w Po/w=在油中的药物浓度Cs(oil)/在水中的药物 浓度Cs( water)
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w 2、分配系数测定 w Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater )equilibrium w 查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方
法或溶剂不同，P值差别很大。
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(三) 多晶型(polymorphism)
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6、多晶型转化的影响因素
w 湿度 w 水、溶剂 w 温度 w 附加剂
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多晶型的转化
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7、研究多晶型的方法
w (1)溶出速度法：
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w (2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排
列，因而X射线谱不同。
w (3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键
的能量而改变红外光谱。
w (4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双
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w 3、制剂设计的基础 w (1)给药途径和剂型的确定 w ①临床用药目的及给药的途径和剂型的确定 w ②药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定
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w (2)制剂设计的基本原则 w ①安全性(safety)； w ②有效性(effectiveness)； w ③可控性(controllability)； w ④稳定性(stability)； w ⑤顺应性(compliance)； w 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
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(六)稳定性研究
w １、概述 w (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
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w (2) 研究范围 w 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 w 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
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w (3)制剂的剂型与药物吸收 w ①固体制剂与药物吸收 w 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过
程及跨膜转运过程的限制。 w 药物的跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水性、
药物的浓度等有关。
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w ②液体制剂与药物吸收 w 液体药物不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚
至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。
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2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) Ø 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又
不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 Ø在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度
(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度 (apparent solubility)。
学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的 物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、 pKa、分配系数、物理化学稳定等。 w 处方前设计的内容取决于药物的种类、性质和欲制备 的剂型。
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w 2、处方前设计的主要任务
w (1)获取新药的相关参数； w (2)测定其动力学特征； w (3)测定与处方有关的物理性质； w (4)测定新药物与普通辅料间的相互作用。
折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的 普遍现象；
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(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)
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8、在制剂过程中的多晶型现象
w 溶剂的应用 w 溶解和混悬 w 研磨和粉碎 w 制粒 w 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 w 固态分散技术 w 球形结聚
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9、可能引起的问题
w (1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、 外观和(或)生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬 液，错用了多晶型物，就会结块。
第二章 药物制剂的处方前设计
中国药科大学药剂学教研室
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本章学习要求：
w 掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义 w 熟悉处方前设计的一般过程 w 了解常用优化设计方法及新药报批内容。
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第一节 药物制剂处方前设计工作 Preformulation Studies
一、概述 w 1、处方前设计的内容 w 主要包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科
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w 3、意义：处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，
可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依 据。
w 4、应用：绝大多数吸湿性药物，在RH30%~45%
（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在 此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因 此，药物最好置于RH50%以条件。
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w 泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40% 的条件下制备和贮存。
致畸、致突等实验)； w ②药效学评价； w ③药物动力学与生物利用度
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w 处方设计前工作流程图
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二、文献检索
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三、分析方法的研究
w 一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵 敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测 定都可定量化。
w 目前, 常用方法有UV法、荧光分析法、高效液 相法 (HPLC) 和薄层色谱法(TLC)等。
w (2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。 w (3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态
氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。
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w (4) 由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使 剂型的物理性质与生物学性质发生变化。
w (5) 化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性 比其结晶性盐低。
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Ø②特性溶解度的测定
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(2) pKa的测定
Ø①Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH = pKa +log[(ionized drug)/(un-ionized drug)] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[(un-ionized drug)/(ionized drug)]
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w 溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 w 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 w 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
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w (4) 溶解度与介电常数有关
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(二)分配系数(Partition Coefficient)
w 1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
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(七)药物的配伍研究
w 1、目的：药物与辅料的互相的配伍研究有助于 处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定 的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。
w 2、固体制剂的配伍研究 w (1) 赋形剂对药物稳定性影响的实验方法
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w ①药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。
w ②配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸 入或加入5%水，亦用小瓶密封。然后，在5℃、 25℃、50℃、60℃和4000lx光照下进行加速实验， 定期取样测定含量或薄层分析，并观察外观、 色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物稳定 性。