硫酸糖肽的生物活性及药理作用

文章编号： １０００－１３３６（２０１０）02－0246-04

硫酸糖肽的生物活性及药理作用

汤日玲 王　涵 姬胜利

山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，济南　２５００１２

摘要：黏多糖类物质独特的生物活性已成为生物化学和医学领域的热点。硫糖肽作为黏多糖类的一种，具有广泛的抗炎、抗溃疡作用，尤其是预防和治疗溃疡方面的优势引起人们越来越多的关注，具有广阔的药物开发和应用前景。本文就硫糖肽的生物活性及其药理作用展开综述，并结合硫糖肽的市场需求和研究现状进行了展望。关键词：硫酸糖肽；抗溃疡；抗炎；溃疡愈合质量中图分类号：Ｑ５３

收稿日期：２００９－１０－２８

作者简介：汤日玲（１９８４－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｒｌ＠ｍａｉｌ．ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；　王涵（１９８８－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：２８５００３９１７＠１６３．ｃｏｍ．ｃｎ；　姬胜利（１９６３－），男，　博士，教授，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｈｅｎｇｌｉｊｉ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

硫酸糖肽（ｓｕｌｇｌｙｃｏｔｉｄｅ，　ＳＧ）即糖肽硫酸酯，简称硫糖肽，是从猪的十二指肠或胃黏膜提取糖肽经过磺化处理得到的。ＳＧ属于黏多糖，理论上应具备这类物质的多种生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗动脉粥样硬化、抗炎及降血脂等［１］。研究表明ＳＧ对消化性溃疡（ｐｅｐｔｉｃ　ｕｌｃｅｒ，　ＰＵ）具有独特疗效，能显著提高溃疡愈合质量、降低长期用药的毒副作用［２－４］。由于ＳＧ疗效确切、副作用小，在近年来受到重视，尤因其抗消化性溃疡活性强而被广泛应用于临床。随着生活质量的提高，安全有效无复发的抗溃疡药物逐渐成为临床治疗ＰＵ的首选。目前ＳＧ原料紧缺，多数国家只能依靠进口，我国在这方面的研究也是刚刚起步。因此优化ＳＧ合成工艺、制定质量标准、分析糖链结构、测定氨基酸序列及探讨其作用机制等成为ＳＧ的重要研究方向。

１．　ＳＧ的分布和化学组成

ＳＧ来源于猪胃黏膜或十二指肠的糖肽类物质，因此其分布受糖肽多样性影响。糖肽是动植物及真菌体内广泛分布的重要组分，是构成细菌细胞壁的主要成分，也是维持生命活动不可缺少的生理活性物质。如云芝糖肽能增强和调节机体免疫［５］；灰树花菌丝糖肽有抗肿瘤活性［６］；黄豆β－伴大豆糖蛋白所含

糖肽能抑制大肠杆菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）和沙门氏菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）吸附人肠内细胞［７］；东方拟无枝酸菌（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）分离出核酸化合物编码糖基转移酶，通过基因重组能表达糖肽类化合物［８］。

作为黏多糖类物质，ＳＧ化学组成和结构仍以主要双糖结构为代表。理化分析表明ＳＧ组成中不含有糖醛酸，含有己糖、氨基己糖、氨基酸和少量的神经氨酸衍生物。电泳和纸层析表明为单一产物，紫外全谱扫描在２８０　ｎｍ处有紫外吸收，２０２　ｎｍ有末端吸收，具体结构尚无报道。ＳＧ中的氨基酸序列分析及结合ＵＶ、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲ测定ＳＧ中的多糖结构是研究ＳＧ的首要任务，也是探索ＳＧ结构与功能的重要手段，更是发现ＳＧ多种生物活性的有效途径。２．　ＳＧ生物活性

作为结构复杂的多硫酸化黏多糖，ＳＧ具有抗炎、抗溃疡等多种生物学功能。２．１　抗炎活性

炎症反应是多种因子、细胞参与的复杂的病理生理过程，实质是黏附分子介导的白细胞黏附及其黏附级联反应。Ｙａｎｇ等［９］发现墨角藻聚糖（Ａｌｇａｌｆｕｃｏｉｄａｎ）经过硫酸化修饰后具有抗血栓、抗炎、抗肿瘤等活性。Ｓｌｏｍｉａｎｙ　等［１０］采用幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，　ＨＰ）脂多糖感染大鼠胃黏膜引发炎症，ＳＧ治疗后黏膜损伤比对照组减少５６．７％，表明ＳＧ对黏膜炎症有显著疗效。Ｂａｚｕｒｏ等［１１］研究ＳＧ治疗ＨＰ引起的萎缩胃炎，结果发现ＳＧ能明显减弱炎性浸润，减少白细

胞数目，显著增加黏液含量，推测是ＳＧ中硫酸基和多糖协同发挥抗炎作用。

２．２　抗溃疡活性

Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ等［１２］以ＨＰ脂多糖感染大鼠胃黏膜形成溃疡模型，取其胃黏膜上皮细胞通过亲和色谱层析得到生长抑素（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）受体进行体外实验。将其采用Ｉ１２５标记后，发现ＨＰ脂多糖可以抑制８２％生长抑素与其受体结合，而ＳＧ在５０　µg／ｍｌ时可以恢复９４．９％生长抑素与受体相结合，结果表明ＳＧ可以解除ＨＰ脂多糖对黏膜Ｇ细胞（ｇａｓｔｒｉｎ　ｃｅｌｌ）的生长抑素受体的干扰作用，恢复生长抑素对Ｇ细胞的反馈抑制作用，抑制胃酸分泌。

Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ等［３］还注意到ＳＧ在溃疡愈合过程能促进生长因子的表达。表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ＥＧＦＲ）和血小板源性生长因子受体（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ＰＤＧＦＲ）被认为是促进黏膜细胞增生关键因素。ＳＧ能显著提高溃疡大鼠胃黏膜中二者的表达水平，说明ＳＧ参与促进细胞增殖和黏膜修复事件，激活ＥＧＦ和ＰＤＧＦ的表达。ＥＧＦ与其受体结合可诱导肌动蛋白（ａｃｔｉｎ）细胞骨架发生重排：聚集成张力丝，形成板状伪足和黏着斑，这对于维持细胞运动性具有重要意义，能够刺激上皮细胞迁移、增殖并促进溃疡愈合。因此ＳＧ在溃疡愈合过程中修复、重建以及维持胃黏膜完整性方面具有重要作用。

２．３　抗黏膜炎活性

有研究表明ＳＧ对黏膜炎，特别是口腔黏膜炎的预防和治疗过程有重要作用。ＳＧ显著增加前列腺素

Ｆ

２α型（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｆ

２α

,

ＰＧＦ

２α

）和前列腺素Ｉ

２

型

（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　Ｉ

２，　ＰＧＩ

２

）的表达水平，促进黏膜分泌及其

上皮细胞更新。ＳＧ还能调节ＥＧＦ的分泌确保黏膜上皮细胞增殖加速，进而增加黏膜厚度，促进黏膜炎症愈合［２］。

２．４　其他生物活性

近年来的研究表明黏多糖类物质具有广泛的生物活性，尤其是硫酸类肝素蛋白多糖能介导病毒与细胞的相互作用。ＳＧ与这类物质具有相似结构，对开发ＳＧ多种生物活性很有参考价值。Ｒｕｓｎａｔｉ等［１３］发现从大肠杆菌提取的Ｋ５多糖与肝素／乙酰肝素的生物合成前体结构相似。经过化学修饰和酶修饰得到不同的硫酸度和电荷分布的Ｋ５衍生物具有广谱抗菌性，能有效抑制人类免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅ－

ｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ，　ＨＩＶ－１）、人乳头状瘤病毒（ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，　ＨＰＶ）和单纯疱疹病毒　（ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ，　ＨＳＶ）。Ｌｉａｎｇ等［１４］研究还发现文昌鱼多糖具有抗ＤＮＡ氧化和抗肿瘤的活性。随着ＳＧ研究的广泛开展，其生物活性还将深入扩展，为疾病的诊断和治疗提供多方位的选择。

３．　ＳＧ对ＰＵ的作用

ＰＵ病因及发病机制尚不十分明确，胃酸分泌过多、ＨＰ和非固醇类抗炎药（ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａ－ｔｏｒｙ　ｄｒｕｇ，　ＮＳＡＩＤ）是引起ＰＵ的主要环节，此外与年龄、遗传、药物、环境、精神等多种因素密切相关，溃疡愈合质量是影响ＰＵ复发的重要因素之一［１５］。ＳＧ属于胃黏膜保护剂类药物，具有多种药理作用和生物学功能。动物实验［１６］表明ＳＧ能显著抑制胃蛋白酶活性，维持胃液量和胃液酸度；增强黏膜屏障功能；改善黏膜微循环；促进内源性前列腺素合成，对ＰＵ和胃肠炎症独具疗效。

３．１　改善黏膜微循环

胃黏膜血流量（ｇａｓｔｒｉｃ　ｍｕｃｏｓａ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ，　ＧＭＢＦ）在黏膜屏障中起重要作用，充分的ＧＭＢＦ依赖丰富的血管内皮细胞和完整的基底膜。高速的黏膜血流能迅速清除损伤上皮屏障类物质，并使血中有足够的ＨＣＯ

３

−与逆向渗透的Ｈ＋结合或携走［１７］。临床采用ＳＧ治疗胃黏膜损伤患者，经激光多普勒血流仪测定ＧＭＢＦ后，结果表明ＳＧ可以显著增加黏膜灌注，修复黏膜损伤，维持内环境ｐＨ系统稳定，从而减弱损伤因子对黏膜屏障的破坏，增强黏膜防御功能。３．２　促进内源性前列腺素合成

前列腺素（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，　ＰＧ）广泛分布于整个胃肠

道，主要有ＰＧＡ、ＰＧＥ、ＰＧＦ及ＰＧＩ等。ＰＧＥ和ＰＧＩ

２

含量最高，具有抑制胃酸分泌、抗溃疡和细胞保护作用。研究表明［１８］溃疡患者胃肠黏膜ＰＧ含量减少，创伤面愈合缓慢，溃疡愈合速度与ＰＧ含量密切相关。由于幽门切除及胃肠吻合术极易使胃黏膜受胆汁侵蚀，导致内源性ＰＧ减少，因此ＳＧ治疗此类患者可研究ＳＧ与ＰＧ的内在联系。患者口服ＳＧ治疗３０天后，

ＰＧＥ

２

含量显著提高，胃炎症经内窥镜和组织学检查也显著改善。ＰＧ介导细胞保护作用，与前列腺素Ｅ受

体（ＥＰ

２

／ＥＰ

３

）联合作用促进黏液、ＨＣＯ

３

−分泌，维持黏膜血流［１９］。ＳＧ提高胃黏膜内源性ＰＧｓ的含量，发挥抗