药物稳定性研究培训课件
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药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
药物的稳定性研究ppt课件
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
药物的稳定性研究
一、概述 药物的稳定性：原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性 质在不同环境条件（温度、湿度、光线等） 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据以保证临床用药安全。
（三）长期试验
条件：25℃±2℃、RH60% ±10%（也可在常 温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个 月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末 一次； 对温度敏感药物在6℃±2℃； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 25℃±2℃、RH40% ±10%。
2.加速试验和长期试验中的包装应与拟 上市包装一致； 3.原料药采用模拟小包装，所用材料应 与大包装一致； 4.已有国家标准药品的包装材料可在分 析已上市产品包装材料的特点、与主要 成分的相容性等基础选择与拟上市产品 相同的包装材料。
（三）、考察时间点的设置：
加速试验在选定的试验条件下进行6个月的考 察； 长期试验应提供不少于6个月的考察； 已有国家标准药品未与已上市品同时进行稳定 性对比研究时，总的考察时间应含盖预期的有 效期； 对环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间 点。
影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集 的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等） 需进行低温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化 范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以 下进行冻融试验。
药物制剂的稳定性医学宣讲培训课件
二、影响药物制剂降解的因素 及增加稳定性方法★
（一）、处方因素对药物制剂稳定性的 影响及解决方法
制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面 活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解 药物的稳定性。
1、pH的影响
（一）、水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺 类）。都可以与水作用生成相应的羧酸 。
1、酯类药物的水解
含 有 酯 键 药 物 的 水 溶 液 ， 在 H+或OH-或广义酸碱的催化 下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。 羟苯甲酯类也有水解的可能。
三、光降解
光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而 产生分解的反应。
光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，其速度与 温度无关！
例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素A、辅酶Q10。 若光降解后产生纯态氧，我们称之“光毒性”，如呋
塞米、氯噻酮及很多喹诺酮类。
药物制剂的稳定性医学宣讲
26
四、其他反应
头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易 于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
（3）巴比妥类
也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3. 其他药物的水解
阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖胞苷
。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快
。
NH2
N
H+
ON
CH2OH
OH
O
O HN
ON
CH2OH
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右 产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因 此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系 一级反应。
生物制药--药物制剂的稳定性 ppt课件
-2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5
y = - 4766/T + 10.643 R2 = 0.9998
医学资源
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将上述数据（ lgk对1/T）进行一元线性 回归，得回归方程： lg k = - 4766/T + 10.64 E = - (- 4766) × 2.303 × 8.319
的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物
理化学中已有详细论述，此处只简要介绍与药 物制剂稳定性有关的某些内容。
医学资源
7
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度
对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之
间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；
此外还有分数级反应。
第二章 药物制剂的稳定性
医学资源
1
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。
药物制剂稳定性 (stability) 是指某一特定包装的处
方制剂保持其物理、化学、微生物学稳定性，以及
保持其疗效和体内安全性的能力。
为了保证包装后的药品在其有效期内稳定，在药
医学资源 11
二、温度对反应速率的影响与 药物稳定性预测
一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更
为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增
大。
Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率
常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经
验公式。
医学资源 12
(2-1) 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称 十分之一衰期（有效期），记作t0.9，恒温时，t0.9 也与反应物浓度无关。
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四、试验结果的判断 1.外观性状变化的判断：判断的主要依据是 药品的质量是否发生变化，以及质量标准中 外观性状的描述和规定的范围。 外观性状发生了变化，但主药含量或降解产 物没有变化，有效成分没有损失，则应在质 量标准或说明书中注明“在存储过程中药品 可能会发生的变化，但不会影响质量和疗 效”；
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
稳定性研究中如果发生显著变化，则应改变 条件再进行试验。
显著变化 原料药： 1.性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度、晶型、 水分等超出标准规定； 2.含量测定超出标准规定； 3.有关物质如降解产物超出标准规定； 4.结晶水发生变化；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
显著变化 药物制剂： 1.含量测定中发生5%的变化或者不能达到生物 学或免疫学的效价指标； 2.任何一个降解产物超出标准规定； 3.性状、物理性质及特殊的功能试验（颜色、相 分离、结块、硬度等）超出标准规定； 4.PH值超出标准规定； 5.溶出度或释放度超出标准规定。
二加速试验二加速试验在超常条件下进行的目的是通过加快市在超常条件下进行的目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性对药品在运输保存过程中可能品的稳定性对药品在运输保存过程中可能会遇到的短暂的会遇到的短暂的超常条件超常条件下的稳定性进行模拟下的稳定性进行模拟考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性
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药物稳定性研究
药物稳定性研究
• 目的：
稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温 度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科 学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
相关法规：
• 1. FDA指导原则 • 2. ICH Q1A-Q1E • 3. CFDA指导原则 • 4. 中国药典附录9000
药物稳定性研究
3
药物稳定性研究
• ICH-药物制剂： • 1. 气候带分为4区：
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
• ICH-药物制剂： • 2. 光稳定性：
药物稳定性研究
6
药物稳定性研究
• ICH-药物制剂：
• 3. 批次选择：至少3批、与市售包装相同、
每个规格每个包装条件均应进行稳定性，00lux
Period covered by data at submission 5天、10天
5天、10天
5天、10天
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
• ChP-药物制剂： • 2. 稳定性
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶 剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗 粒宜直接采用温度30°C 士 2°C、相对湿度 65% 士 5%的条件进行试验，其他要求与上述相 同。
or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
Intermediate**
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
Accelerated
40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH
Minimum time period covered by data at submission
• 5. 影响因素（湿、热、光等）
• 6. 低温试验应包括三次循环，每次循环应在2～
8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，
取样检测 药物稳定性研究
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药物稳定性研究
•StudyChP-药物St制orag剂e Co：ndition •高温 1. 影响因60素°C or 40°C
高湿
90%+/-5%RH or 75%+/-1%RH
• 由于冷冻药物缺少加速稳定性条件，可提高储
存温度（例如5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C ）
进行一段时间药稳物稳定定性性研研究究, 以确定在1常2 规储存条
药物稳定性研究
• 其它稳定性研究：
• 1. 强降解研究
• 2. 运输研究
• 3. 包装完整性研究
• 4. In use stability (EU)
30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH
• Intermed采iate*用* 半3通0°C透±包2°装C/6（5% R例H ±如5%低RH密度聚6 m乙ont烯hs 制备的输
液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等）的水溶液 Accelera产ted 品除评4250%°估CRH±理（2°C化hCP/湿和no度t m要微o求re生为tha2n物5%(N士性M5T%)质） 外6，mon还ths 应考察失
12 months
6 months
6 months
药物稳定性研究
8
药物稳定性研究
• ICH-药物制剂：
• 6. 显著变化：
• a) 含量变化超过5%
• b) 降解产物超出质量标准
• c） 外观、物理性质与质量标准不符（例如颜
色、相分离、结块、硬度等）
• d）pH不符合质量标准
• e）溶出度不符合质量标准
水率，采用下表中的条件进行：
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
•Study ICH-药物Sto制rage剂Co：ndition
• 8. 冷藏储存制剂
Long term
5°C ± 3°C
Accelerated
25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
Minimum time period covered by data at submission
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
• ChP-药物制剂： • 3. 稳定性重点考察项目
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
• SOP：
稳定性方案
稳定性总结报告
稳定性质量标准
稳定性样品储存与控制记录
药品销毁记录
稳定性样品标签
对照制剂稳定性
药物稳定性研究
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药物稳定性研究
• 问题讨论
药物稳定性研究
18
药物稳定性研究
9
药物稳定性研究
• Study ICH-药物Stor制age 剂Con：dition
Minimum time period covered by data at
submission
• Long ter7m.* 半通透25°包C ±装2°制C/剂40% RH ± 5% RH or
12 months
• 4. 测试频率：
长期：0M、3M、6M、9M、12M、18M、 24M、36M……
加速：0M、（1M、2M、）3M、6M
中间：0M、药6物M稳、定9性M研、究12M
7
药物稳定性研究
• StIuCdyH-药物制St剂orag：e Condition
• 5. 储存条件： Long term*
25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
12 months
6 months
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•StudyICH-药物St制orag剂e Co：ndition
• 9. 冷冻储存制剂
Long term
-20°C ± 5°C
Minimum time period covered by data at submission
12 months
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• 目的：
稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温 度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科 学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
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• ICH-药物制剂： • 1. 气候带分为4区：
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• ICH-药物制剂： • 2. 光稳定性：
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• 3. 批次选择：至少3批、与市售包装相同、
每个规格每个包装条件均应进行稳定性，00lux
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5天、10天
5天、10天
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• ChP-药物制剂： • 2. 稳定性
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶 剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗 粒宜直接采用温度30°C 士 2°C、相对湿度 65% 士 5%的条件进行试验，其他要求与上述相 同。
or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
Intermediate**
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
Accelerated
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• 5. 影响因素（湿、热、光等）
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8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，
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高湿
90%+/-5%RH or 75%+/-1%RH
• 由于冷冻药物缺少加速稳定性条件，可提高储
存温度（例如5°C ± 3°C or 25°C ± 2°C ）
进行一段时间药稳物稳定定性性研研究究, 以确定在1常2 规储存条
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• 1. 强降解研究
• 2. 运输研究
• 3. 包装完整性研究
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30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH
• Intermed采iate*用* 半3通0°C透±包2°装C/6（5% R例H ±如5%低RH密度聚6 m乙ont烯hs 制备的输
液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等）的水溶液 Accelera产ted 品除评4250%°估CRH±理（2°C化hCP/湿和no度t m要微o求re生为tha2n物5%(N士性M5T%)质） 外6，mon还ths 应考察失
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• 6. 显著变化：
• a) 含量变化超过5%
• b) 降解产物超出质量标准
• c） 外观、物理性质与质量标准不符（例如颜
色、相分离、结块、硬度等）
• d）pH不符合质量标准
• e）溶出度不符合质量标准
水率，采用下表中的条件进行：
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Accelerated
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12 months
• 4. 测试频率：
长期：0M、3M、6M、9M、12M、18M、 24M、36M……
加速：0M、（1M、2M、）3M、6M
中间：0M、药6物M稳、定9性M研、究12M
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• 5. 储存条件： Long term*
25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
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