8 第五章 非线性药物动力学
非线性药物动力学.
Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
非线性药物动力学
(五）、Css稳态血药/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
Km 1 1 C VmCm Vm t
（11-10）
以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。
2. 用Hanes-Woolf方程计算
行耐受性试验和药代动力学试验，均需进
行高、中、低三个不同剂量单次给药和连
续给药试验，则可用药代动力学试验所得
的参数判断被试验药物是否具有非线性动
力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
VmC dC dt K m C
-dC/dt Vm 2 1 O k m C
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
如临床上用水杨酸盐:
剂量: Css
:
0.5g/8h→1.0g/8h 1倍 → 6倍 →7 天
达稳态所需时间: 2天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
C0 Km ln(C 0 / C0 )
P267页例2：
非线性药物动力学
四、非线性药物动力学的识别
判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化
判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。
问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性
药代动力学8第五章非线性药物动力学
药代动力学8 第五章非线性药物动力学第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中,绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学(linear pharmacokinetics) 。
这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性(dose independent) ,表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。
但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸,甲氧萘丙酸等);还有一些药物以非线性的方式从体内消除,过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。
这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性,其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性,所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性(dose dependent),此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数,AUC、C 等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学(nonlinear pharmacokinetics) 。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物(如苯妥英等) 来说意义非常重大,了解它们的药动学特征,有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。
目前新药的药动学研究中规定,必须对药动学性质进行研究, 即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化,有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。
本章着重讨论药物的非线性消除问题,采用 Michaelis-Menten 方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响,并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。
此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。
第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化,肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与,这些系统相对于底物有较高的专属性,且能力有一定的限度,即具有饱- 120 - 和性,通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征dC V Cm (5-1)dt K + CC指血药浓度;V 为酶促反应的最大速率,其单位为浓度/时间;K 为米氏速率m m常数,其单位为浓度,其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。
非线性药物动力学
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于 癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作 及其它各种发作，对小发作无效。下图为某 患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半 对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b 给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、 52.9h。
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
线性药物动力学
数学模型 线性微分方程
浓度与剂量关系 正比
AUC与剂量 正比
t1/2
常数，与剂量无关
非线性药物动力学 M-M方程 不成正比 不成正比
随剂量增加而增加
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
药物可饱和的酶代谢过程 药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程； 药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程； 药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速
非线性药物动力学
非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
非线性药物动力学教学课件
药物疗效的预测
总结词
非线性药物动力学模型能够预测不同个 体内的药物浓度和疗效，有助于优化治 疗方案。
VS
详细描述
通过建立非线性药物动力学模型，可以模 拟不同个体内的药物浓度变化，预测药物 的疗效和不良反应，从而为制定个性化的 治疗方案提供依据。
药物副作用的评估
总结词
非线性药物动力学模型能够评估药物的副作 用，有助于发现潜在的药物相互作用和不良 反应。
差分方程模型
总结词
离散时间下的药物动力学行为。
详细描述
差分方程模型是非线性药物动力学的另一种数学模型，用于描述在离散时间点上的药物动力学行为。 差分方程模型通常用于模拟实验数据，通过离散的时间点和浓度值来逼近真实的药物动力学过程。
统计模型
总结词
基于大量数据对药物动力学规律进行统计分析。
详细描述
统计模型是非线性药物动力学中用于分析大量数据和寻找药物动力学规律的数 学模型。统计模型通常基于统计学原理，通过分析实验数据来推断药物的动力 学参数和行为，例如药物的消除速率常数、半衰期等。
系统生物学在非线性药物动力学中的应用
系统生物学在非线性药物动力学中具有重要应用价值。系统生物学方法可以综合考虑生物系统的各个方面，包括基因、蛋白 质、代谢物等，从而更全面地揭示药物的代谢和作用机制。
系统生物学方法还可以用于预测药物在不同个体内的效果和安全性。通过对生物系统的全面分析，可以预测药物在不同个体 内的效果和安全性，有助于实现个体化精准医疗。同时，系统生物学方法还可以用于研究药物之间的相互作用，为临床用药 提供科学依据。
03
非线性药物动力学的应 用
药物剂量的确定
总结词
药物剂量的确定是药物研发和临床治疗中的重要环节，非线性药物动力学为这一过程提 供了重要的理论支持。
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
第5章 非线性药物代谢动力学
消除速率/血药浓度
h-1 0.00198 0.00219 0.00247 0.00488 0.01818 0.100 0.1818 0.1980 0.1998 0.19998
消 除 速 率
浓度(g·ml-1)
图5-2 米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系 （Km=10g·ml-1，Vm=2g·ml-1·h-1）
当Km<<C0/2时，则有：
AUC
C02 2Vm
D2 2Vm Vd2
(5-12)
由式5-12可知：大剂量时AUC与剂量的平方成正比，只要稍许增
大剂量，将会导致AUC有很明显的增加
第3节 米型非线性药物代谢动力学的判别
一. 米型非线性动力学常可按以下方法加以判别[2]： 1.Css-D 及AUC-D的关系
t1/2= 0.693Km Vm
（5-4）
由上可知：低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰期 与浓度（剂量）无关，故此时血药浓度时程服从一级动力学。
当C>>Km，则米氏方程式可简化为：
dC Vm dt
（5-5）
积分式为： C=C0－Vm t
（5-6）
此段范围内消除50%的时间t50%为：
第2节 米型非线性药物代谢动力学的特点
药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通
常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异
性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常
用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称米
型非线性药代动力学。
dC VmC
（5-1）
dt Km C
式5-1中C、Vm和Km分别为血药浓度、最
现重叠性则属于线性，否则属于非线性。判别重叠性的方法之一是通过剂量校正 后的药-时曲线，如图5-3中三条剂量校正后的药-时曲线相互不重叠，从而可判别 属于非线性动力学。 3.Css/D- D及AUC/D - D的关系
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第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学（linear pharmacokinetics）。
这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性（dose independent），表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。
但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。
这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、C max等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。
目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。
本章着重讨论药物的非线性消除问题，采用Michaelis-Menten方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响，并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。
此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。
第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征CK C V dt dC m m +=−（5-1） C 指血药浓度；V m 为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；K m 为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。
下面分三种情况来讨论具有饱和特性的动力学过程图5-1 非线性消除的动力学特征1．当剂量或浓度较低时，C 《K m , 此时米氏方程 CK C V dt dC m m +=−分母中的C 可以忽略不计，则上式可简化为 mm K CV dt dC =−= k´C （5-2）此时相当于一级过程。
由图5-1可见，低浓度时logC-t 为一直线。
2．当剂量或浓度较高时，C 》K m分母中的K m 可以忽略不计，则（5-1）式简化为 m V dtdC=−(5-3)此时相当于零级过程，由图5-1可见，高浓度时logC 几乎不随t 变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t 1/2与初浓度成正比关系t 1/2=C 0/(2V m ) （5-4）即t 1/2随C 0而递增。
3．当剂量或浓度适中时，则（5-1）式不变CK C V dt dC m m +=−此时药物在体内的消除呈现为混合型。
LogC-t 为一曲线，见图5-1。
二、动力学特征据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下： 1．高浓度时为零级过程。
2．低浓度时为近似的一级过程。
3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C 0有关。
4．AUC 与剂量不成比例。
三、非线性药物动力学的鉴别方法1．LogC —t 图形观察法药物静注后，作logC —t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图5-2所示。
图5-2 非线性动力学与线性动力学的logC-t 图比较2．面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC 值，若AUC 与X 0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。
若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。
如图5-3所示。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC 与剂量X0间的关系四、t 1/2和AUC与C 0间的关系对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征：CK C V dt dCm m +−= dC CC)(K dt V m m +−= （5-4）（5-5） dC cdC/C K dt V m m ∫−∫−=∫ C KmlnC i Vmt −−=+ （5-6） 当t=t 0时，V m t 0+ i=–K m lnC 0–C 0 （5-7）公式5-6和5-7相减得：V m (t –t 0)=(C 0–C)+K m ln(C 0/C) （5-8）1．半衰期t 1/2C=C 0/2时，t –t 0=t 1/2，代入公式5-8可得：mmV K C t 24.102/1+=（5-9）t 1/2表现为浓度C 0依赖性 2．血药浓度曲线下面积（AUC） 将米氏方程形式改变后可得：dC V C)(Km Cdt m+−= （5-10）根据t=0时，C=C 0；t=∞时，C=0，对公式5-10作定积分得：11)-(5 )2C(K V C 2V C C V K |/(2Vm)C |/VmC K )dC (C/V )dC /V (K Cdt 0m m 0m200m m0C 0C m m 0C m m 0C 002000+=+=−−=∫−∫−=∫∞当浓度很低时（K m ）C 0/2），上式简化为00C V K Cdt mm=∫∞（5-12）此时AUC 与初浓度或剂量成正比。
当浓度很高时（K m 《C 0/2，》上式简化为mV C Cdt 22=∫∞ （5-13）此时AUC 与初浓度或剂量的平方成正比，其关系为抛物线形式。
第二节 米氏参数的估算方法在计算机普及应用之前，对非线性方程多采用数学变换使其直线化的方法进行解析，由于该法比较简便和直观，现在仍在使用。
下述方法1-4均是根据这一原理提出的，方法5为计算机拟合法。
1．对米氏方程两端取倒数mm m m m V 1C 1V K V C K dt dC 1−⋅−=+−=（5-14）dt 的倒数对C 的倒数作图，C 图5-4 不同方法计算米氏参数的示意图以dC/可得一条直线，从截距–1/V m ，斜率–K m /V m 可求得V m 和K m 。
2．对米氏方程两端取倒数后×mm m m m V C V K V C K dt ⋅−=+−=dC C（5-15） 以C/dC/dt 对C 作图，可得一条直线，斜率–1/V m ，截距为–K m /V m C/dC/dt 也可化为1/dlinC/dt 的形式。
3．采用米氏方程的等价形式CK dt dC V C K C K C V V C K K V )K V C (V C V dc m m m m m m −+C K dt m m m m m m m m ×−−=×++−=+−=+= （5-16） 以dC/dt 对dC/dt/C 作图可得一条斜率为K m ，截距为V m 的直线。
4．生物半衰期法 由半衰期公式mm 01/2C 1t +×=m V 0.693K 2V （5-17）在静注给药后，对不同1/（K m /V m 的直线，由斜率和截距即可求出K m 和V m 。
系统求算米氏方程参数的方法，也可以采用计算机以非线性第三节 非线性药物消除的个体化给药本节以苯妥英为例说明药物存在非线性消除时如何进行给药剂量调整。
个体病的浓度求出不同的t 1/2，则由t 1/2对C 0作图可得斜率为2V m ）， 截距为0.6935．计算机拟合法以上都是变换坐标最小二乘法对试验数据进行拟合求出K m 和V m 。
人的苯妥英钠浓度往往存在较大的差异, 其原因主要为苯妥英在体内的消除为非线性, 此外尚存在生物利用度的个体差异、 药物相互作用或未遵照医嘱服药等。
因而苯妥英钠浓度往往需要进行监测。
1．根据用药后的非线性动力学方程CK V RdC mc Vd dt m +−= （5-16） R 为每天给药速率，单位为mg/日; Vd 为分布溶积，V m 和K m 的定义按前述。
药浓度多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入和消除到达平衡，血为稳态水平Css 。
于是dc/dt=0，则SSm SSmax C R R +=C K （5-17）上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度给药速率函数Rmax R KmRCss −=该式表示，当给SS 和给药．利用R 和R/Css 的关系式：（5-18）药速率R 很小时，C 速率呈线性，便随着R 增加逐步呈非线性药物R 接近R max ，达到酶饱和时，C SS 急骤上升，见图5-5。
2SSmC RR − K R =max （5-19） 将R 对R/C SS 作图得斜率为－K m i 截距为R m 举例：某一癫痫病人，按苯妥英钠90 mg/日，经数天后测得稳态水平为3.70 μg/ax 直线，标出个体化病人的参数K m 和R max 值。
ml ，然后改用剂量为270 mg/日，测得水平为47 μg/ml 。
将两次结果估标出R max 和K m . 若该病人期望的浓度C SS 为15 μg/ml ，试问给药速率R 多大为合适。
：（1）两次结果分别代入（5-19）式，或按R/C SS 对R 两点作图法，见图（5-解5），算得K m 和R max.⎪⎪⎩⎪⎪⎨⎧⋅−=⋅−=472702703709090max max m m K R K R ⎩⎨⎧===3267.96.18180R K Km m计算出：max （2）将K m 和R max 值代入，算出剂量。
日/mg 200157.916326C R R SS max ×==C K SS m =++3．利用双倒数公式⎟⎠⎞⎜⎝⎛⎟⎟⎠⎞⎜⎜⎝⎛+−=R K R K C m m SS 111max（5-20） 1/C SS 和1/R 作图将得到斜率为R max /K m 截为－1/K m 直线。
于是从群体的平均值，举例：某病人体重70 kg ，给苯妥英 剂量为100 mg×3/70 kg ，R max =10.3 mg/kg/日；K m =11.5 mg/升，可设计列线圈；图（5-4）为按（5-20）式倒数刻度相对距离绘制的列线图。
钠100 mg ，测得稳态浓度为8.2mg/升，试按列线圈，算出期望浓度C SS 为15 mg/升所需的剂量。
解：每日总即4.3 mg/kg/日，图5-6中横轴找出4.3 mg/kg/日，其纵轴交于列线图中参考标准线上8.2处，于是沿该直线而上至纵轴的15 mg/升处，向横轴作垂线，其垂足处得需剂量5.8 mg/kg/日，或297 mg/70kg/日。