宫内发育迟缓(IUGR)回顾与进展简介

主要内容
• IUGR(SGA)定义与病因
• 生长与促生长治疗
• 胰岛素抵抗
• 肾上腺 • 性腺
SGA男孩的性腺功能
Age range: 15.2 – 20.8
Mean
p<0.0001 Vs. *
AGA
3.3 4.0 8.3 157
SGA
2.3 6.7 13.0 257
Birthweight (Kg) FSH (U/L) Insulin (mU/L) DHEAS (mcg/dL)
Eriksson JG et al., Diabetes 2002
主要内容
• IUGR(SGA)定义与病因
• 生长与促生长治疗
• 胰岛素抵抗
• 肾上腺 • 性腺
IUGR胎儿肾上腺功能
脐血浓度 正常发育胎儿
(n=28)
生长迟缓胎儿
CRH <200 pmol/L
(n=21)
CRH>200pmol/L
始治年龄（岁）
药物剂量影响促生长疗效
较大剂量疗效佳 不同GH剂量/疗程的促生长疗效比较 长程治疗有助改善FHt
药物剂量与BA增长
GH 治疗降低SGA患儿Ins敏感性
N: 12 SGA Age: 9.31.0 ys r-hGH: 0,7 IU/Kg/w
Cutfield WS et al., J Pediatr 142:113; 2003
治疗时血糖无明显变化
目前认为
• GH治疗 OGTT正常 Ins敏感性降低 • 影响因素 始治年龄 GH/IGF1 剂量 • 未见严重不良反应
• 仍需大样本观察
• GH治疗SGA---安全、有效
主要内容
• IUGR(SGA)定义与病因
• 生长与促生长治疗
• 胰岛素抵抗
• 肾上腺 • 性腺
Insulin Resistance in IUGR IUGR 患儿的胰岛素抵抗
(n=7)
ACTH (pmol/L)
3.3 ± 0.7
5.3 ± 1.3
200 ± 50
7.0 ± 2.2
Cortisol (nmol/L)
220 ±40
437± 100
DHEAS ( mmol/L)
7.7 ± 0.6
6.1 ± 0.6
2.3 ± 0.7
Goland et al., J Clin Endocrinol Metab 1993
出生体重 (g)
-3000 -3500 >3500 P
空腹胰岛素 (pmol l-1)
Pro12Pro (n) Pro12Ala/Ala12Ala (n) P 84 (56) 60 (37) 71 (161) 60 (67) 0.02 65 (107) 65 (48) 0.99
0.003
0.31
0.008
LH
p = 0.01
12 IU/L
FSH
p < 0.0001
9
9
6
6
3
3
0 35 30 25 20 15 10
0
cm2
子宫大小
p = 0.005
cm3
20
卵巢容积
p < 0.0001
10
0
AGA
SGA
AGA
SGA
n=27
n=20
Ibanez L et al. 2006
IUGR女孩乳房早发育与出身体重
• 占成人矮小症的 20%
生后血清GH和生长因子
IGF2 IGF1
GH抵抗
GH
BP3
Dutch-SGA study: Growth response
GH治疗
• 2001美国FDS批准
• 2003欧洲EMEA批准
治疗指征
BW或BL < 正常适于性别和胎龄-2SD以上
治疗前GH水平影响促生长疗效
• 染色体及基因异常 – 多胎妊娠 – 染色体异常 – 先天畸形 – 生长因子突变 • 遗传因素 – 父母身高 – 孕母年龄
发达地区
病因
吸烟 多胎/人工受孕 低龄孕妇 高龄孕妇 胎盘功能不良综合征
发展中地区
病因
吸烟 孕妇营养不良 低龄孕妇 过度疲劳 感染
表现
新生儿疾病/死亡 肥胖发生风险 智能发育受损 生长迟缓 加速成熟 心血管病/2º DM/骨质疏松风险
SGA女孩卵巢排卵率
Mean age: 15.5 yr, >3 yr post-menarche
Ibanez L, et al. Horm Res 2006
SGA女孩的月经初潮
初潮年龄提前
Ibanez L, et al. Horm Res 2006
IUGR胎儿程序与成人代谢综合症
Barker 1992年
血糖 (mmol/L)
16 14 12 10 8 6 4 2 0
18 19 20 21
血胰岛素 (mcU/L)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
10
20
30
50
90
对照组 IUGR
时间 (min)
Hofman P, J Clin Endocrol Metab 1997
过氧化物酶体增殖物激活受体 • Peroxisome proliferative activated receptor, gamma （PPAR、PPARG）
PPAR与GH-IGF1轴
GH
SOCS2 PPAR IGF-1 生长
代谢调节
PPAR与GH-IGF1轴
GH
SOCS X IGF-1 生长
PPAR X
代谢调节
Mean Fasting Insulin Concentration and HOMA-IR Index
According to PPAR-γ gene polymorphism and birthweight
BL与FH相关
FHt SDS
出生身长（cm）
Cianfarani S, Ladaki C, Geremia C. 2006
BW与BMI相关
SGA
SGA
SGA
SGA患儿出生后生长
• 85~90%SGA生后 出现追赶生长
• 10~15%SGA生后 无追赶生长 • 3-4岁未实现追赶 FHt < -2SD
Cicognani A et al., J Pediatr 2003
SGA男孩与成年性腺功能
出生体重
p=0.012
生殖低功: 精液分析缺陷
SDS
生殖正常
n= 128
生殖低功
n= 32
Francois I, et al. Pediatr Res 42: 899-901 1997
SGA女孩的青春期
12 IU/L
表现
新生儿死亡 婴儿死亡率 智能发育受损 矮小 营养吸收不良 心血管病/2º DM风险
Gluckman P.D, Hanson M.A. 2006
影响IUGR患儿生长的相关基因
基因
IGF-I相关 Igf I EMK-PK PKC PERK IGF-ll相关 Igf2 Igfbp4 Pappa(IGFBP蛋白酶) IGF功能相关 Igf1r Insr Irs1
人类 智力↓Ins抵抗 血IGF-I
Y Y N N N Y Y N Y Y Y ？ ？ ？ Y Y Y 低 低 正常 正常 ？？？ 正常 正常 正常
？ ？ ？ Y Y ？
Randhawa R, Cohen P Mol Genet Metab 2005
印迹基因与胎儿生长
印迹基因与胎儿生长
目前认为
•
新生儿与胎盘
新生儿 (正常、IUGR）
正常与 IUGR胎盘
SGA概念
IUGR定义
体重
身长
BW和/或BL < 正常适于胎龄标准的-2SD以上（对称/不对称）
不同胎龄出生新生儿的身长
SGA病因及其病理机制？
目前尚未完全明确
遗传因素
环境因素
SGA病因
• 母源因素 – 营养不良 – 疾病：产前子痫 – 毒素 • 胎盘因素 – 血流屏障异常 – 胎盘功能缺陷 – 梗塞 – 胎盘早剥 – 胎盘畸形
调查2万名新生儿（1911-1930 年出生） 提出代谢综合症与出生体重有关
RR （相对危险率）
5.2倍
7.1倍
低体重
低身高
代谢综合症的发病率与出生体重的关系
Syndrome X (%)
30 19 17 12 6 0 0 < 2475 24752925 29253375 33753825 38254274 >4275 6 35 30 25 20 15 10 5 0 0
Birth Weight (g)
SGA在不同年龄期的临床表现
胎儿期 围青春期 青少年/成人期 老年期
小胎儿 综合征
IUGR
肾上腺 增大
激素水平增高:
多囊卵巢 综合征
无排卵
代谢 综合征
糖尿病
- 肾上腺雄激素 - Ins
高雄激素血症 生长受损 性发育↑
多囊卵巢 肥胖 (50%)
宫内发育迟缓(IUGR) 回顾与进展简介
上海交通大学医学院 瑞金医院儿内科
主要内容
• IUGR(SGA)定义与病因
• 生长与促生长治疗
• 胰岛素抵抗
• 肾上腺 • 性腺
SGA发生率
国内报道：1992年 124万出生婴儿 SGA 2.6~5.4% 高原地区为12.5% 国外报道： 2000年美国406万出生婴儿 SGA 7.6% 黑人 17.1% 平均10~15%
△Ht SDS
治前夜间GH峰值
rhGH 100g/kg/d for 1 yr
治前IGF1/BP3水平影响促生长疗效
rhGH 100g/kg/d for 1 yr
Cianfarani S, Ladaki C, Geremia C. 2006
GH在不同年龄始治2年的Ht变化
早期干预疗效佳
HtSDS
出生体重与肾上腺早现（F）
450 -
血浆皮质醇F (nmol)
400 -
350 -
300 <5.5 - 6.5 - 7.5 出生体重BW (lbs) - 8.5 - 9.5 >9.5
Phillips et al., J Clinical Endocrinol Metab, 1998
Cianfarani S, Ladaki C, Geremia C. 2006
高血压 血脂异常
生殖功能缺陷
生命质量↓
生长缺陷 代谢紊乱
小结
• 宫内起源的成人病已引人关注
• IUGR与生后生长滞后代谢紊乱相关
• 发病机制及多重干预仍需研究 • 早期监测是日后儿科医师的责任
• GH治疗有效、安全改善成年身高
谢谢！
Ibanez L et al., J Clin Endocrinol Metab 1998
出生体重 SDS
*
* *
Std Dev. Std Err. Mean * p=0.01
乳房早发育 卵巢高雄激素血症 胰岛素抵抗
n=31
+ n=25
+ + n=12
+ + + n=11
Ibanez L et al., J Clin Endocrinol Metab 1998
PPAR
• 3p25 9 Ex
DNA 146kb
RNA 1Байду номын сангаас46bp
• 表达蛋白： 505aa
57.6 kDa
• 主要表达：肾、前列腺、骨骼
肌肉、脂肪组织
PPAR（2）
• 细胞内信号转导负调节因子
• 受GH调控 细胞转导因子“受体”
• GH诱导的PPAR下调
• 可抑制SOCS2表达
• 间接参与调控GH-IGF-I轴
印迹基因对胎儿-胎盘发育具有重要作用
• 调控胎儿生长所需的营养给予 • Igf2-H19复合体研究热点 • 印迹基因表达异常影响胎儿发育程序
→宫内起源成年病
主要内容
• IUGR(SGA)定义与病因
• 生长与促生长治疗
• 胰岛素抵抗
• 肾上腺 • 性腺
影响成年身高
（2.5年）
（5.5年）
年龄（岁） 体重（kg） 身高（cm) HtSDS-THtSDS BMI（kg/m2)