非线性药物动力学课件
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1.采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和 Vm，主要有以下几种方法。
（ 1）
VmC dC dt K m C
Km 1 1 dC VmC Vm dt
Km 1 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。
动力学过程。
药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学在临床中的意义
药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程 被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的 临床效应和毒副作用。 如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药 浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。
四、非线性药物动力学的识别要素
酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。
如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）。
X0 t1/2
150mg 10h
286mg 18h
600mg 32h
如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起）
二、非线性药物动力学的特点
动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下
是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化
时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征 1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dC Vm C dt K m C
Vm C KC Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
Vm dC Vm C C dt K m C C
C ／t C 以 对 t C中
作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Km，Vm。
2.分段回归法
(1)当低浓度时（C << Km),将11-2式积分整理得
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
(2)当高浓度时（C >> Km),将11-3式积分整理得
C C0 Vmt
X0 AUC KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）
VmC dC dt K m C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂
量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线 性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本 相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显 著增大。
（2）
Km 1 1 C中 C中 K m C VmC中 Vm C V V m m t t
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Km，Vm。 t
（3）
Km 1 1 C C ／t ＝Vm－（ ）K m C VmC中 Vm t C中 t
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任 一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。
又称为容量限制动力学。
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载 体系统的饱和性，主要表现： 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制。
3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）
给药速率
R
消除速率
VmCss dC dt K m Css
达稳态后给药速率等于消除速率
VmCss R K m Css
两种给药速率下（R1和R2)分别对应两种血药浓度（Css1和Css2)
VmCss1 R1 K m Css1 VmCss 2 R2 K m Css 2
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
VmV Cl Km
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
VmV Cl Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
dX a ka X a 吸收速度为一级或零级速率过程。 dt
药物分布速度较快。
dX 药物消除为一级速率过程。 kX dt
1.线性药物动力学药动学参数的特点
t1／2、k、Cl与剂量无关。 t
1/ 2
0.693/ k
血药浓度与剂量成正比。C X / V AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
第十一章
非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
案例11-1
口服苯妥英钠 2.3mg/kg时，t1/2为24h 4.7mg/kg时，t1/2为52.9h 为什么？
第一节
非线性药物动力学简介 (掌握）
一、非线性药物动力学现象及含义
一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物 在体内的动力学过程属于线性过程。 线性药物动力学中的三个基本假设：
解联立方程求出Km和Vm。
2、Cl
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt C
VmV Cl Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
VmV Cl Km C
Vm
（恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（熟悉）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
整理取对数得
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
百度文库
此为非线性药动学lnC－t关系式。
二、计算药动学参数Km和Vm
（ 1）
VmC dC dt K m C
Km 1 1 dC VmC Vm dt
Km 1 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。
动力学过程。
药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学在临床中的意义
药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程 被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的 临床效应和毒副作用。 如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药 浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。
四、非线性药物动力学的识别要素
酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。
如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）。
X0 t1/2
150mg 10h
286mg 18h
600mg 32h
如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起）
二、非线性药物动力学的特点
动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下
是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化
时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征 1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dC Vm C dt K m C
Vm C KC Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
Vm dC Vm C C dt K m C C
C ／t C 以 对 t C中
作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Km，Vm。
2.分段回归法
(1)当低浓度时（C << Km),将11-2式积分整理得
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
(2)当高浓度时（C >> Km),将11-3式积分整理得
C C0 Vmt
X0 AUC KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）
VmC dC dt K m C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂
量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线 性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本 相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显 著增大。
（2）
Km 1 1 C中 C中 K m C VmC中 Vm C V V m m t t
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Km，Vm。 t
（3）
Km 1 1 C C ／t ＝Vm－（ ）K m C VmC中 Vm t C中 t
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任 一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。
又称为容量限制动力学。
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载 体系统的饱和性，主要表现： 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制。
3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）
给药速率
R
消除速率
VmCss dC dt K m Css
达稳态后给药速率等于消除速率
VmCss R K m Css
两种给药速率下（R1和R2)分别对应两种血药浓度（Css1和Css2)
VmCss1 R1 K m Css1 VmCss 2 R2 K m Css 2
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
VmV Cl Km
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
VmV Cl Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
dX a ka X a 吸收速度为一级或零级速率过程。 dt
药物分布速度较快。
dX 药物消除为一级速率过程。 kX dt
1.线性药物动力学药动学参数的特点
t1／2、k、Cl与剂量无关。 t
1/ 2
0.693/ k
血药浓度与剂量成正比。C X / V AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
第十一章
非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
案例11-1
口服苯妥英钠 2.3mg/kg时，t1/2为24h 4.7mg/kg时，t1/2为52.9h 为什么？
第一节
非线性药物动力学简介 (掌握）
一、非线性药物动力学现象及含义
一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物 在体内的动力学过程属于线性过程。 线性药物动力学中的三个基本假设：
解联立方程求出Km和Vm。
2、Cl
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt C
VmV Cl Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
VmV Cl Km C
Vm
（恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（熟悉）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
整理取对数得
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
百度文库
此为非线性药动学lnC－t关系式。
二、计算药动学参数Km和Vm