三代头孢菌素

1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征
两稠合环非共平面的： 青霉素和头孢类的优势 构象：

青霉素GKX-Ray三维立体结构
1.3 β-内酰胺抗生素的作用机制


靶标：细菌细胞壁，细菌胞浆膜上特殊的青霉素结合蛋白 (Penicillin binding proteins，PBPs)。 机制：以共价键不可逆竞争性结合转肽酶活性中心，抑制胞 壁粘肽转肽合成酶的催化作用，抑制细菌细胞壁粘肽合成， 使细菌细胞胞壁缺损，不定型，菌体膨胀裂解而溶菌。 原因：?肽聚糖末端结构与β-内酰胺抗生素构象类似。
1.1 β-内酰胺抗生素的分类

根据β-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环化学结构， β-内酰胺类抗生素可分为：青霉素类（Penicillins）、头孢 菌素类（Cephalosporins）及非典型β-内酰胺类抗生素。 非典型β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β-内酰胺类 (Monobactams) 。
第 11 章 抗生素 Chapter 11 Antibiotics
Ge Meng Nov, 27~Dec. 2, 2013 mengge@ Xi’an Jiaotong University
Section I Introduction
1. Definition and Classification 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物， 或用化学方法合成的相同或类似物，小剂量时对各种病原微 生物或肿瘤细胞有强力杀灭或抑制作用，或具有其他药理作 用的药物，而对宿主不会产生严重的毒性。临床上多数抗生 素用于治疗细菌感染性疾病。
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍
/
抗生素在农牧业方面的应用
青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可
使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
抗生素的分类


按抗生素的抗菌谱：适合临床用药。 按作用机制可分为：干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白 质的合成两种。β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于 前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于 后一种。

抗生素的研究发现与发展史
1929年： 英国Fleming发现青霉素未得到纯品：初级阶段。 1941年： 英国Florey chain提取得到青霉素纯品：纯品阶段。 1945年-1955年：意大利Broton和英国Newton分别从撒丁岛 海滩土何头孢菌素液中分离得头孢菌素：进入微生物发酵阶段。 1962年： 半合成头孢菌素诞生：半合成抗生素阶段。 70-80年： 头孢菌素发展时期：半合成头孢类、大环内酯类 80年代： 含酶抑制剂复合制剂：复合制剂阶段。 90年代：三代口服及四代头孢类：改朝换代阶段。
第二节 β-内酰胺抗生素
(β-Lactam Antibiotics)
1. Introduction

引子：1929英国Fleming发现青霉素。


定义：β-内酰胺类抗生素是指分子中 含有β-内酰胺环的一大类抗生素。具 有杀菌活性强、毒性低、适应症广及 临床疗效好的优点。 本类药化学结构，特别是侧链的改变 形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以 及各种临床药理学特性的抗生素。
抗生素 化学结构
β-内酰胺类
氨基糖苷类
大环内酯类
四环素类
其它类
抗生素的作用机制 Mechanism and Action

各类抗生素对细菌的作用机制和靶标不同。细菌的结构包括： 细胞浆，细胞膜，细胞壁，细菌繁殖需要DNA、RNA和蛋白质 的合成。按作用于细菌细胞结构部位，抗生素分为以下五类：
作用机制
D
A
D
O OH OH NHAc OH OH
O
OH
n NAG
NHAc H3C C COOH NAM H
K A
D
PBPs
转肽酶
PBP 1A，1B，2，3
羧肽酶
PBP 4，5，6
内肽酶
？
P118图？
靶点
细菌细胞壁的结构
哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物影响， 本类药可选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
细菌细胞壁的合成
转肽酶
NAG
NAM A E
D
n
G K A
D
G
G CH2OH
G
G
R CH2OH O
G 转肽酶 NAG NAM A E
抗生素的生物合成
菌种筛选
培养基：生长必须物质——C源（淀粉/
发酵
葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐 类 （S、P、Mg、Zn、K）
前体物质：定向合成某种结构抗生素
需无氧菌、搅拌、pH、t℃
提纯
坐落成都的一家抗生素产生 企600亩；投资13亿人民币 6-APA 生产 250吨/ 月，可 合成阿 莫西林 250*1. 7倍 需 七 千 吨 玉 米 每 月
临床用途
抗细菌
抗肿瘤
抗病毒
抗立克次体 酶抑制剂 免疫抑制剂
抗生素的特点和重要性
特点：由生物体产生从微生物、动植物提取或人工 合成；低浓度；后效应(PAE)；有机物质；对他种 生物体有抑制作用。 名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后 重要性： 近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在 340 亿美元。我国化学药物制剂销售前10位中6种产品 是抗生素：青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西 林、罗红霉素、头孢氨苄
1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征
NH 2 NH O CH 2CH 2COOH
★
★ ★ ★
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环
是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制 细菌的生长。 因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不 稳定易发生开环导致失活。
干扰 细胞壁合成
影响 蛋白质合成
抑制 DNA合成
抑制 RNA合成
阻断 细胞膜生成
抗生素作用机制图解和药物举例
利福霉素/博来霉素
多烯类
按作用周期的分类

临床合理用药参考：
抗生素
I细菌 繁殖期
II静止期
III蛋白质 合成期
青霉素
头孢菌素 氨基糖苷 多黏菌素 大环内酯
四环素
氯霉素
I+ II 协同； 1+III拮抗