皮肌炎／多发性肌炎与肺间质病变

皮肌炎／多发性肌炎与肺间质病变皮肌炎（dermatomyosits,DM）和多发性肌炎（plymyesitis,PM）是一种以侵犯骨骼肌为主的全身性疾病，是一种系统性的自身免疫性疾病，往往具有多脏器损害特点，尤以肺间质病变（interstitial lung disease,ILD）较为常见且严重，治疗效果差，病死率高[1～4]，现为DM/PM合并ILD的病因、病理、诊断及治疗等方面作如下综述。

1 发病率DM/PM相关的ILD首次由Mills等于1956年描述。

以后陆续有报道，国外报道DM/PM合并ILD为8%～65%[1～3]，北京协和医院统计1990～1997年住院的842例结缔组织病（CTD）伴发ILD，DM/PM位于第二位（28.7%），仅次于硬皮病[5]。

2 发病机制2.1 目前发病机制尚不清楚：有证据表明体液免疫和细胞免疫可能共同参与了疾病的发生发展。

如IgG、IgA 等免疫球蛋白的异常升高，抗核抗体阳性，各类血清抗合成酶抗体阳性率高，如抗Jo-1抗体阳性率高达68%[6]，Lambie报道抗Jo-1抗体阳性者肺活检发现肺泡隔有免疫球蛋白和免疫复合物的沉积，提示与组织损伤有关，推测抗Jo-1抗体与肺部免疫复合物的形成，触发肺巨噬细胞活性，释放趋化因子，致中性粒细胞和淋巴细胞聚集在肺部，释放一些蛋白酶类物质和氧自由基，广泛破坏肺间质结构；同时，成纤维细胞活化，异常增殖，使胶原和弹性蛋白生成与代谢均异常，引起弥漫性肺纤维化[7]。

免疫功能紊乱还能引起的肺组织自身免疫性炎症，如自身抗体引起肺部小血管炎，抗小气道上皮细胞抗体引起的肺组织炎症[8]。

2.2 可能与感染因子有关：曾报道在患者肺组织活检标本中发现EB病毒和CMV的基因组以及检测到HCV，并同时检测到抗Jo-1抗体，提示HCV诱发自身抗体的产生促使PM伴发ILD的可能性。

但迄今为止研究者运用原位杂交和PCR的方法尚未发现病毒致迅速进展的ILD的直接损害证据[9]。

也有报道DM 或PM患者在治疗过程中，肺对某些药物，如甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）过度敏感所致。

2.3 随着人们对HLA基因与自身免疫性疾病发病相关性研究的深入，HLA 基因在其发病过程中的作用也越来越引起关注。

北京协和医院藏松等的研究发现HLA-DQA130501 阳性的DM/PM患者，肺间质纤维性改变者较多（39.1%）。

但经过卡方检验，无显著性差异，可能与病例少有关，有待进一步研究[10]。

3 病理特点美国胸科协会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）一致认为特发性间质性肺炎（IIP）的分型也可以应用于CTD合并ILD中[11]。

按照ATS和ERS2002年最新的分类方法，IIP可以分类为：非特异性间质性肺炎（USIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、脱屑型间质性肺炎（DIP）/呼吸性细支气管炎性间质性肺病（RB-ILD）和弥漫性肺损伤（DAD）。

文献[12]中列出了一些CTD多见何种组织病理分型，似乎USIP和UIP在CTD相关的间质性肺疾病中占了很大比例。

而Asanuma等[13]对DM合并ILD患者进行了肺活组织病理检查显示为DAD，散在有淋巴样滤泡，在肺泡的表面有轻度巨噬细胞聚集。

4 实验室检查4.1 肌酶谱：DM/PM患者大多有血清肌酶升高，包括肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、天门冬酸氨基转移酶(AST)等。

而许多研究表明伴有ILD的DM/PM血清CK正常或仅轻度升高，而LDH和AST水平，合并ILD的患者水平明显高于未合并ILD患者[14]，Takada等[15]提出CK/AST高是本病预后好的一个先兆。

4.2 抗氨酰基-tRNA合成酶抗体：抗氨酰基-tRNA合成酶抗体是一组DM/PM 特异性的抗体，PM/DM患者中接近25%～35%有抗合成酶抗体，与ILD关系密切，目前发现有13种，其中抗Jo-1抗体最常见且研究较多，伴有ILD的DM/PM 患者抗Jo-1抗体阳性率的高低各家报道不一（50%～80%）。

Grau等[16]对一组DM患者的分析显示,伴有ILD的阳性率是75% ,而不伴发ILD的阳性率仅3%。

故建议对于Jo-1抗体阳性的DM/PM患者应该做相关检查以便发现有无伴发ILD。

4.3 KL-6：KL-6是一种粘蛋白样的高分子糖蛋白，表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞。

KL-6被认为是伴ILD的PM/DM的标志物，常与ILD活动性相关，动态观察可用来评价治疗效果[17]。

Kubo等[18]使用酶联免疫法测定DM/PM血清中KL-6值，也发现KL-6的升高与ILD的发生有关，并且其血清浓度与肺的一氧化碳弥散能力呈负相关。

4.4 ADAM10:ADAM(A disintegrin and metalloprotease)家族是一类具有去整合素域和金属蛋白酶域的Ⅰ型跨膜蛋白，Wallace等[19]发现IIP患者血清中存在着70～90KD肺蛋白抗体，且与肺泡上皮衬里细胞相关。

Fujita[10]描述了伴发ILD 的DM/PM患者支气管细胞中有ADAM10的表达。

4.5 血气分析和肺功能检查：伴有ILD的DM/PM患者血气分析可显示，动脉血氧分压(PaO2)降低，但动脉血氧饱和度(SaO2)和动脉血二氧化碳分压（PaCO2)一般在正常范围内，肺功能检查部分患者表现为肺活量减低，一氧化碳弥散功能降低[20，21]。

在评价DM/PM合并ILD的进展程度上，肺功能检测是一种简单有效的手段。

4.6 99m锝-二亚甲基三胺五乙酸(99mTc—DTPA)：最近在一些中心也应用99mTc—DTPA的肺清除率来评价ILD的预后。

清除过快与预后较差相关。

4.7 血沉(ESR)和C-反应蛋白(CRP)：DM/PM合并ILD者较不合并ILD者ESR和CRP升高更常见[1，14]。

提示DM/PM出现ESR和CRP升高显著者，应警惕ILD的存在。

5 影像学改变胸部X线检查，急性期间质性肺病以气腔异常为主，形成以毛玻璃状、颗粒状、结节状阴影为主；在向纤维化过渡时，以间质病变为主，出现网状、线状阴影；晚期主要是轮状或蜂窝状阴影及肺实质缩小；此外尚有肺门增大、肺门影模糊、肺不张、胸腔积液、胸膜增厚、右心室扩大等表现。

胸部高分辨率CT（HRCT）诊断ILD的敏感性优于X线，影像学上呈毛玻璃样外观，常提示炎症状病变；网状、结节状表现提示纤维化；蜂窝状改变往往是终末期改变[22]。

不同病理类型ILD的胸部X线影像学上有一定的特点，DAD主要表现为两肺进行性弥漫性毛玻璃影或实变影；UIP主要表现为弥漫性线条状、网状、结节状阴影，以肺基底部和周边部偏多，肺体积缩小，蜂窝肺；NSIP主要表现为毛玻璃影和网状阴影，以肺基底部为主；COP主要表现为两肺斑片状实变阴影[4]。

但胸部HRCT 也有它的局限性，有时在胸部HRCT中毛玻璃样变已不是急性期病变。

所以，胸部HRCT需要联合肺功能、肺泡灌洗液等检查来对治疗时机进行把握。

6 临床表现ILD可与DM/PM同时发生，也可早于或晚于DM/PM发生。

常见的症状为咳嗽，呼吸困难，且容易继发肺部感染。

研究发现伴发ILD的DM/PM患者关节炎（痛）多见，Grau报道为100%[16]，Marie报道为66%[20]，肖嵘报道为54.3%[14]，提示关节炎（痛）可能是发生ILD的预兆，此外伴发ILD的患者发生，雷诺现象，皮疹也常见。

根据其表现症状可分为3群：（1）急性或亚急性：指发现肺损害后1个月内出现严重的迅速进展的呼吸困难，进行性低氧血症；（2）慢性：多表现为慢性进展的呼吸困难；（3）无症状型：指通过X线和肺功能检查发现ILD而缺乏临床表现或症状。

目前肺活检依然是确定诊断的“金标准”。

肺活检方式包括小开胸和电视引导下的胸腔镜（V ATS）。

V ATS下的肺活检视野广、损伤小、易于被病人接受，目前得到广泛应用。

而经支气管镜肺活检和经皮肺穿刺存在着标本小，难于判断病理类型缺点。

7 治疗和预后因为对它们的发病机理还很不了解，缺乏标准、双盲、对照实验，又没有合适的动物模型，研究起来颇为困难。

大多治疗方案只能借鉴IIP的治疗经验。

首先应评估疾病是否处于快速进展期或活动期，决定是否需要治疗以及治疗时机，应该避免对“稳定”的疾病进行没有必要的治疗。

而治疗方案的选择和治疗效果取决于肺的病理类型。

7.1 抗炎治疗：包括糖皮质激素和细胞毒药物。

糖皮质激素能抑制炎症和免疫过程，能减少肺泡巨噬细胞，抑制其分泌IL-1、TNF-β、TGF-β等细胞因子，下调大鼠成纤维细胞的TGF-β的mRNA表达，并抑制其活性。

虽然应用普通，但无前瞻性、随机、双盲、对照研究来评价其效果。

目前激素用于治疗DM/PM 合并ILD仍然存在争议，然而多数的研究认为有效的临床反应很少，而且不良反应发生率很高，患者生活质量降低，生存率没有明显改变。

一般认为，COP、NSIP、DAD激素治疗有效，而对UIP无效，多使用中等剂量的泼尼松龙，对COP早期炎症阶段者可给予冲击治疗，即连续予甲基强的松龙1g×3d。

但有些患者对激素治疗不敏感，需联合使用细胞毒药物。

Yoshida等[21]使用CTX冲击治疗糖皮质激素不敏感的ILD患者取得良好效果，用法为CTX 750 mg每3周1次。

Nawata等[23]对使用泼尼松龙无效的ILD患者加用环孢素，第一周每日150～200 mg，分两次口服，以后加至每日250～300 mg，连续使用3～4个月，结果患者的1年存活率得到了提高。

尽管不同种类的免疫抑制剂应用均有报道，如硫唑嘌呤、MTX等，但大多数研究仅限于开放实验或病例报道。

以前的多数治疗方案是着力于消除或抑制炎症，但现在的研究发现几乎没有证据证明炎症在该病的早期病理中占主要地位，并且炎症是否与该病的纤维化过程的发展有关也存有疑问。

但在尚未证明哪些治疗方法最好的情况下，ATS仍推荐使用激素加细胞毒药物疗法。

7.2 抗纤维化治疗：在激素和细胞毒药物的疗效都不满意的情况下。

近来学者们在探索抗纤维化的药物，如秋水仙碱、干扰素、吡非尼酮、苏拉明、TGF-β拮抗剂、TNF-α抑制剂，以及ACEI或他汀类药物等，但均处于临床观察阶段。

7.3 静脉用丙种球蛋白：在重症患者中可以使用静脉用丙种球蛋白，以期帮助患者渡过危险期，起到“桥”的作用，但不能改变病情的转归。

7.4 干细胞移植：Baron等[24]利用外周血干细胞移植治疗1例伴有严重肌肉、肝和肺损害的PM患者，移植后患者肺功能得到改善，15个月后患者脱离了任何治疗，随访14个月，患者生活如常。

给这一类患者的治疗带来了希望，希望通过大家努力能对这类患者的治疗有所突破，改变其悲惨的预后。