吡罗昔康前药设计与开发论文

吡罗昔康的前药设计与开发

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摘要：非选择性非甾体类抗炎药吡罗昔康，具有镇痛、消炎及解热作用，广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风等疾病。其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素的生物合成，从而起到抗炎的作用。由于其选择性差，既抑制炎症部位前列腺素的生物合成, 也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道前列腺素的生成, 所以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重不良反应, 从而限制了其临床应用。降低胃肠道副作用是近年来开发新型非甾体类抗炎药的基本出发点，其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向。关键词：非甾抗炎药；吡罗昔康；前药

正文

非甾体抗炎药( NSAIDs)是临床上治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素( PGs)的生物合成，从而改善炎症部位充血、肿胀、疼痛等症状。传统的NSAIDs 选择性差，既抑制炎症部位PGs 的生物合成，也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道PGs 的生成, 所以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重不良反应，从而限制了其临床应用。

吡罗昔康（Piroxicam）是美国辉瑞（Pfizer）公司首先开发和上市的昔康类非甾体消炎镇痛药。化学名为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物。别名炎痛喜康。

本品口服后迅速吸收，服药2 h即可起效，在体内的血清半衰期为36~45 h，每日服药1次能维持稳态血药浓度。其具有较好的解热镇痛抗炎作用，为治疗类风湿性关节炎、骨关节炎的首选药物。自1979年引入临床以来，一直是世界医药市场销售额前20名的药物。

PGs是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放PGs。体内的花生四烯酸经环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的作用转化为PGs。吡罗昔康作用机制主要是抑制COX，减少了PGs的合成，从而起到抗炎的作用[1-2]。已有研究发现，COX 酶可分为COX-1、COX-2、COX-3(COX-1b) 三种同工酶。COX-1是生理结构酶，主要分布在胃肠及肾等脏器，其通过多种机制调节外周血管张力，

维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。COX-2 和COX-3(COX-1b) 是病理诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子的作用下，促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。大多数NSAIDs的治疗作用要归功于其对COX-2 的抑制，但其不良反应则来自其对COX-1 酶的抑制。COX-1 酶介导催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保护作用，长期使用NSAIDs 会产生严重的胃肠溃疡、胃肠出血等副作用。

欧洲药品管理局（EMEA）于2006年9月启动了对该产品的风险/效益评估程序，因为EMEA 发现吡罗昔康的胃肠道和皮肤系统的安全性较同类其他产品低。EMEA下属的人用医药产品委员会得出结论认为：炎痛喜康不应再用于急性疼痛和炎症的治疗，只能在有治疗慢性疼痛和炎症经验的医生指导下使用；仍可用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但不作为一线药品使用；使用剂量应限制在每天不超过20毫克。

因此，开发安全、有效、副作用小的非甾体药物为临床上所急需，降低胃肠道副作用是近年来开发新型NSAID的基本出发点，其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向。

1.前药

前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性的生物可逆的衍生物，但体内经酶或化学作用下可以释放出具有生物活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%～7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。

前药分为载体前药、协同前药与生物前体前药三大类。本文主要介绍吡罗昔康的载体前药与协同前药。

载体前药的结构通常由原药和载体两个部分组成。载体前药设计是在原药最适宜的功能基上键合载体分子，这个键合过程（一般是成酯、成醚、成盐等）要求能够简便和高效合成，在体内又能完全逆转以释放原药，而且在体内前药与载体都没有明显的生物活性，键合形成暂时的化学结合物，改变或修饰了原药的理

化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用。

协同前药(mutual prodrug)是指一个前药分子水解后释放出两个不同的活性分子，且两个活性分子在某种疾病治疗中具有协同效应。协同前药是将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的前药或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。

2.前药设计

前药的设计通常为提高原型药物的水溶性等理化性质，或改善原药吸收效率、代谢稳定性等吸收、分布、代谢、排泄特性，或降低原药的毒副作用等[3]。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。前药（prodrug）原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物，在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效，其目的在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化，掩饰不适臭味等。

吡罗昔康分子结构中含有-OH及碱性N原子，因而常利用这些基团可以将其分别设计成酯类、醚类、NO供体型、盐类等前体药物。

2.1酯类前药

成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。酯类前药在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的“峰谷效应”。

羟基一般很容易酯化，成酯后极性降低，亲脂性增加，容易通过脂质膜而易被胃肠吸收、进入组织细胞和通过血脑屏障，且羟基亦被保护，不易结合而迅速排出。成酯后改变了油水分配系数，促进药物的吸收。此外还能根据组织中某些