第6章外源化学物的一般毒性作用

第6章 化学毒物的一般毒性作用
❖ 一般毒性作用（general toxicity,基础毒性,basic toxicity）：指外来化学物在一定的剂量、一定接触时间和 接触方式下对机体产生的综合毒效应。
❖ 一般毒性作用根据接触时间的长短可分为急性毒性、亚慢性 毒性和慢性毒性。相应的试验称急性毒性试验、亚慢性毒性 试验和慢性毒性试验。
❖ 1 急性毒性作用 ❖ 2 局部刺激试验 （local irritation test） ❖ 3 蓄积毒性作用及其评价 ❖ 4 亚慢性和慢性毒性作用
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1 急性毒性作用
❖ 新外源化合物首先需必须阐明其急性毒性的 强度及特征。
❖ 1.1 基本概念
❖ 1.2 急性毒性试验的目的
❖ 1.3 急性毒性试验设计
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1.3.1.2 动物品系选择
❖ 动物品系是指源于一个共同祖先而具有特定 基因型的一群生物。
❖ 不同品系的同种动物，可对同一被检物发生 不同反应，即存在品系差异。
❖ 为了在同种动物中减少这种遗传特性所决定 的品系差异，在毒性试验中，最好采用同品 系动物，即纯种动物。
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1.3.1.3 动物性别选择
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1.3.5 染毒途径
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猪和灵长目
❖ 猪的食谱及皮肤结构与人接近，是一种用来 估计外来化合物对人急性毒性危害水平较好 的试验动物。但其饲养管理不便，价贵，也 不适于样本量大的试验。
❖ 灵长目动物在种系上与人类最接近，结果最 能反映人体的反应。但其价格昂贵，获得较 难。基本不用于急毒试验。
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❖ 确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试 物的代谢动力学过程。
❖ 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
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1.3 急性毒性试验设计
❖ 1.3.1 试验动物的选择 ❖ 1.3.2 动物分组及样本例数 ❖ 1.3.3 动物喂养环境 ❖ 1.3.4 剂量选择 ❖ 1.3.5 染毒途径 ❖ 1.3.6 试验周期 ❖ 1.3.7 观察指标
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1.3.1 试验动物的选择
❖ 原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
❖ 1.3.1.1 动物种属选择
❖ 1.3.1.2 动物品系选择
❖ 1.3.1.3 动物性别选择
❖ 1.4 急性毒性替代试验
❖ 1.5 LD50应用中的有关问题 ❖ 1.6 急性毒性评价
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1.1 基本概念
❖ 急性毒性（acute toxicity）是指机体一次 接触或在24小时内多次接触外来化学物后所 引起的快速剧烈的中毒效应（结构与功能变 化）。
❖ 一次接触因给予途径不同定义不同：口服和 注射指瞬间将受试物给予机体；吸入和皮肤 接触指在特定期间内（24小时）机体持续接 触受试物。
❖ 1.3.1.4 动物年龄与体重选择
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1.3.1.1 动物种属选择
❖ 啮齿类动物 ❖ 猫和犬 ❖ 猪和灵长目
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啮齿类动物
❖ 因缺乏呕吐反射而利于经口接触受试物的吸收，但 不适于研究经口能引起呕吐的化学毒物的毒性。
❖ 大鼠和小鼠繁殖力强、寿命短、食谱与人类似、便 于分析比较明确的生物学指标，且价格低、易管理。 大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近，用于急 性毒性试验占第一位。小鼠占第二位。
❖ 家兔因盲肠较长，经口接触毒物在肠道的吸收充分， 结果往往毒性大于其他动物。
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猫和犬
❖ 因试验成本较高，不适于样本量大的试验如 测定LD50。
❖ 仅仅用来验证对毒性或对受试物的毒效应做 深入研究时以及对某些毒作用的种属敏感性 进行比较。
❖ 猫和犬有高度发达的呕吐反射系统，有催吐 效应的化合物在经口接触时应注意。
和20克左右的大、小鼠；犬则需喂养1年左 右；豚鼠体重200-250克；家兔2000-2500 克；猫1500-2000克。 ❖ 如需研究受试物急毒作用的年龄差别，则应 选物分组及样本例数
❖ 试验动物应按年龄、性别和体重进行分层随 机分组。
❖ 随机方法可用抽签法和随机数字表法，即先 将动物编号后，进行抽签或查随机数字表。
❖ 注意随机不等于随意！ ❖ 每组样本例数小鼠10至20只，大鼠12至16
只，家兔8至12只。
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1.3.3 动物喂养环境
❖ 实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔 可控制在20±3℃，相对湿度30%-70%，无 对流风。每笼动物数以不干扰动物个体活动 及不影响试验观察为度，必要时单笼喂养。
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1.2 急性毒性试验的目的
❖ 确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平（LD50， LD100，LD01 ），以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。
❖ 为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒 性试验提供剂量和判断指标的依据。
❖ 阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找 出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理 变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机 制研究的初步探索。
❖ 性别的选择依试验目的、要求而定。 ❖ 如需要着重观察受试验物对雄性动物生殖功
能的影响，应选用雄性动物。 ❖ 如为受试物的致畸形试验作准备，则可只选
用雌性动物。 ❖ 如一般地阐明受试物毒性的大小与性质，则
应雌雄各半。
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1.3.1.4 动物年龄与体重选择
❖ 动物年龄一般选用初成年者。 ❖ 最常用的是出生2-3月龄、体重分别为200克
❖ 饲养室采用人工昼夜为好，早6点至晚6点进 行12小时光照，其余时间黑暗。
❖ 一般食用常规试验饲料，自由饮水。
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1.3.4 剂量选择
❖ 一般采用查文献和预试验（少量动物试验）， 估计LD50的范围。
❖ 然后以此剂量为中间剂量，然后以4倍数上下 各推两个剂量组，共5组，使相邻两对数剂量 的差值相等。如P90表6-3。