络活喜产品知识
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仅限内部I期培训使用
络活喜使CCB从剂型长效跨越到 真正分子长效
仅限内部I期培训使用
二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展
类型
缓释剂型 控释剂型 长作用药物
代表药物
硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片
药物特点
按一级速率释放，释药量先多 随后为非恒速释放
硝苯地平控释片 按零级速率、始终恒速释放
氨氯地平 (络活喜)
心绞痛、增加心肌梗死发 生率、低血压、足部水肿 • 代表药物：硝苯地平控释 片(拜新同)
第三代CCB
• 来源：由短效硝苯地平 结构优化而来
• 达峰时间：6~12h • 半衰期：35~50h • 服药次数：每日1次 • 副作用：面目潮红、足
部水肿 • 代表药物：苯磺酸氨氯
地平(络活喜)
注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度 一半所需要的时间
普通片 快
消除
体内
药效衰减、消失
吸收
消除
缓释片
体内 快 药效衰减、消失
仅限内部I期培训使用
缓释片在胃肠道的转运
胃排空： 3 – 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 – 22 小时
Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35. 仅限内部I期培训使用
缓释制剂的药代动力学 易受多种因素影响：个体差异增大
理想药物 缓释剂与食物同服
副作用增加
血 药 浓 度
血压控制作用减弱
与食物同服 胃肠道动力 PH值 患者年龄
缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响
影响缓释剂药代动力学的 可能因素
Chien YW.1989; Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993; Robinson DH,Mauger Jw.1991
络活喜产品特点
仅限内部I期培训使用
1990年，划时代药物络活喜诞生
仅限内部I期培训使用
络活喜概况
• 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 • 商品名称：络活喜 （Norvasc） • 所属类别：钙通道阻滞剂（CCB） • 适应症：
1.高血压 2. 冠心病
（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）
络活喜说明书; 拜新同说明书; 波依定说明书; Plendil U仅S限P内I; 代部文I期培说训明使书用; Diovan US PI.
络活喜具有优秀的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
左右旋的 作用
络活喜
L/N双通 道的作用
仅限内部I期培训使用
Байду номын сангаас
络活喜的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
络活喜
药物半衰期长
仅限内部I期培训使用
药物缓释制剂的作用机理
普通制剂
缓释制剂
可溶性外膜
不溶性外膜
可崩解的基质
不可崩解的基质
仅限内部I期培训使用
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
激光释放微孔
半透膜
活性药物核心
释
放
吸水膨胀
多聚物推动层
仅限内部I期培训使用
普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时 间的限速因素
吸收
第一代CCB
• 达峰时间：30~60min • 半衰期：3~4h • 服药次数:每日3次 • 副作用：可能诱发或加
重心绞痛、增加心肌梗 死发生率、低血压、足 部水肿 • 代表药物：短效硝苯地 平(心痛定)
第二代CCB
• 来源：短效CCB的缓释或 控释剂型
• 达峰时间：2.5~5h • 半衰期:7~12h • 服药次数:每日1次 • 副作用：可能诱发或加重
仅限内部I期培训使用
CCB分代的重要依据
❖作用的持续时间和给药次数 ❖副作用的发作频度和严重程度 ❖对心脏的负性肌力作用 ❖独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用
Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208 仅限内部I期培训使用
络活喜属于第三代CCB
第三代 分子长效
氨氯地平
(络活喜)
苯烷基胺 (动脉 < 心脏)
维拉帕米
(异搏定)
维拉帕米 SR 加洛帕米
ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放
Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208
仅限内部I期培训使用
第三代CCB临床应用更具优势
类别 (特异性) 二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
硫氮卓酮类 (动脉 = 心脏)
第一代 硝苯地平
(心痛定)
尼卡地平
地尔硫卓
(合心爽)
第二代 新活性成分和/或新
剂型 硝苯地平SR/GITS
(拜新同)
非洛地平ER
(波依定)
尼卡地平SR
地尔硫卓SR
新活性成分
贝尼地平 依拉地平 美尼地平 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼索地平
仅限内部I期培训使用
众多长效药物中，只有络活喜半衰期 长达35-50h
血药浓度达峰时间(h) 半衰期(h) 生物利用度(%)
络活喜
6-12
35-50 64-90
硝苯地平控释片
6-12
1.7-3.4
31-48
非洛地平缓释片
2.5-5
11-16*
20
缬沙坦
2-4**
9
23
*数据来自Plendil 美国说明书; **数据来自Diovan 美国说明书.
仅限内部I期培训使用
络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程
1 以硝苯地平为模板及对照药物
进行分子构造的改良
2
找出比硝苯地平更亲水、更长效、 生物利用度更高的新型CCB类药物
优 Step1 化之旅
CH3OOC
R COOC2H5
CH3
N H
O (CH2)n X
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
仅限内部I期培训使用
络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程
优 Step2 化之旅
检测40种化合物络活喜胜出
• 良好的亲脂、亲水性 • 近100%的生物利用度 • 35-50小时的半衰期 • 理想的血流动力学反应:起效
和缓、疗效持久
第17号化合物:络活喜 以硝苯地平作为模板和对照
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
左右旋的 作用
L/N双通道 的作用
仅限内部I期培训使用
络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链
带正电荷的氨基侧链
络活喜
硝苯地平
非洛地平
仅限内部I期培训使用
络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久
络活喜与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久
络活喜的化学结构
络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电 荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地 与钙通道受体结合与解离。
络活喜使CCB从剂型长效跨越到 真正分子长效
仅限内部I期培训使用
二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展
类型
缓释剂型 控释剂型 长作用药物
代表药物
硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片
药物特点
按一级速率释放，释药量先多 随后为非恒速释放
硝苯地平控释片 按零级速率、始终恒速释放
氨氯地平 (络活喜)
心绞痛、增加心肌梗死发 生率、低血压、足部水肿 • 代表药物：硝苯地平控释 片(拜新同)
第三代CCB
• 来源：由短效硝苯地平 结构优化而来
• 达峰时间：6~12h • 半衰期：35~50h • 服药次数：每日1次 • 副作用：面目潮红、足
部水肿 • 代表药物：苯磺酸氨氯
地平(络活喜)
注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度 一半所需要的时间
普通片 快
消除
体内
药效衰减、消失
吸收
消除
缓释片
体内 快 药效衰减、消失
仅限内部I期培训使用
缓释片在胃肠道的转运
胃排空： 3 – 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 – 22 小时
Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35. 仅限内部I期培训使用
缓释制剂的药代动力学 易受多种因素影响：个体差异增大
理想药物 缓释剂与食物同服
副作用增加
血 药 浓 度
血压控制作用减弱
与食物同服 胃肠道动力 PH值 患者年龄
缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响
影响缓释剂药代动力学的 可能因素
Chien YW.1989; Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993; Robinson DH,Mauger Jw.1991
络活喜产品特点
仅限内部I期培训使用
1990年，划时代药物络活喜诞生
仅限内部I期培训使用
络活喜概况
• 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 • 商品名称：络活喜 （Norvasc） • 所属类别：钙通道阻滞剂（CCB） • 适应症：
1.高血压 2. 冠心病
（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）
络活喜说明书; 拜新同说明书; 波依定说明书; Plendil U仅S限P内I; 代部文I期培说训明使书用; Diovan US PI.
络活喜具有优秀的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
左右旋的 作用
络活喜
L/N双通 道的作用
仅限内部I期培训使用
Байду номын сангаас
络活喜的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
络活喜
药物半衰期长
仅限内部I期培训使用
药物缓释制剂的作用机理
普通制剂
缓释制剂
可溶性外膜
不溶性外膜
可崩解的基质
不可崩解的基质
仅限内部I期培训使用
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
激光释放微孔
半透膜
活性药物核心
释
放
吸水膨胀
多聚物推动层
仅限内部I期培训使用
普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时 间的限速因素
吸收
第一代CCB
• 达峰时间：30~60min • 半衰期：3~4h • 服药次数:每日3次 • 副作用：可能诱发或加
重心绞痛、增加心肌梗 死发生率、低血压、足 部水肿 • 代表药物：短效硝苯地 平(心痛定)
第二代CCB
• 来源：短效CCB的缓释或 控释剂型
• 达峰时间：2.5~5h • 半衰期:7~12h • 服药次数:每日1次 • 副作用：可能诱发或加重
仅限内部I期培训使用
CCB分代的重要依据
❖作用的持续时间和给药次数 ❖副作用的发作频度和严重程度 ❖对心脏的负性肌力作用 ❖独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用
Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208 仅限内部I期培训使用
络活喜属于第三代CCB
第三代 分子长效
氨氯地平
(络活喜)
苯烷基胺 (动脉 < 心脏)
维拉帕米
(异搏定)
维拉帕米 SR 加洛帕米
ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放
Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208
仅限内部I期培训使用
第三代CCB临床应用更具优势
类别 (特异性) 二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
硫氮卓酮类 (动脉 = 心脏)
第一代 硝苯地平
(心痛定)
尼卡地平
地尔硫卓
(合心爽)
第二代 新活性成分和/或新
剂型 硝苯地平SR/GITS
(拜新同)
非洛地平ER
(波依定)
尼卡地平SR
地尔硫卓SR
新活性成分
贝尼地平 依拉地平 美尼地平 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼索地平
仅限内部I期培训使用
众多长效药物中，只有络活喜半衰期 长达35-50h
血药浓度达峰时间(h) 半衰期(h) 生物利用度(%)
络活喜
6-12
35-50 64-90
硝苯地平控释片
6-12
1.7-3.4
31-48
非洛地平缓释片
2.5-5
11-16*
20
缬沙坦
2-4**
9
23
*数据来自Plendil 美国说明书; **数据来自Diovan 美国说明书.
仅限内部I期培训使用
络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程
1 以硝苯地平为模板及对照药物
进行分子构造的改良
2
找出比硝苯地平更亲水、更长效、 生物利用度更高的新型CCB类药物
优 Step1 化之旅
CH3OOC
R COOC2H5
CH3
N H
O (CH2)n X
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
仅限内部I期培训使用
络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程
优 Step2 化之旅
检测40种化合物络活喜胜出
• 良好的亲脂、亲水性 • 近100%的生物利用度 • 35-50小时的半衰期 • 理想的血流动力学反应:起效
和缓、疗效持久
第17号化合物:络活喜 以硝苯地平作为模板和对照
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
左右旋的 作用
L/N双通道 的作用
仅限内部I期培训使用
络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链
带正电荷的氨基侧链
络活喜
硝苯地平
非洛地平
仅限内部I期培训使用
络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久
络活喜与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久
络活喜的化学结构
络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电 荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地 与钙通道受体结合与解离。