2 药物制剂处方设计
合集下载
02药物制剂的设计
溶解度的测定时需注意同离子效应的影 响。
对于可解离型药物，溶解度S为解离部分 与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。
对于非解离药物型药物，可加入非极性 溶剂改善其溶解度。
(4) 溶解度与介电常数有关
(5) 提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎
或气流粉碎等。 ②成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。 ③固体分散体（solid dispension) 药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液） 制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶
药物：醋酸可的松，无味氯霉素等
2、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶
出速度亦大。 假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量
比结合在化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度
为零
3、晶型转变和制备
湿度 溶剂，温度，浓度 附加剂 干热，熔融，粉碎等
多晶型的转化
2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解
又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度
(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度 (apparent solubility)
剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。
④潜溶：采用复合溶剂 ⑤助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药
物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如 碘化钾对碘助溶。 ⑥增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓 度(critical micelle concentration, CMC)后，一些 水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解 度可显著增加并形成透明胶体溶液。
药剂学第八章关于药物制剂的设计
2. 注射给药
设计注射剂型时，根据药物性质与临床 要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等， 并要求无菌、无热原，刺激性小等。
需长期给药时，可采用缓释注射剂。
对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制 成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。
3. 皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、 铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤 的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而 脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人 体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功 能。
未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
药物的吸收程度和速度是决定药理作用 包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。
一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选； PKa和溶解度的测定:
强弱快慢的主要因素之一。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。
光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性； 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。 （一）综述资料
可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现 性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应 完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量 的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量 标准的要求，不应有大的变异。
质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂 型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符 合标准的规定。
4.稳定性（stability）
（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于 剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察 制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方 和制备工艺进行优选。
第二节 制剂设计的基础
一、给药途径和剂型的确定
第2章药物制剂的设计_PPT幻灯片
3,多晶型（Polymorphism)
药物存在有一种以上的晶型 稳定型——溶解度小，熔点高。 亚稳定型——熔点低，溶解度高，溶解 速度快。 不稳定型——易转化为稳定型。
研究多晶型药物的方法
1. 溶出速度法 2. X-射线衍射发 晶格排列 3. 红外分析法 晶格排列 能量 改变红
外光谱 4. 差示扫描热分析法 热能与温度的关系 5. 热台显微镜 双折射现象和外表的变化
2.3.3药物的理化性质
新药的理化性质研究主要包括 ①溶解度和pKa ②油水分配系数 ③化学稳定性 ④多晶型 ⑤吸湿性和润湿性 ⑥熔点 ⑦粉体学特性 ⑧表面特性等的测定分析
1,溶解度和pKa
药物必须处于溶解状态才能被吸收.解离型药物不能很 好地通过生物膜被吸收,而非解离型药物可通过生物膜.
吸收受限的溶解度最低限度:1mg/ml．
1965年－1972年日本发现氯碘喹啉( clioquinol)引起 亚急性脊髓视神经病(SMON病) 造成上千人失明或下 肢瘫痪、1966年－1972年美国发现己烯雌酚 (diethylstilbestrol, DES)导致妇女乳腺癌、1956年－ 1961年发生波及17国的“反应停事件”造成上万名海 豹胎，以及我国近年来发生的“龙胆泻肝丸事件”、 “贺普丁事件”、“息斯敏事件”、“万络事件”、 “鱼腥草注射液事件”、“欣弗事件”等等。
Henderson—Hasselbalch公式
pKa和pH的关系： pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B-]/[BH+]
弱酸性药物 弱碱性药物
2.分配系数（partition coefficient）
判断亲脂性特性： Ko/w = 油中药物浓度/水中药物浓度 = 正辛醇/水
药剂学药物制剂的设计课件
药剂学药物制剂的设计课件
1.药物制剂设计概述
药物制剂设计是药剂学的重要组成部分，其目标是开发安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。
药物制剂设计必须基于科学的原则，并考虑多种因素，如药物的性质、剂型的特点、患者的需求等。
2.药物制剂的剂型选择
选择合适的剂型是药物制剂设计的关键步骤。
应根据治疗需求、药物的理化性质、给药途径等因素进行选择。
例如，对于需要长期维持血药浓度的药物，应选择长效剂型。
3.药物制剂的处方前研究
处方前研究主要包括药物的化学性质、溶解度、稳定性等方面的研究，这些数据为后续的处方设计提供基础。
此外，还需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。
4.药物制剂的处方设计
处方设计涉及选择合适的辅料、确定药物的用量、配比等。
在这一阶段，需要充分考虑药物的稳定性、溶解度等因素，并尝试不同的配方，以找到最佳的处方组合。
5.药物制剂的制备工艺
制备工艺是实现处方设计的关键环节。
在这一阶段，需要确定合适的生产设备、工艺流程和参数，确保大规模生产的药物制剂的质量与实验室制备的一致。
6.药物制剂的质量研究
质量研究是确保药物制剂质量的必要步骤。
这包括对药物制剂的理化性质、微生物限度、杂质等进行检测和控制，以确保药物制剂的安全性和有效性。
7.药物制剂的临床前药理与毒理研究
在临床试验之前，需要进行药理和毒理研究，以评估药物制剂在动物体内的疗效和安全性。
这些数据可以为后续的临床试验提供参考，并为药物制剂的上市提供支持。
药剂学第八章药物制剂的设计
稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。
二、制剂设计的基本原则
良好的制剂设计应提高或不影响药物的药 理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或 其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、 成本低廉等优势。
药物制剂设计的基本原则主要包括以下四 个方面： 1.安全性
二、文献检索
1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国 科技期刊光盘数据库等。
2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、 US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、 CPA等
3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。
4、书刊检索： 5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、
Pharm Project等。 6、专利检索：
3. 皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、 铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤 的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而 脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人 体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功 能。
按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合 于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量 小、刺激性小。还要考察制剂在贮藏和使用期 Nhomakorabea的稳定性。
如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备 工艺，或改变包装等方法来解决。
5.顺应性（compliance）
顺应性是指病人或医护人员对所用药物 的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的 使用方法、外观、大小、形状、色泽、 嗅味等多个方面。
二、制剂设计的基本原则
良好的制剂设计应提高或不影响药物的药 理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或 其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、 成本低廉等优势。
药物制剂设计的基本原则主要包括以下四 个方面： 1.安全性
二、文献检索
1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国 科技期刊光盘数据库等。
2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、 US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、 CPA等
3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。
4、书刊检索： 5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、
Pharm Project等。 6、专利检索：
3. 皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、 铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤 的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而 脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人 体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功 能。
按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合 于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量 小、刺激性小。还要考察制剂在贮藏和使用期 Nhomakorabea的稳定性。
如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备 工艺，或改变包装等方法来解决。
5.顺应性（compliance）
顺应性是指病人或医护人员对所用药物 的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的 使用方法、外观、大小、形状、色泽、 嗅味等多个方面。
1-2药物制剂工作认知 专题二药物制剂的处方工作
（一）溶解性
2.影响溶解性的主要因素 影响溶解性的主要因素
极性溶剂 溶 剂
水、甘油、二甲基亚砜
非极性溶剂 液状石蜡、植物油、乙醚 半极性溶剂 乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮 复合溶剂
水与乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二 醇等一些极性、半极性溶剂组成的 复合溶剂
23
专题二 药物制剂的处方工作
（一）溶解性
温度 2.影响溶解性的主要因素 影响溶解性的主要因素
15
专题二 药物制剂的处方工作
二、药物制剂的基本特性 （一）溶解性
溶解性、pKa、分配系数、 多晶型、粉体性质、流变性、 引湿性、稳定性。
溶解度：在一定温度下（气 溶解度 体在一定压力下），一定量溶 剂中能溶解溶质的最大量。常 用一定温度下100g溶剂中（或 100g溶液或100ml溶液）溶解溶 质的最大克数来表示。
21
专题二 药物制剂的处方工作
制剂过程中的多晶型问题
1)混悬剂、霜剂中生成结晶，影响产品均匀度、外观。 2)不易溶解的多晶型物从液体中沉淀出来。 3)化学稳定性。 因此，多晶型药物必需考察生成每一种晶型的条件，批 与批之间保持一定的结晶条件，保证原料药物具有均匀 一致的晶型。
22
专题二 药物制剂的处方工作
咖啡因在20℃水 溶液中溶解度为 1.46％，即表示在 100ml水中溶解 1.46g咖啡因时溶 液达到饱和。
16
专题二 药物制剂的处方工作
二、药物制剂的基本特性 （一）溶解性
药典采用极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、 极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、 极易溶解 极微溶解、几乎不溶和不溶 不溶来表示药物大致的溶 极微溶解、几乎不溶 不溶 解性能。准确的溶解度，一般以一份溶质（1g 一般以一份溶质（ 一般以一份溶质 或1ml）溶于若干毫升溶剂来表示： ）溶于若干毫升溶剂来表示：
2.影响溶解性的主要因素 影响溶解性的主要因素
极性溶剂 溶 剂
水、甘油、二甲基亚砜
非极性溶剂 液状石蜡、植物油、乙醚 半极性溶剂 乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮 复合溶剂
水与乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二 醇等一些极性、半极性溶剂组成的 复合溶剂
23
专题二 药物制剂的处方工作
（一）溶解性
温度 2.影响溶解性的主要因素 影响溶解性的主要因素
15
专题二 药物制剂的处方工作
二、药物制剂的基本特性 （一）溶解性
溶解性、pKa、分配系数、 多晶型、粉体性质、流变性、 引湿性、稳定性。
溶解度：在一定温度下（气 溶解度 体在一定压力下），一定量溶 剂中能溶解溶质的最大量。常 用一定温度下100g溶剂中（或 100g溶液或100ml溶液）溶解溶 质的最大克数来表示。
21
专题二 药物制剂的处方工作
制剂过程中的多晶型问题
1)混悬剂、霜剂中生成结晶，影响产品均匀度、外观。 2)不易溶解的多晶型物从液体中沉淀出来。 3)化学稳定性。 因此，多晶型药物必需考察生成每一种晶型的条件，批 与批之间保持一定的结晶条件，保证原料药物具有均匀 一致的晶型。
22
专题二 药物制剂的处方工作
咖啡因在20℃水 溶液中溶解度为 1.46％，即表示在 100ml水中溶解 1.46g咖啡因时溶 液达到饱和。
16
专题二 药物制剂的处方工作
二、药物制剂的基本特性 （一）溶解性
药典采用极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、 极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、 极易溶解 极微溶解、几乎不溶和不溶 不溶来表示药物大致的溶 极微溶解、几乎不溶 不溶 解性能。准确的溶解度，一般以一份溶质（1g 一般以一份溶质（ 一般以一份溶质 或1ml）溶于若干毫升溶剂来表示： ）溶于若干毫升溶剂来表示：
药物制剂处方设计
制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚
32
5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
33
（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水通过数据库检索
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
15
外文数据库： ScienceDirect /
中华人民共和国国家
知识产权局专利检索系统
/ 美国专利与商标局 专利数据库（USPTO） /
欧洲网上专利数据库
17
4. 网上医药相关论坛
丁香园
/cms/
假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比
结合在化合物的晶格中
无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零
30
3. 多晶型转化的影响因素
湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力
无味氯霉素多晶型转换示意图
31
4. 在制剂过程中的多晶型现象
溶剂的应用
研磨和粉碎
22
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pKa
A log
HA
pH pKa log
HB
B
上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。
如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药
本章要求
掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容
32
5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
33
（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水通过数据库检索
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
15
外文数据库： ScienceDirect /
中华人民共和国国家
知识产权局专利检索系统
/ 美国专利与商标局 专利数据库（USPTO） /
欧洲网上专利数据库
17
4. 网上医药相关论坛
丁香园
/cms/
假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比
结合在化合物的晶格中
无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零
30
3. 多晶型转化的影响因素
湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力
无味氯霉素多晶型转换示意图
31
4. 在制剂过程中的多晶型现象
溶剂的应用
研磨和粉碎
22
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pKa
A log
HA
pH pKa log
HB
B
上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。
如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药
本章要求
掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容
药剂学：第二章 药物制剂的处方前设计
DSC)
热重分析法(thermogravimetry, TG) 导数热重分析法(derivative thermogravimetry, DTG)
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
22
(4) 溶解度与介电常数有关
23
(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
20
(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
21
溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
51
(六)稳定性研究
１、概述 (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
52
(2) 研究范围 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
5
(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
6
热重分析法(thermogravimetry, TG) 导数热重分析法(derivative thermogravimetry, DTG)
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
22
(4) 溶解度与介电常数有关
23
(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
20
(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
21
溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
51
(六)稳定性研究
１、概述 (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
52
(2) 研究范围 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
5
(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
6
药物制剂的设计 (2)
适合于各种急性病的短期治疗 液 （体四制）剂固对有色溶、出香速、率味（以int及rin制sic剂dis的so稳lut定ion性ra要te)求高，包装成本较高
安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗
可制溶剂性 与无皮菌肤使粉有末较用应好易的不于亲溶和便解性、，铺展刺性或激究
选择液体制剂药最佳物pH和的缓冲许溶液多理化性质直接影响制剂的质量和生产，例如药物
减少刺激性、毒副作用或其他不良反应
具有较大的油水溶分配解系数度的药和物更油容易/水穿透分细胞配膜转系运和数吸收的。 大小与剂型的选择和胃肠道吸收有
液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成本较高
（减三少刺）激直油性水、接分毒配副的系作数用联（或pa其系rtit他ion不；co良eff反容icie应nt易，P)吸湿的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳
（2）剂型 注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液 临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉末 （3）设计要求 注射部位不同注射液体积不同 溶液型注射液有利于迅速发挥作用 可溶性无菌粉末应易于溶解 混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用
3 皮肤给药 （1）特点 安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗 作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长
效作用 透皮给药不适于需快速发挥作用的疾病治疗
（2）剂型 半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶
液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂
其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂
（3）设计要求 制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性
无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛 孔的正常功能
光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不适宜帖剂、硬膏剂，关 节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂 或喷雾剂，全身治疗用帖剂
安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗
可制溶剂性 与无皮菌肤使粉有末较用应好易的不于亲溶和便解性、，铺展刺性或激究
选择液体制剂药最佳物pH和的缓冲许溶液多理化性质直接影响制剂的质量和生产，例如药物
减少刺激性、毒副作用或其他不良反应
具有较大的油水溶分配解系数度的药和物更油容易/水穿透分细胞配膜转系运和数吸收的。 大小与剂型的选择和胃肠道吸收有
液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成本较高
（减三少刺）激直油性水、接分毒配副的系作数用联（或pa其系rtit他ion不；co良eff反容icie应nt易，P)吸湿的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳
（2）剂型 注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液 临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉末 （3）设计要求 注射部位不同注射液体积不同 溶液型注射液有利于迅速发挥作用 可溶性无菌粉末应易于溶解 混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用
3 皮肤给药 （1）特点 安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗 作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长
效作用 透皮给药不适于需快速发挥作用的疾病治疗
（2）剂型 半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶
液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂
其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂
（3）设计要求 制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性
无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛 孔的正常功能
光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不适宜帖剂、硬膏剂，关 节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂 或喷雾剂，全身治疗用帖剂
药物制剂处方设计
药物溶液沉淀pH的计算： 如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度
S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常 稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？
pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，
?
pH=pKa+log[A-]/[HA（] 弱酸性药物）
?
pH=pKa+log[B]/[BH+（] 弱碱性药物）
? 令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0
? 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）
?
pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物）
? 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解 度将有10倍的改变。
MS、 HPLC- MS等 理化性质的测定（主要对全新化合物）
3. 网络文献和光盘检索
? IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出， 收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息
? Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊， 范围广、信息量大
? 中国生物医学文献光盘数据库 ? Rxlist-The internet Drug Index（ hett://，免
费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）
4. 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应
有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。
预测盐的溶解度和pH值的关系。
24
2. 溶解度和pKa的测定
1）溶解度的测定
方法：一定温度下，过量药物
置于欲测定的溶剂内测定，
一般需平衡60~72h
特性溶解度（intrinsic solubility）
不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其 它物质发生相互作用所测的溶解度。 平衡溶解度（equilibrium solubility） 一般情况下（H2O, 0.9%NaCl, pH7.4PBS）测定的溶 解度，亦称为表观溶解度（apparent solubility）。
可控性（ controllability ）
稳定性（ stability ） 顺应性（ compliance ） 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺
5
第二节
药物制剂处方前工作
处方前工作主要内容
文献调研、实验
原料药的理化性质、 生物学性质、相容性、 相关辅料性质的研究 临床治疗需要、顺应性
文献调研、实验
原料药的理化性质、 生物学性质、相容性、 相关辅料性质的研究 临床治疗需要、顺应性
概
述
一、药物制剂研究的基本过程和内容
处方前工作
剂型和给药 途径的确定
处方设计
处方筛选、 优化
制备工艺 研究
包装、质量、 稳定性研究
注册
4
二、制剂设计的基本原则
安全性（safety） 有效性（ effectiveness ）
第二章 药物制剂的设计与研究
中国药科大学药剂学教研室
1
本章要求
掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容
2
本章内容
第一节 概
述
第二节 药物制剂处方前工作
第三节 处方研究
第四节 药品注册
3
第一节
三、给药途径和剂型的选择
药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性
42
第三节
处方研究包括：
处方研究
处方组成考察（原料药、辅料） 处方设计 处方筛选和优化
43
一、处方组成考察
（一）原料药 1. 理化性质 2. 生物学特征 3. 相容性研究：药物-辅料、药物-药物 （二）辅料 1. 辅料选择的一般原则 3. 理化性质研究 4. 合理用量范围
制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚
33
5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
34
（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程
36
3. 吸湿性测定
将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液
的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。 饱和溶液的相对湿度
饱和盐溶液 NaCl KNO3 NaNO2 CH3COOK· 2O 1.5H 温度 15.5~60℃ 25℃ 25℃~40℃ 25℃ 相对湿度 RH75%±1% RH92.5％ RH64％~61.5% RH22.5％
ASHP(美国医院药剂师学会)1970年创建, 750多种杂
志, 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。
8
2. Drugs & Pharmacology光盘数据库 是荷兰爱尔塞维尔（Elsevier）科学出版社建立的 EMBASE系统中药物和药理学数据库, 共录有关药物和 药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。 内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药 理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。
有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。
28
3. 分配系数测定
C oil V oil C water V water equilibriu m
PO / W
查阅P值时，应注意测定数据的来源，
因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。
29
（三）多晶型（polymorphism）
39
（七）药物和辅料的配伍稳定性研究
1. 目的 有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定 的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。 2. 研究方法 1）影响因素法、热分析法
2）文献调研
40
（八）药物的生物药剂学特征
药物的吸收、分布、代谢与排泄及其影响因素→
设计合适的给药途径和剂型
分通过数据库检索
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
16
外文数据库： ScienceDirect /
23
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pK a log
HA
A
pH pK a log
HB
B
上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。
如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药
44
满足制剂成型、有效、稳定、 方便要求的最低用量 无不良影响
2. 相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物
二、处方设计
列出几个基本合理处方（预实验）→初步确定
三、处方筛选和优化
1.筛选优化的指标 制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同） 制剂的稳定性
当>10
mg/ml时，吸收不会受限
在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题
当<1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式
22
2）pKa值：解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要 大多数药物是有机的弱酸和弱碱： pH不同→溶解度及存在的形式不同；
解离型→不能很好地通过生物膜被吸收 非解离型→可有效地通过类脂性生物膜被吸收
物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。
预测盐的溶解度和pH值的关系。
26
2） pKa的测定——滴定法 比如：测定某弱酸性药物的pKa
pH pK a log
HA
A
pKa即为50%的酸被中和时的pH值
27
（二）分配系数（Partition Coefficient, P）
1. 定义 P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水） 中的比例，是分子亲脂性的量度。 2. 测定意义 预测同系列药物的体内吸收 有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。
37
（五）粉体学性质
1. 定义
药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。 2. 影响 流动性——散剂的分剂量、片剂的压片 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状——崩解、溶出乃至 吸收有影响。 选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质
38
（六）药物稳定性研究
度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。
RH↑→吸湿↑ 临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）
水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿， 而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加， 一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH
35
2. 应用
绝大多数吸湿性药物，在RH30%~45%（室温）时与周 围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最 稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下 条件。 泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制 备和贮存。 胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相 近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。
药物的配伍研究
药物的生物药剂学特征
20
（一）溶解度（Solubility）和pKa
1. 测定溶解度和pKa的意义 1）溶解度：在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度。
在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂 的研究成功与否。
固体制剂药物只有处在溶解状态才能被吸收
21
Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内（37℃）， 药物在水中的溶解度：
清风小木虫
/bbs/ 药联盟
19
二、药物理化性质的测定
溶解度（Solubility）和pKa 分配系数（Partition Coefficient） 多晶型（polymorphism ） 吸湿性（hygroscopicity） 粉体学性质 稳定性研究
9
3. Medline光盘数据库
美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大
和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国 家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。 4. 中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）
中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学
文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊，内容涉及基础 医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等
假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比
结合在化合物的晶格中
无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零
31
3. 多晶型转化的影响因素
湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力
无味氯霉素多晶型转换示意图
32
4. 在制剂过程中的多晶型现象
溶剂的应用
研磨和粉碎
25
2） pKa的测定
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pK a log
预测盐的溶解度和pH值的关系。
24
2. 溶解度和pKa的测定
1）溶解度的测定
方法：一定温度下，过量药物
置于欲测定的溶剂内测定，
一般需平衡60~72h
特性溶解度（intrinsic solubility）
不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其 它物质发生相互作用所测的溶解度。 平衡溶解度（equilibrium solubility） 一般情况下（H2O, 0.9%NaCl, pH7.4PBS）测定的溶 解度，亦称为表观溶解度（apparent solubility）。
可控性（ controllability ）
稳定性（ stability ） 顺应性（ compliance ） 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺
5
第二节
药物制剂处方前工作
处方前工作主要内容
文献调研、实验
原料药的理化性质、 生物学性质、相容性、 相关辅料性质的研究 临床治疗需要、顺应性
文献调研、实验
原料药的理化性质、 生物学性质、相容性、 相关辅料性质的研究 临床治疗需要、顺应性
概
述
一、药物制剂研究的基本过程和内容
处方前工作
剂型和给药 途径的确定
处方设计
处方筛选、 优化
制备工艺 研究
包装、质量、 稳定性研究
注册
4
二、制剂设计的基本原则
安全性（safety） 有效性（ effectiveness ）
第二章 药物制剂的设计与研究
中国药科大学药剂学教研室
1
本章要求
掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容
2
本章内容
第一节 概
述
第二节 药物制剂处方前工作
第三节 处方研究
第四节 药品注册
3
第一节
三、给药途径和剂型的选择
药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性
42
第三节
处方研究包括：
处方研究
处方组成考察（原料药、辅料） 处方设计 处方筛选和优化
43
一、处方组成考察
（一）原料药 1. 理化性质 2. 生物学特征 3. 相容性研究：药物-辅料、药物-药物 （二）辅料 1. 辅料选择的一般原则 3. 理化性质研究 4. 合理用量范围
制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚
33
5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
34
（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程
36
3. 吸湿性测定
将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液
的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。 饱和溶液的相对湿度
饱和盐溶液 NaCl KNO3 NaNO2 CH3COOK· 2O 1.5H 温度 15.5~60℃ 25℃ 25℃~40℃ 25℃ 相对湿度 RH75%±1% RH92.5％ RH64％~61.5% RH22.5％
ASHP(美国医院药剂师学会)1970年创建, 750多种杂
志, 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。
8
2. Drugs & Pharmacology光盘数据库 是荷兰爱尔塞维尔（Elsevier）科学出版社建立的 EMBASE系统中药物和药理学数据库, 共录有关药物和 药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。 内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药 理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。
有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。
28
3. 分配系数测定
C oil V oil C water V water equilibriu m
PO / W
查阅P值时，应注意测定数据的来源，
因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。
29
（三）多晶型（polymorphism）
39
（七）药物和辅料的配伍稳定性研究
1. 目的 有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定 的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。 2. 研究方法 1）影响因素法、热分析法
2）文献调研
40
（八）药物的生物药剂学特征
药物的吸收、分布、代谢与排泄及其影响因素→
设计合适的给药途径和剂型
分通过数据库检索
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
16
外文数据库： ScienceDirect /
23
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pK a log
HA
A
pH pK a log
HB
B
上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。
如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药
44
满足制剂成型、有效、稳定、 方便要求的最低用量 无不良影响
2. 相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物
二、处方设计
列出几个基本合理处方（预实验）→初步确定
三、处方筛选和优化
1.筛选优化的指标 制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同） 制剂的稳定性
当>10
mg/ml时，吸收不会受限
在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题
当<1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式
22
2）pKa值：解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要 大多数药物是有机的弱酸和弱碱： pH不同→溶解度及存在的形式不同；
解离型→不能很好地通过生物膜被吸收 非解离型→可有效地通过类脂性生物膜被吸收
物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。
预测盐的溶解度和pH值的关系。
26
2） pKa的测定——滴定法 比如：测定某弱酸性药物的pKa
pH pK a log
HA
A
pKa即为50%的酸被中和时的pH值
27
（二）分配系数（Partition Coefficient, P）
1. 定义 P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水） 中的比例，是分子亲脂性的量度。 2. 测定意义 预测同系列药物的体内吸收 有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。
37
（五）粉体学性质
1. 定义
药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。 2. 影响 流动性——散剂的分剂量、片剂的压片 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状——崩解、溶出乃至 吸收有影响。 选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质
38
（六）药物稳定性研究
度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。
RH↑→吸湿↑ 临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）
水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿， 而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加， 一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH
35
2. 应用
绝大多数吸湿性药物，在RH30%~45%（室温）时与周 围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最 稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下 条件。 泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制 备和贮存。 胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相 近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。
药物的配伍研究
药物的生物药剂学特征
20
（一）溶解度（Solubility）和pKa
1. 测定溶解度和pKa的意义 1）溶解度：在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度。
在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂 的研究成功与否。
固体制剂药物只有处在溶解状态才能被吸收
21
Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内（37℃）， 药物在水中的溶解度：
清风小木虫
/bbs/ 药联盟
19
二、药物理化性质的测定
溶解度（Solubility）和pKa 分配系数（Partition Coefficient） 多晶型（polymorphism ） 吸湿性（hygroscopicity） 粉体学性质 稳定性研究
9
3. Medline光盘数据库
美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大
和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国 家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。 4. 中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）
中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学
文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊，内容涉及基础 医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等
假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比
结合在化合物的晶格中
无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零
31
3. 多晶型转化的影响因素
湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力
无味氯霉素多晶型转换示意图
32
4. 在制剂过程中的多晶型现象
溶剂的应用
研磨和粉碎
25
2） pKa的测定
Handerson-Hasselbach公式 弱酸性药物： 弱碱性药物：
pH pK a log