毒理学第五讲-生殖毒理学
生殖毒性 PPT
❖ 该试验可用于不育症诊断和外源化学物生殖毒性方 面得检测。
1、3、3 睾丸中标志酶活性测定
❖ 睾丸中标志酶活性得变化能可靠地较早反映受试物对睾丸功 能得损害。
❖ 在精母细胞和精细胞中首先出现得酶类,其含量和活性随精子 得形成和成熟而达到高峰。包括:透明质酸酶、山梨醇脱氢酶、 乳酸脱氢酶-x、5-核苷酸酶、α-磷酸甘油脱氢酶。
生殖毒性
1、1 雄性生殖细胞得发生过程
❖ 1、1、1睾丸与附睾得解剖结构 ❖ 1、1、2 人生精小管扫描电镜像 ×180 ❖ 1、1、3 精子得发生过程 ❖ 1、1、4 睾丸功能得内分泌调节
1、1、1 睾丸与附睾得解剖结构
曲精小管 白膜 鞘膜脏层 鞘膜腔
输出小管 睾丸网 直精小管 附睾管 输精管
❖ 体外试验可用以阐明毒对雌性动物生殖损害得作用部位和机 制。全面试验方案见表7-2:
❖ 表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法1
作用部位 下丘脑
可能得改变得机制
神经递质或信号得传递 GnRH得合成与分泌 FSH、LH及甾体得受体
评价方法
暂无方法 激素测定 受体分析
表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法2
2、3、3 其她毒性作用
❖ 化学物对雌性生殖系统得毒害也可表现在子 代。
❖ 表现为畸形、死胎、胎儿功能发育不全等。 ❖ 由于雌性生殖得复杂性,化学物对各种生殖功
能毒性作用在整个生命过程得不同阶段都可 出现。
2、4 雌性生殖毒性得检测方法
❖ 2、4、1 体外试验 ❖ 2、4、2 在体动物试验
2、4、1 体外试验
2、3 外源化学物对雌性生殖毒性
药物毒理学生殖毒性试验
药物毒理学生殖毒性试验
药物毒理学的研究范围包含了药物对生殖系统的影响，其中生殖毒性是一项重要的研究内容。
生殖毒性试验主要通过实验动物模型，评估药物对生殖系统的对两性生殖器官和功能的影响。
生殖毒性试验通常包括以下内容：
1.生殖毒性评估：评估药物对生殖器官的影响，包括生殖细胞的发育、数量、性功能的影响。
2.生殖发育毒性评估：评估药物对胚胎和胎儿的影响，包括睾丸、卵巢、外生殖器和乳腺等生殖发育的影响。
3.遗传毒性评估：评估药物对基因突变、染色体畸变和细胞遗传毒性等的影响。
药物毒理学生殖毒性试验是一项重要的药物安全性评估内容，能够为药物的开发和上市提供重要数据支持，保障人类健康和安全。
食品毒理学 第八章 生殖毒理学
第八章生殖毒理学和发育毒理学第一节概述一、哺乳动物的繁殖过程--生殖发育过程，是哺乳动物繁衍种族的生理过程生殖发育其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程、直至性成熟的整个过程。
二、外源化学物对生殖发育的影响干扰生殖发育的任何环节并造成损害作用。
可以通过对内分泌系统特别是对性腺的作用，发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点生殖发育过程较机体其他系统更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
第二节生殖毒性及其评定一、生殖毒理学历史。
二、生殖毒性外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等；雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。
1、外源化学物的雄性生殖毒性对睾丸生精细胞的影响对内分泌功能的影响对性功能和生殖功能的影响1）对睾丸生精细胞的影响●棉酚影响睾丸功能的典型外源化学物CS2 工业污染物引起睾丸萎缩，精子生成障碍；对生殖细胞有致突变作用。
●重金属铅、镉、汞、锰等损害形态、功能，如精子畸形率↑、精子数和精子活动率↓●农药生精↓、精子畸形率↑、睾丸萎缩、性功能减退等2）对内分泌功能的影响精子数目、精子的发育成熟、活动率、活动能力等3）对性功能和生殖功能的影响性欲功能降低、阳痿、雄性不育等2、外源化学物的雌性生殖毒性●对卵细胞的影响●对内分泌的影响●对子代生长发育的影响环境因素尤其是化学物工业污染物、农药、重金属、毒素等三、生殖毒性的评价外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。
2023年毒理学之生殖毒理学解读
生殖毒作用的靶标与环节
四、对卵巢、子宫和阴道的毒性 1.生殖细胞 ：所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，
如果破坏了就没有额外的配子可补偿；最敏感的阶 段是卵原细胞的有丝分裂期。 2. 颗粒细胞 为卵母细胞正常发育提供所需的激素和营 养环境。 3. 卵泡膜细胞 具有17α羟化酶将孕酮转化为雄烯二酮
黄体细胞 LH 催乳激素
孕激素,松驰素 催产素
卵泡膜细胞
LH
垂体
LH
FSH 卵巢
卵 子
发
颗粒
生
细胞
雄激素 芳香化酶
卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期)
初级卵母细胞 2n 减数分裂
次级卵母细胞 n 减数分裂
卵细胞 n
雌激素
成熟卵子
雌性生殖系统
生长发育
性成熟
配子释放
新生儿适应 分娩
配子发生
受精 合子转运
生殖毒作用的靶标与环节
毒物对卵巢的毒作用方式：
1. 促性腺激素分泌不足、卵泡发育障碍或胆固醇合成障碍均可 导致卵巢萎缩，并继发性引起子宫和阴道萎缩；
2.
如可卡因、环磷酰胺、多环芳烃、无机汞等。
2. 某些化学物是雌激素和孕酮的拮抗剂或激动剂引起卵巢萎缩； 如他莫昔芬、甲氧基醋酸孕酮等。
3. 血清促性腺激素水平升高或卵巢胆固醇激素的负反馈调节失 灵均可引起排卵周期异常。如外源性LH、FSH催乳素等。
殖距离、外生殖器结构
雌性性功能和生育力的特异终点
器官重量 组织病理学
动情周期的正常性 激素水平 性行为 哺乳
发育
衰老
卵巢、子宫、阴道、垂体
卵巢、子宫、阴道、垂体、输卵管、 乳腺 阴道涂片细胞学
LH、FSH、雌激素、孕酮、催乳激素
生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物 体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
急长 性期 毒毒
突畸 癌 变性 性 性
性性
2
❖外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等
harms a child‘s？
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。近年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的 增多，引起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程的影响及其规律的学科。
13
器官形成期（致畸敏感期）
种属 小鼠 大鼠 兔 人
平均孕期 （天）
19
21
31 278
器官形成期 （妊娠后天数）
7-16 （5-15）
9-17 （6-15）
8-21 （6-18）
20-55
14
二、暴露方式
不同暴露方式（给药途径）可引起不同的反应结果： ❖ 吸收程度 ❖ 生物转化 ❖ 胎血屏障 ❖ 宫内浓度 ❖ 持续时间
24
挑战
❖ 促孕、保胎、催乳中药的生殖毒性研究 ❖ 生物技术药品作为药物分类中不可或缺的一部分，
是否该纳入研究范畴？ ❖ 基因治疗药物、干细胞的生殖与发育毒性如何研
究？
25
思考题
❖ 生殖、发育毒性的常用术语 ❖ 影响生殖、发育毒性的因素
26
3
生殖毒理学
生殖毒理学
1.掌握生殖毒理学的基本概念及化学物质对生殖过程的损害作用；
生殖毒理学：研究化学物对于人类生殖过程的毒性作用规律及其评定的一门学科。
研究化学毒物抑制或干扰卵子和精子生成机制和对后代发育的不良作用，为安全性评价与预防提供依据。
生殖毒性(reproduction toxicity):化学毒物对生殖系统产生的不良效应。
包括：⑴生育力与一般生殖行为；⑵致畸性；⑶对孕后期及哺乳（围生期/出生后）期母体和新生儿的不良效应。
化学物质对生殖过程的损害作用：对雄性生殖系统的毒作用—雄性生育力涉及三个环节：精子发生、精子向雌性生殖道释放（精液的产生、性欲、勃起、射精）、受精
2.生殖毒性评价方法
外来化合物的生殖毒性评价包括实验研究和人群调查
（一）实验研究—繁殖试验
1.试验程序
A.一代繁殖试验
针对多数限于短期服用，而且半减期相当短的治疗药物的生殖毒性评价
B .多代繁殖试验
针对长期接触的过程中很可能会在体内提高浓度或含量的化学物
两代繁殖试验
三代繁殖试验
能育性评价连续繁殖试验（FACB）
（三）流行病学调查方法。
生殖和发育毒理学
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
发育毒性的表现：
（一）胚胎毒性 胚胎毒性（embryotoxicity）指外源性环境 因素对胚胎的选择毒性作用，表现为妊娠 着床前早期阶段或着床后阶段胚胎的丢失。 常表现为不育或流产等。
出生后几个月：心脏异常；
出生几年后：肾及中枢神经系统异常；
青春期后：生殖器官损害等。
2.生殖发育过程对外源化学物质较为敏感。 一定剂量的外源化学物质对机体其它系统 或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过 程的某些环节可能已经出现障碍。
3. 影响范围广泛而深远。
一般毒性作用仅表现在直接接触某种外源 化学物质的个体并造成损害，而生殖发育 毒性造成的损害作用甚至在第三代以后世 代的个体还有所表现。如，生殖能力或生 育力的降低等。
当生殖序列过程的任何一个环节受到毒害作 用时，以后的环节就会受到影响，甚至发生 中断，从而产生生殖毒性。
生殖毒性的表现：
男性：精子数量和质量的下降、性欲的降 低、睾丸的异常和癌变；
女性：排卵周期的紊乱、流产或难产率的 增高、宫颈癌和卵巢癌发生率的增加、经 胎盘致癌作用。
最终结果则是亲代的不孕或不育以及子代 的出生缺陷。
从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性 研究的内容，直到20世纪80年代末才从生 殖毒理学中分化出来。
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
胚胎的发育
胚胎发育到第二个月末,外貌已初具人形,从这时起一直到出 生前的胚胎叫胎儿.
药物毒理学：生殖与发育毒理学
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
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常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
药物毒理学之生殖毒性实验
生殖毒性试验：所用药物至少应有二至三种剂量并设对照组，高剂量可产生轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
（１）一般生殖毒性试验动物：一种或一种以上试验动物，如用小鼠或大鼠每组雌雄各２０只以上。
给药时期：选择性成熟的动物，交配前雄性动物连续给药６０天以上，雌性动物连续给药１４天。
雌性动物在确定已经交配后继续给药至多数胚胎器官发生期。
检查：给药的雌性动物与给药的雄性动物同笼交配过夜后，以适当方法检查其交配成功与否（阴栓或精子的有无）。
同笼饲养期限最多两周。
必要时给药动物可以和非给药动物分别交配，已交配的雌性动物，推定其妊娠末期及时解剖，观察妊娠的确立、胎儿的吸收和死亡及子宫内活胎的发展情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和组织化学的详细检查。
给药的雄性动物及未交配上的雌鼠均作剖检，必要时进行病理组织学检查。
（２）致畸胎试验动物：至少一种动物，一般采用小鼠或大鼠，每组１５—２０只孕鼠，家兔每组８—１２只孕兔。
剂量：至少有二至三种剂量，并另设对照组，高剂量可有轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径：原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
给药时期：胚胎的器官形成期。
检查：全部动物在妊娠末期剖检，观察妊娠的确立，有无死胎和吸收胎及子宫内活胎的发育情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和／或组织化学的详细检查。
某些新药需要观察其对子代的影响。
动物数应相应增加孕鼠１０只，使其自然分娩，观察其下一代直至成年。
检查新生动物的存活、生长及发育情况，包括行为、生殖功能及其他异常症状。
必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。
结果处理：将数据汇总成表，尽量将全部观察的结果采用恰当的统计学方法分析及评价。
生殖毒理学+2011(王)
§滑面内质网及线粒体含有参与类固醇合 成的酶；
（1）对间质细胞的损害作用
A.镍
• 低剂量镍暴露增加小鼠睾丸组织氧化应激反应，高剂量 增强其线粒体和微粒体的氧化应激反应，并可诱导睾丸 细胞过度凋亡而影响睾酮分泌。
B.邻苯二甲酸酯类
• 降低3β-羟基类固醇脱氢酶的活性从而降低睾酮的合成 水平；抑制间质细胞增殖、促进细胞死亡, 减少细胞数 量而影响睾酮分泌。
㈠男性生殖生物学
睾丸的基本细胞
生精细胞 在脑垂体促性腺激 素的作用下，生精细胞 增殖分化形成精子。在 曲精小管上皮内可见不 同发育阶段的生精细胞， 从上皮基部至腔面依次 是精原细胞、初级精母 细胞、次级精母细胞、 精子细胞和成熟精子。
★精子发生
精子发生（spermatogenesis）：是指成
★ 生殖毒性(reproduction toxicity): ：
化学毒物对生殖系统产生的不良效应。 包括： ⑴生育力与一般生殖行为； ⑵致畸形； ⑶对孕后期及哺乳（围生期/出生后） 期母体和新生儿的不良效应。
★化学物质对生殖过程的损害作用
§对雄性生殖系统的毒作用
雄性生育力涉及三个环节： *精子发生 *精子向雌性生殖道释放（精液的产生、 性欲、勃起、射精）
比那些坐的少的男性，久坐者的精子质量会差一些，因
为经常坐着睾丸的温度比较高。
（二）对附睾、精子成熟过程和成熟精子 的作用
附睾的生理功能：
§重吸收睾网液，通过血睾屏障与血液 交换物质 §分泌多种特殊物质，与抑制精子代谢 活动和提供生理成熟的化学条件有关 §尾段的附睾液pH值低，含氧少，是 保持精子处于静息状态和为精子储存 的特殊环境
C.酮康唑
• 抑制细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶和17a-羟化酶活性， 抑制了睾酮激素的生成。
毒理学第五讲-生殖毒理学
2014-12-31
1
第一节
概 述
哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响
外源化学物对生殖发育的影响以及损害作 用的特点
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2
哺乳动物的生育繁殖过程
概 述
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过 程，其中包含生殖细胞发生，即精子发 生和卵细胞发生、配子的释放、性周期 和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、 胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、 胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、 胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。
16
Ⅲ段：出生前后发育毒性试验 （围生期毒性试验）
目的：评价母体从着床至断乳期间接触受试物对妊娠 /哺乳
母体和对胎仔及仔代直至性成熟的有害效应。
给药期：着床期开始，至仔鼠断乳。大鼠孕 15 天至产后 28
天。
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一、一般生殖毒性实验方法原则
受试动物：多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔
剂量分组:一般设立三个剂量组和两个对照组
• 高剂量组产生轻微毒性症状，但其死亡率不大于10%，也不能 完全丧失生育能力。相当于1/10LD50。 • 低剂量组则不应产生任何可观察到的损害效应。相当于高剂量 组的1/30。 • 中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。 • 如果1000mg/kg体重剂量对生育能力无损害作用，或最高剂量 可引起亲代动物表现一般毒性作用，但对生育力无不利影响， 则可不进行其它剂量试验。
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重大历史事件
反应停 thalidomide
2014-12-31
34
发育毒理学
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生殖毒性
生殖毒性的评价
2014-12-31
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生殖毒理学历史
1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间 服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器 男性化畸形 。
1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。
二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生
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现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理
因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形
小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置
颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型
方面比损伤的性质更为重要。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感； 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广 泛和深远 。不仅直接涉及雌雄两个个体，同时 还可以在其第二代个体表现出损害作用，而且 此种损害甚至在第二代以后的个体中表现出来。
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第二节 生殖毒性及其评定
生殖毒理学历史
胎致死作用。）
4. 母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受 孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某 些临床症伏、直至死亡。
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
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畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
剂量分组:一般设立三个剂量组和两个对照组
• 高剂量组产生轻微毒性症状，但其死亡率不大于10%，也不能 完全丧失生育能力。相当于1/10LD50。 • 低剂量组则不应产生任何可观察到的损害效应。相当于高剂量 组的1/30。 • 中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。 • 如果1000mg/kg体重剂量对生育能力无损害作用，或最高剂量 可引起亲代动物表现一般毒性作用，但对生育力无不利影响， 则可不进行其它剂量试验。
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2.雌性生殖毒性的评价
三代两窝
F０ （断奶或出生８周）
第一次交配 第二次交配 给予受试物８到１２周
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F３ a
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外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
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外源化学物的生殖发育 毒性及其评价
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第一节
概 述
哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响
外源化学物对生殖发育的影响以及损害作 用的特点
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2
哺乳动物的生育繁殖过程
概 述
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过 程，其中包含生殖细胞发生，即精子发 生和卵细胞发生、配子的释放、性周期 和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、 胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、 胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、 胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。
官表现形态结构异常。
功能不全或异常: 即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动
及行为的缺陷或异常。
胚胎死亡: 某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔
发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
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基本概念
2. 畸形、畸胎和致畸物
畸形(malformation):器官形态的异常。 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母
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基本概念
1. 发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为 :
生长迟缓: 即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正
常的发育过程缓慢。
致畸作用: 由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器
16
Ⅲ段：出生前后发育毒性试验 （围生期毒性试验）
目的：评价母体从着床至断乳期间接触受试物对妊娠 /哺乳
母体和对胎仔及仔代直至性成熟的有害效应。
给药期：着床期开始，至仔鼠断乳。大鼠孕 15 天至产后
一、一般生殖毒性实验方法原则
受试动物：多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔
主要是根据发育阶段的区别来设计的，每一段试验大 致相当于上述两个阶段。 I段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒
性试验，主要反映妊娠前及妊娠初期的情况）
II段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验） III段：出生前后发育毒性试验 （围生期毒性试验，反映外源化合物对胚胎发育 后期、母代分娩过程、哺乳期的影响）
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重大历史事件
反应停 thalidomide
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发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生 后直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或 安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
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评价方法
1.雄性生殖毒性评价 动物实验 精子生成分析（精子计数、形态学及存活率） 精子功能检测 睾丸标志酶活性检测 交配实验 显性致死试验
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小鼠精子头部是钩状！
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观察指标：
幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力
幼仔哺乳成活率 (%) 21天断乳幼仔存活数 100% 出生后4天幼仔存活数
除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，
对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参 考
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第三节 发育毒性及其评定
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生殖毒性的评价
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、 妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情 况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
奶后发育情况等。
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用
的试验。
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三阶段生殖毒性试验
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一、一般生殖毒性实验方法原则
染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实 际接触途径
• 交配前雄性动物应染毒4-10周，雌性动物2周 • 一般可混入饲料或饮水中，也可采用灌胃或胶囊法。
动物：至少采用一种动物， 推荐用大鼠；每组 雌雄各20只；雌性动物妊娠13-15天处死，雄性 交配成功处死。
体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具 有畸形的化合物。
畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。
致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。
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基本概念
3. 胚胎毒性作用(embryotoxicity)
外源化学物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不 全的损害作用，对母体无显著的毒效应。（其中不包括致畸和胚
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连续、完整的生殖发育过程的六个阶段
• A. 从交配前到受孕：检查成年雄性生殖功能、配子的发育 与成熟，交配行为、受精。 B. 从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前 发育、着床。 C. 从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胚体发 育、主要器官形成。 D. 从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎 体的发育与生长、器官的发育与生长。 E. 从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫 外生活的适应性、断乳前的发 育与生长。 F. 从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立 生活的适应、达到完全的性功能。
对精子发生 的有害作用
改变下丘脑-垂体功能
直接影响睾丸细胞功能
精子生成障碍 性欲异常，丧失生育能力 引起生殖细胞突变，造成可遗传损害
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对雌性生殖系统的毒作用
卵母细胞数下降/突变 对卵巢的损害 生长卵泡和成熟卵泡降低，排 卵抑制，受孕力下降 干扰卵巢内分泌，影响受精/着 床/胚胎发育 生殖道的损害： 影响运送卵子/受精/受精卵发育 对下丘脑-垂体系统的损害：闭经，受孕力降低