11非线性药物动力学

问题：分析非线性消除特征的药物血药浓度对消除速度的影响
案例五分析
当血药浓度处于低浓度（C<<Km）范围内， 消除速度随血药浓度呈线性增加，符合一 级动力学，消除速度与血药浓度的比值趋 近于Vm/Km≈0.33
当血药浓度高（C>>Km）范围时，消除速 度趋近最大值Vm≈2.0，近似零级消除 浓度介于两者之间为非线性消除。
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
案例一分析
口服不同剂量苯妥英钠时，t1/2不同，因此苯妥英钠的体 内动力学不符合线性药物动力学规律，属于非线性药物 动力学。 苯妥英钠的非线性药物动力学现象，是由于苯妥英钠在 体内经肝微粒体酶代谢为无活性代谢产物，当给药剂量 小，药酶活性充足时，药物的消除速率与体内药量成正 比，表现为一级动力学过程(曲线a)；当给药剂量超过酶 的代谢能力时，半衰期延长，表明药物的消除速率不随 剂量增加而成比例增大，为零级动力学过程(曲线b)。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
案例五
某一非线性消除药物Km为6mg/L，Vm为2.0mg/L· h，按米曼方 程计算得消除速度以及消除速度与血药浓度的比值，如下表：
血药浓度（mg/L） 1000 900 800 400 300 100 10 1 0.1 0.01 0.001 消除速度（mg/L· h） 1.988 1.987 1.985 1.970 1.961 1.887 1.250 0.286 0.0328 0.0033 0.00033 消除速度/血药浓度（h-1） 0.001988 0.00221 0.00248 0.00493 0.00654 0.01887 0.1250 0.2860 0.3280 0.330 0.330
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
dC Vm C dt K m C
-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率； Vm为该过程中理论上的最大速率（mg/L/h）； Km为米氏常数(mg/L)，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度
Michaelis-Menten过程药物消除速率与浓度曲线
线性药物动力学(linear pharmacokinetics): 药物的体内动力学参数不因给药次数、给药 剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量 变规律可以用线性微分方程来描述。 基 本 特 点
药物的t1/2，k，CL等参数 与剂量无关 AUC与剂量呈正比
案例一
苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于 癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作 及其它各种发作，对小发作无效。下图为某 患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半 对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b 给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、 52.9h。
• Eadie-Hofstee方程
C C Vm t K m t C中
C C / t 以 对 作图或回归，可根据斜 t C中
率求出Km，根据截距求出Vm
例题
• 某药物为一体内单纯非线性消除药物静 脉注射后不同时间血药浓度整理数据， 该药物血药浓度变化速率符合MichaelisMenten方程。C中为相近两点血药浓度平 均值，-△C/△t为浓度差△C与时间差△t 之比称平均消除速率。
1 5 9 13
1.000 0.200 0.111 0.077
2.000 3.300 4.590 5.889
0.500 0.303 0.218 0.170
案例三分析
乙醇在体内的代谢是通过乙醇脱氢酶和CYP2E1 进行的，消除过程属于饱和酶的代谢过程。因此 初始阶段体内乙醇浓度增加，代谢速率也随之增 加，但当体内乙醇达到一定浓度后，药物代谢酶 饱和，代谢速率将不再增加，维持在最大代谢速 率(约10g/h)不变，即使乙醇浓度再增加，代谢速 率也不可能增大，此时可造成体内乙醇浓度迅速 加大。 理论上讲，饮酒速率快，若每小时乙醇的摄入量 ﹥10g时即可发生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。
药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速 过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学 药物消除半衰期随剂量增加而延长
血药浓度、AUC与剂量不成正比
其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动 力学过程
C中
(µmol· ml-1)
C t
0.500 1.515 1.961 2.208
1 C / t
2.000 0.660 0.510 0.453
1 / C中
(ml· µ mol-1)
C中 C / t
(h)
C / t C中
(h-1)
(µ mol· ml-1· h-1) (ml· h· µ mol-1)
四、非线性药物动力学的识别

判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化

判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性 iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性 将得到的C, t数据，进行计算，求得各药动学参数。参数相同为 线性，不同的为非线性。 绘制各剂量血药浓度-时间曲线，如果不同浓度剂量下的血药浓 度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性，否则非线 性。
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第三节 非线性药物动力学参数的计算
• 具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
Vm C dC dt Km C
dC (C K m ) Vm dt C
或 积分得
Km dC dC Vm dt C
积分 常数
C K m lnC Vm t i
三、产生非线性药物动力学的原因
容量限制系统（capacity-limited system）：药物 的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和 载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有 一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及 载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的 体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和 载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂 量（浓度）依赖性。 涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
第一节 非线性药物动力学简介
一、非线性药物动力学现象及含义
非线性药物动力学：一些药物的体内过 程，不能用一级速度方程或线性过程表示， 存在较明显的非线性过程，而表现出使体 内过程呈现与线性动力学不同的药物动力 学特征。这种药物动力学特征称为非线性 动力学(nonlinear pharmacokinetics)。
C K m lnC Vm t i
由于当t=0时，C=C0，故可求出i为
i C0 K m lnC0
代入得
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm lnC lnC0 t Km Km
由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。 小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。 三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
思考题
• 某药物在体内为非线性动力学消除。若Km为50 µ g· ml-1, Vm为20 µ g· ml-1· h-1，V为20 L· kg-1。 • （1）如果单次给药10 mg· kg-1，这一剂量药物 的消除为几级过程? • （2）药物消除50%所需要的时间是多少？ • （3）如果单次给药100 mg· kg-1，这一剂量药物 的消除为几级过程?
一、Km和Vm的计算
（一）以血药浓度变化速率求Km和Vm
Vm C中 C dC Vm C 由米氏方程 ，变化可得 t K m C中 dt K m C
Km 1 1 1 C / t Vm C 中 Vm 此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
案例二
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。 问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
非线性药物动力学过程特征
非线性动力学药物若低剂量给药或体内血 药浓度较低时，药物的消除为一级动力学
当浓度增大到一定程度时，消除过程达饱 和，消除速率逐渐接近常数Vm，药物的消 除为零级动力学，曲线接近于一水平线
当血药浓度介于两种情况之间时，消除为 非线性过程, 可以认为，一级过程与零级过 程是非线性过程的两个特例。
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
线性药物动力学 数学模型 线性微分方程 非线性药物动力学 M-M方程 不成正比
浓度与剂量关系 正比
AUC与剂量
t1/2
正比
常数，与剂量无关
不成正比
随剂量增加而增加
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
药物可饱和的酶代谢过程 药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程； 药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程；