络活喜说明书及药代动力学区别

影响缓释剂药代动力学的 可能因素
参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991
络活喜的药理学特征
络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物
它与第一代和第二代的区别在于：
➢ 分子本身作用持久，>24h，无需缓释或控释制剂 ➢ 更为一致的临床效应 （预测性） ➢ 起效和缓，交感反射活性极低
受体动力学示意图
络活喜
受体
起效和缓
完全结合 约需５小时
络活喜／受体复合物
A
R
AA R
高亲和力
参考文献：Nayler WG et al,1991.
清洗6小时后50%以 上仍与受体结合
作用消失缓慢
络活喜的抗动脉粥样硬化作用与 NO的关系
R-络活喜(右旋）：降压作用弱 (仅为S异构体1/1000) 但可促内皮释放NO S-络活喜（左旋）：降压作用强，但无促释NO作用
• 因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品 后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严 重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张 剂合用时，应引起注意。
【注意事项】
• 心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。 在对非缺血引起心衰的病人（NYHA III－IV级）进行的长 期、安慰剂对照研究（PRAISE－2）中，心衰加重的发生 率与安慰剂相比无明显差异。
【适应症】
1. 高血压。可单独使用本品治疗也可与其 它抗高血压药物合用。
2. 慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。可 单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛 药物合用。
【用法与用量】
• 治疗高血压的初始剂量为5mg每日一次，最大 剂量为10mg每日一次。
– 虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为 2.5mg每日一次；此剂量也可为原使用其它抗高血 压药物治疗需加用本品治疗的剂量。
34-43
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利 苯那普利
2.5-5 0.5-1.5
4 1.5
11-16 2 1 21
20 70-75
40 28-37
参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990
类别
(特异性)
二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
硫氮卓酮类 (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 (动脉 < 心脏)
第一代 硝苯地平 尼卡地平
地尔硫卓 维拉帕米
第二代 新活性成分
或新剂型 硝苯地平 SR/GITS 非洛地平ER 尼卡地平SR
地尔硫卓SR
新活性成分
贝尼地平 依拉地平 美尼地平 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平
特殊病人用药
【孕妇及哺乳期妇女用药】 对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本 品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知本品能否通过乳汁 分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。
【儿童用药】 6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为 2.5mg至 5mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量 的研究。 尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料。
络活喜的血压控制平稳
170 平均动态血压
(mm Hg)
160 150 140 130
收缩压
105
100
舒张压
95
90
85
80
75
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
安慰剂 络活喜
T/P=67%
时间(小时)
24 48
参考文献：Meredith PA et al, Clin Cardiol,1994.
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(天)
计算机模拟络活喜每天一次5mg, 连续给药14天的血药浓度时间曲线
参考文献：Faulkner et al,1986.
什么是T/P比率
T/P比率即降压谷峰比率（Trough to peak ratio）， 是指降压药物最小作用与最大作用的比值。 1998年美国FDA首先推荐以降压T/P比率作为评价 降压药物的一项重要指标，提出降压药物应在谷作 用时保持其峰作用的大部分作用，即谷作用应不少 于峰作用的50%。
T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。 • 高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。 • T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为
50-66％或更高者可以每天一次给药。
络活喜的降压T/P比率
• 络活喜的降压谷峰比为67%，这超过了美国 FDA推荐的降压谷峰比值在50%以上的标准。
降压T/P比率的测定
0
血
-10
压
-20
下
-30
降 -40
幅 -50
度 -60
-70
给药
-80
0700 1100
(mmHg)
安慰剂
峰降压值
降压药物(稳态) 1500 1900 2300
时间（小时）
谷降 压值
给药 0300 0700
参考文献：Meredith and Elliott,1994.
降压T/P比率的意义
参考文献：Toyo-oka T,Nayler WG,1996.
氨氯地平的分子结构： 药代学和细胞膜相互作用的基础
良好的药代动力学特点 Amlodipine Structure 充分的细胞膜保护作用
• 逐步起效 • 作用时间持久 • 生物利用度高
• 抗氧化效应 • Endothelial activity • 阻滞 oxLDL的合成
• 在以下研究中，氨氯地平与其它药物同时应用时，氨氯 地平或其它药物的药代动力学均无明显变化。 – 西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛 – 华发令/环孢菌素
包装
【规格】 5mg。 【贮藏】 遮光、密封保存。 【包装】 铝塑水泡眼包装，7片/盒。 【有效期】 五年
从药代动力学看络活喜与其他 钙拮抗剂的区别
• 肝功能受损病人的使用：与其它所有钙拮抗剂相同，本 品的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定本品在这类 患者中的推荐剂量。因此，这类患者使用本品应谨慎。
• 肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功 能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量。本品不 能被透析。
【禁忌】
• 对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过 敏的病人禁用。
【药代动力学】
• 本品口服吸收良好，且不受摄入食物的影响 • 给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生
物利用度约为64～80％ • 本品终末消除半衰期约为35～50小时，每日一
次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态 • 本品通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以
10％的原药和60％的代谢物由尿液排出
维拉帕米 SR 加洛帕米
第三代
络活喜 拉西地平
缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放
Zanchetti, 1997
短效和长效抗高血压药物对血压的影响
0 血压反跳
最佳治疗范围
短效药物
-10
mmHg
长效药物
-20
副作用
-30
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20 0
长效CCB控制心血管危险的贡献
预防脑卒中效果最佳 在各类患者群可以有效控制血压
高钠摄入不影响降压疗效 对嗜酒患者仍有显著的降压作用 不受非甾体抗炎药的影响 可安全用于妊娠高血压
不干扰其它心血管危险因素控制－血脂、血糖 没有绝对的禁忌症（尤其氨氯地平） 可与多数其它类药物合用
钙拮抗剂的分代
++
++
++
++ ++
++
++
++
++ ++
++ ++ ++
++ ++ ++
Extracellular ++ Space
++
++
++
++ ++ ++
++
+
+
氨氯地平
Intracellular Space
Receptor Binding Model for
Charged Amlodipine
络活喜的长效 由其本身分子结构决定
Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002
氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制
• 氨氯地平属第三代钙拮抗剂，不但和L 型钙离子通道的α1亚单位结合，而且和 地尔硫卓受体结合，有抑制交感神经作 用，不明显增加心率
• 氨氯地平本身的长效作用 • 硝苯地平增加心率的作用 • 胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释
【药物相互作用】
• 本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、α-肾 上腺素能受体阻滞剂, β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧 张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下含服硝酸 甘Βιβλιοθήκη Baidu、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。
• 用人血浆进行的体外研究数据显示本品不影响地高辛、 苯妥英钠、华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率。
硝苯地平控释片72%患者T/P比 值>50%
– 剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调 整应在7-14天后开始进行。
• 治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，每日一次
– 老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗 – 大多数人的有效剂量为10mg/日
【注意事项】
• 警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻 塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或 增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长 和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用 机制目前尚不清楚。
第27天
第28天
DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展
类型 缓释剂型
控释剂型 长作用药物
代表药物
硝苯地平缓释片， 非洛地平缓释片
硝苯地平控释片 络活喜
拉西地平
药物特点
按一级速率释放，释药量先多 随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物半衰期长 膜介导作用
普通制剂
缓释制剂
可溶性外膜
不溶性半透膜
可崩解的基质
每日一次提供24小时平稳血药浓度
12
血药浓度
(mg/ml)
10
稳态时
8
6
4
首次服用
2
0
10
20
30
40
50 小时
参考文献：Data on file.
络活喜24小时血药浓度时间曲线
络活喜恒定一致的稳态药代动力学
血药浓度
10 (mg/ml) 9 8
7 6
5
4
3 2
1
由28名受试者测得的实际平均血药浓－度（＋SEM）
络活喜说明书介绍
目的
• 了解使用络活喜的适应症及禁忌 • 领会使用络活喜的注意事项 • 面对医生可能的挑战信心十足
【药理毒理】
• 本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌。
• 缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以扩 张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力， 解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏 能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。
不可崩解的基质
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
释放前
释放时
半透膜
活性药物核心
激光释放微孔
多聚物推动层
吸水膨胀的推动层
缓释制剂的药代动力学易受 多种因素影响：个体差异增大
理想药物 缓释剂与食物同服
副作用增加
血 药 浓 度
血压控制作用减弱
与食物同服 胃肠道动力 PH值 患者年龄
缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响
剂型吸收的影响
Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385–407
络活喜的药代动力学
络活喜 硝苯地平 - 普通片
- 缓释片 - 控释片
血药浓度达峰时 间（小时）
6-12 0.5 2
6
血浆半衰期 （小时） 35-50 2 7 2-3
生物利用度 （%） 64-80 34-43 34-43
【老年患者用药】 本品血药浓度的达峰时间在老年和年轻患者中是相似的。因 此，老年患者可用正常剂量。
【不良反应】
• 水肿 • 面部潮红 • 疲劳 • 眩晕，头痛 • 腹痛，恶心 • 心悸 • 嗜睡
【药物过量】
• 现有资料提示，严重过量能导致外周血 管过度扩张并可能引起反射性心动过速。 有出现显著而持久的全身性低血压及致 命性休克的报道。
CI O
H3C O
CH3 O
O
H3C NH O
C6H6O3S
NH2
受体
络活喜分子 细 胞 膜 脂 质 双 分 子 层
络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分 子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。
苯磺酸氨氯地平的化学结构
参考文献：Data on file.
络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响
• 络活喜的高T/P值是由其固有的长半衰期 （35-50小时）所决定的。
参考文献：Meredith and Filoll, 1994
络活喜®100%患者T/P比值 >50%
100%患者
T/P比值>50%
平均T/P比值：67%
络活喜的高T/P值是其固有的长 半衰期（35-50小时）所决定的
Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.