药源性肺间质纤维化常见病因及其防治

药源性肺间质纤维化常见病因及其防治

蔡倩;徐峥;杨莉萍;刘蕾

【摘要】药物诱发肺间质纤维化是较为常见的药物不良反应，治疗用药是否会诱发或加重肺间质纤维化是临床医务人员需要关注的问题。文献报道很多细胞毒类药物和非细胞毒类药物均可引起肺损伤，前者主要包括烷化剂(白消安、卡莫司汀、环磷酰胺)、抗肿瘤抗菌药物(博来霉素、丝裂霉素)、抗代谢类药物(甲氨蝶呤)等；后者包括抗心律失常药物(胺碘酮)及抗菌药物(呋喃妥因)等。此外，吉非替尼、利妥西单抗等新型靶向抗肿瘤药物的肺纤维化亦较为明确。本文对这些药物导致的肺损伤从作用机制、发生率、防治措施等方面进行归纳总结，为临床合理用药提供参考依据。%Drug-induced pulmonary fibrosis is a commonly adverse drug reaction. Medical staff should pay more attention to the medications which can induce or aggravate pulmonary fibrosis. It has been reported that both cytotoxic drugs and non-cytotoxic drugs can cause lung injury. The former mainly includes alkylating agents (busulfan, carmustine, cyclophosphamide), antitumor antibiotics (bleomycin, mitomycin) and antimetabolite drugs (methotrexate). The latter includes anti-arrhythmic drug (amiodarone) and antibiotics (nitrofurantoin). In addition, pulmonary fibrosis caused by new targeted anticancer drugs such as gefitinib, rituximab were also reported. Here we summarized these medications from the aspects of mechanism, incidence and prevention, aiming at providing evidence and reference for appropriate drug application.

【期刊名称】《药品评价》

【年(卷),期】2013(000)024

【总页数】4页(P41-44)

【关键词】药源性;肺间质纤维化;防治;不良反应

【作者】蔡倩;徐峥;杨莉萍;刘蕾

【作者单位】北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100083;北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100083;北京医院药学部，北京100730;北京医院药学部，北京100730

【正文语种】中文

【中图分类】R969.3

肺间质纤维化(Pulmonary Fibrosis，PF)是“弥漫性肺间质纤维化”的简称，是由于多种原因引起的肺间质炎症性病变，主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管，在肺间质形成大量结缔组织，导致肺结构和功能的破坏。

肺间质纤维化可能的病因有粉尘吸入、病原性微生物感染、放射性损伤及一些药物等。本文主要从用药角度，对临床常见的可能导致肺间质纤维化的药物归纳如下。

1 细胞毒类药物

1.1 烷化剂

白消安(马利兰)为目前治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，也是诱发肺纤维化的代表药物，约有4%的患者在接受白消安治疗后出现不同程度的肺间质纤维化，此类案例并不少见[1,2]，但大多数患者无临床症状。通常起病较为隐匿，在治疗后的8个月～10年逐渐进展，但也有在用药后4～8周发生的病例报道。主要症状包括

咳嗽、发热、乏力、体重下降和进行性呼吸困难。一般而言，抗肿瘤药物诱发的肺毒性与剂量蓄积相关，白消安的累积剂量大于500mg时最易发生肺损伤。

卡莫司汀致肺纤维化的发生率与剂量关系明显，呈正相关。发生机制与药物在发挥药理作用的同时造成DNA损伤、炎性反应、谷胱甘肽耗损[3]，降低机体抗氧化能力、钙离子内流等相关。卡莫司汀导致的肺损害起病隐匿，多在用药后6个月～3年内发生，主要表现为咳嗽、呼吸困难等症状。损害可于用药后立即出现，亦可在用药1～3个月后出现。国外报道应用大剂量卡莫司汀早期可引起急性肺损伤，晚期可导致慢性肺纤维化[4]。O'Driscoll在1990年首次报道过一例患者在使用卡氮芥13年后死于纤维化的案例[5]。另有8例平均接受14年卡莫司汀治疗的脑肿瘤患者100%发生了肺纤维化，作者根据此后3年随访的结果得出结论，接受卡莫司汀治疗的患者肺纤维化的发生率非常高，发生率与用药年龄密切相关，接受卡莫司汀治疗时的年龄越小，死于肺纤维化的危险性越大。因此，为降低卡莫司汀导致肺纤维化的发生率，应将药物累积剂量控制在1400mg/m2以下。

环磷酰胺引起的肺纤维化起病亦较为隐匿，发生率不到1%，主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热。从药物使用到发生肺毒性反应的时间差异很大，可从3周到3年[6]。患者如果同时接受大剂量的环磷酰胺和肺部放疗，肺炎和肺纤维化的发生率可升高至33%[6]。

其他烷化剂如美法仑、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺也有导致肺间质纤维化的报道，但总的发病率相对较少。其临床表现和病理变化与前述烷化剂类抗肿瘤药物相似。

1.2 抗肿瘤抗菌药物博来霉素是一种碱性糖肽类的抗肿瘤抗菌药物，因为其在使用后期可诱导大鼠发生与人类近似的肺纤维化[7]，目前普遍用于实验室大鼠肺纤维化模型的建立。博来霉素引起的肺毒性以肺间质纤维化为主(发生率10.2%)，还可以诱发过敏性肺炎和闭塞性肺炎伴机化性肺炎(BOOP)等，而且博来霉素引起的BOOP往往呈结节样改变而类似转移性肺癌。博来霉素产生肺毒性的机制与其在