药物的膜转运

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药品生产技术《药物的跨膜转运》

细胞膜的跨膜物质转运功能既然膜主要是由脂质双分子层构成的，那么理论上只有脂溶性的物质才有可能通过它。

但事实上，一个进行着新陈代谢的细胞，不断有各种各样的物质〔从离子和小分子物质到蛋白质等大分子，以及团块性固形物或液滴〕进出细胞，包括各种供能物质、合成细胞新物质的原料、中间代谢产物和终产物、维生素、氧和二氧化碳，以及Na、K、Ca2离子等。

它们理化性质各异，且多数不溶于脂质或其水溶性大于其脂溶性。

这些物质中除极少数能够直接通过脂质层进出细胞外，大多数物质分子或离子的跨膜转运，都与镶嵌在膜上的各种特殊的蛋白质分子有关；至于一些团块性固态或液态物质的进出细胞〔如细胞对异物的吞噬或分泌物的排出〕，那么与膜的更复杂的生物学过程有关。

现将几种常见的跨膜物质转运形式分述如下：〔一〕单纯扩散溶液中的一切分子都处于不断的热运动中。

这种分子运动的平均动能，与溶液的绝对温度成正比。

在温度恒定的情况下，分子因运动而离开某一小区的量，与此物质在该区域中的浓度〔以mol/L计算〕成正比。

因此，如设想两种不同浓度的同种物质的溶液相邻地放在一起，那么高浓度区域中的溶质分子将有向低浓度区域的净移动，这种现象称为扩散。

物质分子移动量的大小，可用通量表示，它指某种物质在每秒内通过每平方厘米的假想平面的摩尔或毫尔数。

在一般条件下，扩散通量与所观察平面两侧的浓度差成正比；如果所涉及的溶液是含有多种溶质的混合溶液，那么每一种物质的移动方向和通量，都只决定于各该物质的浓度差，而与别的物质的浓度或移动方向无关。

但要注意的是，在电解质溶液的情况下，离子的移动不仅取决于该离子的浓度也取决于离子所受的电场力。

在生物体系中，细胞外液和细胞内液都是水溶液，溶于其中的各种溶质分子，只要是脂溶性的，就可能按扩散原理作跨膜运动或转运，称为单纯扩散。

这是一种单纯的物理过程，区别于体内其他复杂的物质转运机制。

但单纯扩散不同于上述物理系统的情况是：在细胞外液和细胞内液之间存在一个主要由脂质分子构成的屏障，因此某一物质跨膜通量的大小，除了取决于它们在膜两侧的浓度外，还要看这些物质脂溶性的大小以及其他因素造成的该物质通过膜的难易程度，这统称为膜对该物质的通透性。

口服药物的吸收培训课件

口服药物的吸收
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小肠表面积增加机制及推测值
口服药物的吸收
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（三）大肠
✓大肠由盲肠、结肠和直肠组成。 ✓大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也
比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现药物吸收功能。 ✓结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作用部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。在结肠中分泌液量少，因而药物释放后可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。
✓胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。 ✓成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶
类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 ✓胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏液层，
主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。 ✓口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和
口服药物的吸收
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一、生物膜的结构与性质
（一）生物膜结构
1.生物膜的概念
生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的
亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。
口服药物的吸收
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2.生物膜的组成
细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。
口服药物的吸收
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（2）主动转运（active transport）
①概念：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。
②分类 ATP驱动泵协同转运
口服药物的吸收
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ATP驱动泵
以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为ATP驱动泵。目前研究较多的是离子泵。

一,药物的转运方式

一，药物的转运方式被动转运：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧扩散。

（1）简单扩散：脂溶扩散，药物通过溶于脂质膜而被扩散；水溶扩散：分子量小、分子直径小于膜孔的物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。

影响因素：膜两侧浓度差，药物的脂溶性，药物的解离度，药物所在环境的PH。

（2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导，存在饱和和竞争性抑制现象。

主动转运：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，消耗能量，需要载体，转运有饱和、竞争性抑制现象。

（1）原发性主动转运：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。

（2）继发性主动转运：不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。

包括协同转运和交换转运。

膜动转运：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。

胞吐:某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外。

药物转运体摄取性转运体：促进药物向细胞内转运，促进吸收外排性转运体：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。

二，药物的吸收及给药途径药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。

影响吸收的因素主要有：1、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；（2）分子量：分子量大（大于100-200Da）的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物易被吸收。

（3）解离度：非解离型易被吸收，解离型药物不易被吸收。

2、给药途径：吸收速度：气雾吸入>舌下给药>肌内注射>口服>直肠给药>皮肤给药。

1）口服给药：是最安全、最常用的给药途径。

影响因素：A.药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（药物粒径大小，赋型剂种类等）、等。

B.机体：(1)胃肠内PH,胃内容物的PH值为0.9—1.5，肠内容物的PH值为4.8-8.2，胃肠PH决定胃肠道中非解离型的药量。

第二章药物代谢动力学

肾脏排泄
肾小球滤过；肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；可避免首过消除现象；给药剂量准确；药物效应快速显著.
影响因素药物在组织间液的溶解度；注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效；静脉注射、静脉滴注；静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第谢二动章力药学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而变化的规律的科学。
第一节药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散膜动转运：胞吐、胞饮

药物的跨膜转运

• 特异性：是载体蛋白，每一种ABC转运器
只转运一种或一类底物。
2. 协同转运（cotransport）
• 是一类由Na+-K+泵或H+泵与载体蛋白协同作用，靠间接消耗ATP完成的主动运输方式。
动物细胞中常常利用膜两侧Na+浓度梯度来驱动。植物细胞和细菌常利用H+浓度梯度来驱动。
• 根据物质（葡萄糖、氨基酸）运输方向与离子沿浓度梯度的转移方向，可分为：同向转运与逆向转运。
物质跨细胞膜的转运异同
区别
转运方向转运动力结果膜两侧物质分布膜蛋白参与终止条件能量消耗无
扩散和渗透
易化扩散
主动转动
逆浓度或电位差消耗细胞内的能量差距更大生物泵/和转运体受“泵”的控制
顺浓度差或电位差物质本身浓度差或电位差的势能平衡载体或离子通道
达细胞膜两侧浓度相等或电化学势差＝0时停止不消耗所通过膜能量，能量来自高浓度本身势能
1.泵转运
ATP驱动泵：也称ATP酶，催化ATP水解而释放能量；是整合膜蛋白，载体蛋白。在膜的原生质表面有ATP结合位点。根据结构和功能特性可分为4类：
P-型离子泵，转运Na+,K+,Ca2+等
转运离子 P-型质子泵， V-型质子泵， F-型质子泵，转运H+离子，
即质子转运小分子
和ABC超家族。
Membrane
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成双分子层 • 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固醇(一般低于30%)和少量糖脂。 • 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性）稳定性（可自动形成和维持，能承受较大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息

02-1第二章第一节第二节药物的膜转运与胃肠道吸收

1、促进扩散 ➢ 此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机
制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。 ➢ 据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性，使药物易于通过生物膜，其转运机制尚不十分明确。 ➢ 特点：顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，不耗能。（如：氨甲喋呤进入白细胞）
6）受代谢抑制剂影响
7）有结构特异性和部位特异性（部位特异性指某些药物只在某一部位吸收）
如：维生素B2和胆酸的主动转运吸收——小肠上端进行维生素B12——回肠末端吸收
被动转运载体媒介转运
被动转运与载体媒介转运速率示意图
2、主动转运 ➢ 载体：离子泵：Na+-K+-ATP泵
Ca2+泵 I-泵 “药物溢出泵”，P-糖蛋白（可能量依赖性将细胞内药物泵出到细胞外，这是一个逆吸收方向的主动过程，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。）
生理因素包括：消化系统因素、循环系统因素、疾病因素
一、消化系统因素
（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率（三）肠内运行（四）食物的影响（五）胃肠道代谢作用的影响
（二）小肠由胃肠道上皮细胞层的构造图可知： ➢ 上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达
1000根以上的微绒毛，这些微绒毛形如刷子，故也称刷状缘膜，微绒毛直径约0.1µm，长约1µm。
小肠绒毛示意图
小肠微绒毛示意图
（二）小肠
➢ 上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮细胞具有单向转运的功能。
膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，有利于阴离子通过。

从而影响药物的跨膜转运

氧化、还原、水解第一步：药物
代谢产物
结合
第二步：药代物谢或物
结合产物（葡萄糖醛酸）（活性消失或降低、
水溶性增加易于排出）
• 部位：肝脏微粒体
• 主 P4要50酶en系zy：m细ati胞c s色ys素temP4）50酶系统（cytochrome
• 临床意义：
肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂
药物相互作用
药物在体内的跨膜转运方式：简单扩散
被动转运易化扩散滤过扩散
主动转运
膜动转运
一、被动转运（下山转运）
特点：（1）药物顺浓度差转运

（2）不耗能

（3）不需要载体
易化扩散除外

（4）无饱和性、竞争性。
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离
Ｉ131在甲状腺中浓度高，治疗诊断
甲亢氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴
肝病
体液的pH值
pH7.4
pH7.0
血脑屏障
体内屏障胎盘屏障
血眼屏障
孕妇服药应非常慎重
三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism）
• 定义: 体内 , 化学结构和药理活性 • 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 • 步骤：
一、吸收(absorption)
给药部位进入血液循环
（一）胃肠道给药
方式
口服(per os)
舌下(sublingual)
直肠(per rectum) 吸收部位口服小肠粘膜
舌下颊粘膜
直肠直肠粘膜
首关消除(first pass elimination) 肝脏灭活体循环的药量减少药效减弱

《药理学》课件——药物的跨膜转运

意义：
. 分布速度越快，药物作用也越快；分布浓度越高，药物在此部位的作用也越强。
药物的分布
影响药物分布的因素 1．药物与血浆蛋白结合结合型药物的特点有：
. ①转运慢； . ②暂时失去药理活性； . ③与血浆蛋白结合是可逆的，当血药浓度降低时，结
合型药物可被释放出来呈游离型，发挥药理作用； . ④多种药物同时使用时药物之间存在竞争性抑制现象。
程度的重吸收，重吸收越多，排泄速度越慢。重吸收的程度与药物的脂溶性、解离度，尿液量和尿液的pH 有关。脂溶性高、非解离型药物重吸收量多，排泄慢；水溶性药物则排泄快。
药物的排泄
尿液的pH可影响弱酸、弱碱性药物的解离度，从而也影响药物在肾小管的重吸收。弱酸性药物在碱性尿液中、弱碱性药物在酸性尿液中解离度增大，重吸收量减少，排泄快；弱酸性药物在酸性尿液中、弱碱性药物在碱性尿液中解离度减小，重吸收量增多，排泄慢。临床可利用改变尿液pH的方法加速药物的排泄，以治疗药物中毒。如苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液加速药物的排泄。
• 小肠是药物吸收的主要部位：吸收面积大、血流丰富、蠕动缓慢、pH接近中性。
药物的吸收
口服药物经消化道吸收后经门静脉到达肝脏，再进入血液循环。某些药物在首次经过肠壁和肝脏时被代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首关消除，又称首关效应。首关消除率高的药物，不宜口服给药，如硝酸甘油等。舌下含服和直肠给药也属于消化道吸收，其特点是可避免首关消除，吸收较迅速，但给药量有限，且有时药物吸收不完全。
意义：
. 药物吸收快慢、多少可影响药物作用的快慢、强弱和维持时间长短。
药物的吸收
影响药物吸收的因素： 1．给药途径和吸收部位

药物跨膜转运的分类及特点

药物跨膜转运的分类及特点
（１）被动转运.不耗能、顺浓度梯度或电化学梯度、无饱和现象、不被其他转运物质所竞争性抑制.
①滤过，即药物通过膜上孔道的转运，被转运物为小的、水溶性物质.
②简单扩散.脂溶性药物直接溶于膜脂质而通过生物膜.脂溶性越大、浓度梯度越高，扩散就越快.此外，药物的解离度对扩散速率的影响很大.高pH利于碱性药物的扩散，低pH利于酸性药物的扩散.
（2）载体转运，即药物与膜上的载体结合而被转运到膜的另一侧.
①主动转运.特点：逆浓度梯度或电化学梯度；耗能；载体对药物有选择性；经同一载体转运的药物有竞争性抑制现象；有饱和现象.
②易化扩散.特点：顺浓度梯度或电化学梯度；不耗能；载体对药物有选择性；经同一载体转运的药物有竞争性抑制现象；有饱和现象.
（3）胞饮或入胞.为某些大分子及重金属的转运方式而被转运。

药理精品题库第二章药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学一．教材要点（一）药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，多数药物经被动转运跨过细胞膜，其特点是药物依赖膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，该转运方式不需要载体，不额外消耗能量，无饱和性，各药物之间无竞争性抑制现象．分子量小、脂溶性大、极性小的药物较易通过．药物的离子化程度因其pKa值及所在溶液的pH值而定，这是影响药物跨膜被动转运进而影响药物吸收分布排泄的一个可变因素．简单扩散的通透量与膜两侧药物浓度差、通透面积、药物分子通透系数成正比，与膜厚度成反比。

(二) 药物的体内过程吸收是指药物自用药部位转运进人血液循环的过程，多数药物通过被动转运吸收，少数药物经主动转运吸收。

1．口服给药：是最常用的给药途径。

有些药物首次通过肝脏，若肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量较大，从而减少进人体循环的药量，称为首关消除。

舌下及直肠给药不经过肝门静脉，避免首关消除，吸收也较迅速。

2．舌下给药：可避免口服后被肝脏迅速代谢。

3．注射给药：静脉注射和静脉滴注可使药物迅速而准确地进人体循环，没有吸收过程。

肌内注射以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层；或以滤过方式进入血上皮细胞间隙，故吸收快，皮下注射药物吸收较慢，有刺激性的药物可引起疼痛。

4．呼吸道吸人给药：由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。

吸收的药物通过循环迅速向全身组织器官转运的过程称为分布。

影响分布的因素：血浆蛋白结合率、组织亲和力、体液pH值和药物解离度、器官血流量以及特殊的屏障作用．药物与血浆蛋白结合及其意义(略)，结合型药物的特点：①暂时失去药理活性；②结合型药物为大分子化合物，不易透过血管壁、血脑屏障及肾小球，因而影响被动转运。

但不影响主动转运：③结合是可逆性的；④结合具有饱和性和竞争性．血脑屏障是脑组织内的特殊结构形成的血浆与脑脊液间的屏障，能阻碍许多大分子、水溶性及解离药物通过的屏障．胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，几乎所有的药物均可通过此屏障进入胚胎循环。

药理学：第3章药物代谢动力学

Ka:酸性电离常数
药物的理化性质决定其固定的pKa值。。
一个弱酸性药物（布洛芬，pKa=4.4)
胃液（pH=2.4)
血液
尿液
（pH=7.4) （pH=8.4)
10pH-pKa
10-2
103
104
[离子型][A-] 0.01
1000 10000
[非离子型] [HA] 1
1
1
总量
1.01
1001 10001
胃肠道内影响吸收的因素
(2) 静脉注射给药(Intravenous，iv)
直接将药物注入血管，吸收完全
(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection， im and sc)
被动扩散＋过滤，吸收快而全
毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过
肝药酶的特性
1) 选择性低：能催化多种药物转化；
2) 变异性较大：常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；如CYP450多态性
3) 酶活性易受外界因素影响而出现增强（酶诱导）或减弱（酶抑制）现象。
肝药酶诱导剂和抑制剂
药酶诱导 (Induction)：
苯巴比妥、利福平，环境污染物等
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。
非离子型药物可自由跨膜转运，易吸收离子型药物带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。
酸性药 (Acidic drug):
HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug):
logC Time
第四节药物消除动力学

(整理)药代动力学完整版

1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。

第二章药物体内转运1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药物通过淋巴吸收。

2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。

5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。

6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收。

一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2. 孔道转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性4. 其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。

缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。