口服降糖药治疗评价与合理选择

M<25 F<24
M<27 F<26
M≥27 F≥26
<4.5 >1.1
≥4.5 1.1-0.9
≥6.0 <0.9
<1.5 <2.5
<2.2
≥2.2
2.5-4.4 >4.5
•IDF/WPR2002
2型糖尿病的治疗目的
• 控制24小时血糖在合理范围内 • 减少尿糖排出量 • 控制餐后血糖 • 使HbA1C控制在理想范围 • 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 • 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。
•2. Increase arrhythmias
•3. Ischemic preconditioning
•Vasodilatation
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•From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979.
•Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.
口服降糖药治疗评价与 合理选择
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2020/11/14
口服降糖药治疗评价与合理选择
内容
• 概述 • 口服降糖药种类 • 磺脲类 • 格列奈类 • 双胍类
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•噻唑烷二酮类 •糖苷酶抑制剂 •合理选择 •联合用药
口服降糖药治疗评价与合理选择
概述
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels
Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002
•肌 肉脂 肪
正在研究的其他降糖药
• 糖异生抑制剂（LCATI，CPT） • 反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等） • 胃排空抑制剂（pramlintide） • 胰高血糖样因子-1（GLP-1）
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口服降糖药治疗评价与合理选择
• 口服胰岛素 • 胰岛素贴剂 • 胰岛素喷雾剂 • 胰岛素栓剂 • 胰岛素滴鼻剂 • 胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.
•Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Diabetes Care 25:1271-1276, 2002
•糖尿病发生
•Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 20
2 型糖尿病降糖治疗
•非药物措施不能控制
•开始口服单药治疗
•单药治疗不足以控制
•FPG>140mg/dL,HbA1C>8% •开始OHA联合治疗
或胰岛素补充治疗
•单药治疗可控制
•FPG<120mg/dL,HbA1C<7 •继续
•Nondiabeti subjects
•n •Age (years)
•12 •57.0 ± 8.7
•Men/women (n) •BMI
•7 (58) / 5 (42) •29.5 ± 3.2
•HbA1c baseline
•6.1 ± 1.2*
•Duration of diabetes
•(years min-max)
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口服降糖药治疗评价与合理选择
磺脲类药物作用机理
• 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通 道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内 Ca++升高，促使胰岛素分泌
• 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物的胰外作用
磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。 Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和 血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作 用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越 少，也说明其胰外作用最强。
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口服降糖药治疗评价与合理选择
2型糖尿病的发生
胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•
2型糖尿病发生、发展过程中各
病理生理异常的演变
•胰岛素抵抗
•肝脏葡萄糖
•胰岛素分泌
•NGT
• IGT
•Over diabetes
•餐后血糖 •空腹血糖
ATP敏感钾通道组成模式图
生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式
•葡萄糖转运蛋白－２ •葡萄糖
•葡萄糖激酶
•葡萄糖
•G-6-P
•代谢
•信号 •分泌颗粒
•ATP •ADP
•K+ATP
•钙内流
•去极化
•胰岛素分泌
•钙内流
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•磺脲类受体
•SUR1 在β细胞，大脑 •SUR2A 在心脏，骨骼肌 •SUR2B 在平滑肌
•心肌缺血 •ATP 水平下降
•心肌细胞
口服降糖药治疗评价与合理选择
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•心脏缺血预适应
•小的缺血事件
•格列苯脲 阻断
•预适应: •没有保护作用
•大的缺血事件
•提示 •KATP 通道参与
口服降糖药治疗评价与合理选择
•高亲和性地抑制 • (on SUR) IC50
• SUR1 •
•格列齐特 •甲苯磺丁脲
•2.6 (0.5–6.6)
•Fasting glucose baseline (mmol/l)•7.83 ± 0.7*
•12 •56.3 ± 9.3 •7 (58) / 5 (42 •29 ± 1.9 •4.6 ± 0.4 (n = 1
•N/A •4.84 ± 0.2*
•Data are means ± SD and n (%). •* P < 0.05.
使用口服药的注意要点
（1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性
•磺脲类药物
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口服降糖药治疗评价与合理选择
磺酰脲类分类
第一代
➢ 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) ➢ 氯磺丙脲 ( chlorpropamide )
第二代
➢ 格列苯脲 ( glibenclamide ) ➢ 格列奇特 ( gliclazide ) ➢ 格列吡嗪 ( glipizide ) ➢ 格列喹酮 ( gliquidone )
口服降糖药适应症
用于治疗2型糖尿病
➢ 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者
2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：
➢ 酮症酸中毒 ➢ 高渗性非酮症性昏迷 ➢ 合并感染、创伤或大手术 ➢ 妊娠 ➢ 使用口服降糖药，血糖控制不满意者
•对口服药的要求
（1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖
•Glucose closes •Ischemia and hypoxia open
•Vascular smooth muscle
•Closed
•Ischemia and hypoxia open
•Effec t
•Insulin secretion •1. Reduce energ consumption
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the fir min after the meal. Significant difference against placebo: P < 0.05 ( 0.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P < 0.05 ( ), P < ( ).
•50 nM •10 µM
S•U无R效2A
•无效
•氯茴苯酸
•260 nM
•480 nM
•格列苯脲
•3 nM
•27 nM
•瑞易宁（格列吡
•98nM • （2500nM）
嗪控释片）
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•Baseline characteristics
•Type 2 diabetic subjects
双胍类药物:
二甲双呱
胰岛素增敏剂:
罗格列酮
葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖
各类口服降糖药的作用部位
•胰腺
•↑诺和龙(瑞格列奈) •（Repaglinide) •↑磺脲类
•胰岛素分泌受损
•葡萄糖
• 肠道
•高血糖
•↓ 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂
•肝脏
•↑HGP •↓二甲双胍 •±胰岛素增敏剂
•↓葡萄糖摄取
•↑二甲双胍 •↑胰岛素增敏剂
口服降糖药治疗评价与合理选择
•Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.
•Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Diabetes Care 25:1271-1276, 2002
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口服降糖药治疗评价与合理选择
• 减肥药:β3-肾上腺受体激动剂 Sibutramine • 胃动素受体激动剂(红霉素) • 溴隐亭 • IGF-1 • C-Peptide • 微量元素（钒，铬）
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•2型糖尿病控制目标
•血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹
•通道亚单位
•Kir6.2
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•Physiologic Role of KATP Channels
•Cells
•Basal state of KATP channel
•Pancreatic
•Ope n
•Cardiac muscle
•Closed
•Stimulus
•Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels
PPT文档演模板After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002
•联合药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制 •继续
•联合药物治疗或胰岛素 •补充治疗不足以控制 Βιβλιοθήκη Baidu始胰岛素替代治疗
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降糖药的种类
• 口服降糖药 • 胰岛素 • 胰岛素类似物
口服降糖药治疗评价与合理选择
口服降糖药分类
促胰岛素分泌剂
➢磺脲类药物: ➢非磺脲类药物:
增加胰岛素敏感性
格列吡嗪 瑞格列奈
•
非空腹
•糖化血红蛋白（%）
•血压（mmHg）
•
•体重指数（Kg/m²）
•
•
•总胆固醇（mmol/L）
•HDL-C(mmol/L)
•甘油三酯（mmol/L） •LDL-C
•良好 一般 不良
4.4-6.1 4.4-8.0 <6.5 <130/80
≤7.0 ≤10.0 6.5-7.5 >130/80-
>7.0 >10.0 >7.5 ≥ 140/90
第三代
格列美脲 ( glimepiride )
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口服降糖药治疗评价与合理选择
•磺脲类药物受体
•瑞格列奈 (36 kD)
•那格列奈
•Kir 6.2
•去极化
•磺脲类药物受体
•磺脲类药物受体
•ATP •格列美脲（65 kD）
•格列本脲（140 kD）
ATP敏感钾通道亚基示意图
SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII
•O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
口服降糖药治疗评价与合理选择
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•心肌KATP 通道的作用 •是什么?
•正常地关闭
•K+
•心肌细胞
口服降糖药治疗评价与合理选择
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•心肌KATP 通道的作用 •是什么?
•保护性的超极化作用 •K+ •在缺血时对通道的阻断 •作用有害吗?