蛋白同源建模及分子对接
蛋白分子对接
蛋白分子对接蛋白分子对接是生物医学领域中的一个重要研究课题，它可以帮助人们理解蛋白质生物学的基本原理。
本文将从蛋白分子对接的概念、意义、方法、挑战以及应用等方面进行解析，为读者提供一个全面、有指导意义的了解。
一、蛋白分子对接的概念蛋白质是人体中最基本的生物分子之一，它们不仅参与构建人体细胞、器官、组织，还担负着许多生命活动的重要功能。
蛋白分子对接是指通过计算机模拟等方法，预测并优化不同蛋白质分子之间的结合方式，从而为开发新的治疗药物提供理论依据。
二、蛋白分子对接的意义在现代医学中，药物研发是一个非常重要的课题，而蛋白分子对接则是其中不可或缺的步骤。
通过结合蛋白质分子的结构信息，预测蛋白质分子之间的相互作用，可以为药物研发提供更多的目标蛋白质及其配体，从而有助于寻找更加准确、有效的药物靶点，提高药物研发的效率和成功率。
因此，蛋白分子对接对于医学研究、药物研发和临床治疗等领域都具有重要的意义。
三、蛋白分子对接的方法蛋白分子对接方法主要采用计算机模拟等方法。
这些方法可以通过分子力学、分子动力学模拟和量子化学计算等手段，对蛋白质分子结构进行预测和模拟，获得蛋白质分子之间的结合能、结合位点、键合情况等有关信息。
通过这些信息，科研人员可以更好地了解蛋白质分子的相互作用和信号传导途径，为药物研发提供理论基础。
四、蛋白分子对接的挑战由于蛋白质分子结构和功能的复杂性，蛋白分子对接仍面临着一些挑战。
其中最主要的挑战包括模拟精度不高、计算量大、计算时效性差等方面。
因此，在蛋白分子对接领域，科研人员需要不断积累经验，改进算法，提高计算精度，从而能够更好地解决目前面临的挑战。
五、蛋白分子对接的应用蛋白分子对接在生物医学和药物研发领域中具有广泛的应用价值。
例如，在疫苗研发中，研究人员可以通过蛋白分子对接技术来预测疫苗与病毒蛋白之间的结合方式，进而设计出更加有效的疫苗；在药物设计方面，蛋白分子对接也可以为研发新型药物提供有力支持。
蛋白质-配体结合亲和力预测方法
蛋白质-配体结合亲和力预测方法关于蛋白质-配体结合亲和力预测的方法有许多种，以下是其中的50种，并展开详细描述。
1. 分子对接：分子对接是一种常用的蛋白质-配体结合亲和力预测方法。
它通过计算蛋白质和配体之间的相互作用能来预测它们的结合亲和力。
2. 反向分子对接：反向分子对接是一种从已知的配体库中筛选出与目标蛋白质结合亲和力高的配体的方法。
通过将分子库中的配体依次与蛋白质进行对接，并计算它们的结合亲和力，从而预测与蛋白质相互作用较强的配体。
3. 蛋白质结构模拟：蛋白质结构模拟是通过计算机模拟的方式，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的结构模拟方法包括分子动力学模拟和蒙特卡洛模拟等。
4. 蛋白质序列分析：蛋白质序列分析可以通过比较目标蛋白质与已知结合亲和力的蛋白质序列，找出相似性较高的蛋白质，并预测它们的结合亲和力。
5. 蛋白质结构比对：蛋白质结构比对是通过比较目标蛋白质的结构与已知结合亲和力的蛋白质结构之间的相似性，预测目标蛋白质的结合亲和力。
6. 蛋白质动力学模拟：蛋白质动力学模拟是通过模拟蛋白质在溶液中的运动，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的动力学模拟方法包括分子动力学模拟和蒙特卡洛模拟等。
7. 功能位点分析：功能位点分析是通过分析蛋白质上的功能位点，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的功能位点分析方法包括密码子重编码和靶标酶标记位点识别等。
8. 蛋白质结构基因组学：蛋白质结构基因组学是通过对已知的蛋白质结构进行系统性的研究和分析，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
9. 蛋白质互作网络分析：蛋白质互作网络分析是通过分析蛋白质与其他蛋白质之间的相互作用关系，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
10. 弱相互作用分析：弱相互作用分析是通过分析蛋白质和配体之间的弱相互作用，预测它们的结合亲和力。
常用的弱相互作用分析方法包括核磁共振和质谱分析等。
11. 蛋白质折叠机制分析：蛋白质折叠机制分析是通过分析蛋白质的折叠机制，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
蛋白质结构预测算法和分子对接模拟
蛋白质结构预测算法和分子对接模拟蛋白质结构预测算法和分子对接模拟是生物化学领域中一项重要的研究内容。
蛋白质是生命中的基本构建块，其结构与功能密切相关。
而研究蛋白质的结构与功能对于理解生物体内的生物过程以及研发新药物都具有重要的意义。
蛋白质结构预测算法是指通过计算蛋白质的氨基酸序列，模拟预测其三维空间结构。
蛋白质的结构对于其功能发挥至关重要，因此通过预测蛋白质的结构，可以预测其可能的功能及与其他分子的相互作用方式。
由于实验手段的限制和成本较高，蛋白质结构的实验测定往往困难重重。
因此，蛋白质结构预测算法成为研究人员的重要工具。
目前，蛋白质结构预测算法主要可分为两类：序列比对法和物理模拟法。
序列比对法是通过将所研究蛋白质的氨基酸序列与已知的结构已经测定的蛋白质序列进行比对，以此推测目标蛋白质的结构。
这种方法基于相似性假设，即相似的序列可能有相似的结构。
物理模拟法则是基于蛋白质分子的物理特性和反应规律，利用一系列的计算方法和力场来模拟蛋白质的结构。
这种方法模拟了蛋白质分子的运动和相互作用，并以此来推测出蛋白质的结构。
尽管蛋白质结构预测算法在过去几十年中取得了显著的进展，但仍然存在着一定的挑战和限制。
由于蛋白质结构预测问题的复杂性，目前的算法仍然难以准确地预测蛋白质的结构。
此外，对于大型复杂蛋白质的结构预测来说，计算复杂度和计算资源的需求也是一个挑战。
因此，改进和发展更高效和准确的蛋白质结构预测算法仍然是一个迫切的研究方向。
分子对接模拟是研究蛋白质分子与其他分子相互作用的重要方法。
对于药物研发来说，分子对接模拟可以帮助研究人员预测分子与蛋白质的相互作用方式，从而指导药物设计和优化。
分子对接模拟可以根据分子之间的相互作用力学规律，计算分子在三维空间中的相对位置和稳定性。
通过分子对接模拟，可以预测药物分子与蛋白质的结合位点，以及在结合位点上的结合方式和有效性。
分子对接模拟一般包括蛋白质和小分子两部分。
首先，需要预测蛋白质的结构。
蛋白质3D建模,酶与底物分子模拟对接 autodock
摘要多环芳烃（polycylic aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类典型的芳香烃类有机污染物，其种类繁多，常见的共有16种。
近年来多环芳烃的污染已经引起人们的高度重视，随着对PAHs 微生物降解研究的深入，已经发现大量在耗氧条件下对四环以下PAHs 有降解能力的细菌，但微生物对五环及五环以上PAHs的降解能力较低，为了提高菌群的PAHs底物范围，对其降解途径中的关键酶进行分子改造具有非常重要的意义。
萘双加氧酶（Naphthalene dioxygenase，NDO）是多环芳烃降解途径中的关键酶，。
本论文通过计算机模拟的方式研究不同来源的萘双加氧酶与多环芳烃的相互作用规律，考察影响其活性中心口袋大小的关键氨基酸，为使用定点突变等基因工程技术提高萘双加氧酶的降解效率提供参考。
本实验从数据库下载了9种来源不同的萘双加氧酶的α亚基氨基酸序列，采用3种方式进行同源建模，经过3种方法对模型进行评价，选取质量最好的一组模型与16个PAHs分子进行对接。
通过比较这些不同菌种来源的NDO与PAHs的对接结果，寻找影响其相互作用的关键氨基酸。
实验结论如下：通过同源模建及模型评价，发现工具Phyre2获得的模型质量相对较好；使用Autodock Tools（ADT）将模型与PAHs进行对接后获得了不同来源NDO与PAHs相互作用的特征曲线，PAHs环数的多少会显著影响NDO与PAHs的结合能力；通过对对接结果的统计，发现来自Rhodococcus sp.的萘双加氧酶（Q9X3R9）和PAHs的结合能最低，结合能力最强。
通过统计9种不同来源的NDO活性中心18个氨基酸的突变情况和偏移量发现，相对于实验室的JM-2序列，比较保守的氨基酸包括N205、F206、D209、H212、H217、G255、V264、D368、G208。
而这些不同来源的BDO活性中心氨基酸组成差异主要发生于V213、L257、H301、N303、T316、L364、A412七个位置，其变异性较强，结构位置不稳定，对七个氨基酸进行改造，增大NDO的活性口袋，能增强酶对高环PAHs的结合能力，为NDO的分子改造提供参考。
蛋白-小分子对接(含同源建模)
蛋白-小分子对接（含同源建模）1.项目说明采用同源模建方法构建单链抗体（以下简称“抗体”）的三维结构，通过分子对接方法预测化合物的结合模式（图 1）。
图1.化合物两种构型的化学结构2.计算方法本研究采用的计算方法简述如下（详见《计算方法》文档）：A.采用在线工具PIGSPro预测抗体的三维结构，通过分子动力学模拟优化结构；B.采用在线工具POCASA 1.1预测优化的抗体结构上潜在的结合位点；C.采用DOCK 6.7将化合物对接到各个预测位点中，根据打分和结合模式，挑选最佳的结合模式进行分析。
3.结果分析A.同源模建采用在线工具PIGSPro（http://cassandra.med.uniroma1.it/AbPrediction/web/）对抗体进行同源模建。
首先进行序列比对，采用单序列模式，从已知三维结构的数据库中分别针对L链和H链搜索序列相似的蛋白质结构。
L链的模板为XXX，H链的模板为XXX和XXX。
序列比对如下（保密需要，部分数据不公开）：Light Chain Target - Template alignment：Heavy Chain Target - Template alignment：初步建立的三维结构如下图（图2）所示。
抗体由L链和H链构成，两链的接触面中部形成环桶状结构，与文献结果一致。
与模板蛋白不同的抗体氨基酸区域（L链：NX-X、DX-SX、GX-FX，H链：GX-YX、SX-YX、GX-DX）集中在该环桶状结构的一端及周围，提示该区域为抗体识别抗原和半抗原的位点。
对结构进行质量评估，包括：Ramachandran图和Verify3D。
Ramachandran 图结果（图3）表明，170个氨基酸（89.0%）落入最大偏好的区域（most favoured regions），17个氨基酸（8.9%）落入额外允许区域（additional allowed regions），3个氨基酸（1.6%）落在宽松允许区域（generously allowed regions），只有1个氨基酸ThrXL（0.5%）落在了非允许区域（disallowed region）。
同源建模和分子对接软件应用实例介绍CADD-15
(优选)蛋白同源建模及分子对接
蛋白模型的优化
Chiron网站界面
Chiron优化前后分子能量对比
Save检测优化后的模型
项目 Procheck Ramachandran plot
ERRAT Overall quality factor Verify3d Averaged 3D-1D score>0.2 Prove Z-score average Z-score RMS
• 与在线建模软件相比， Modeller还可进行模 型的修饰、多模版建模等操作。
Easymodeller建模——确定模板
NCBI blast，blastp选择pdb数据库，identity>30%模板 可用。也可用Swiss-model来寻找合适模板。
Easymodeller界面
建立模型 粘贴序列
Grid box参数设置
分子对接结果展示
添加模板， 板，建立了CueO的蛋白模型，左图为不含有铜辅基的模 型，右图为含有4个铜辅基的模型。
蛋白模型的检测与评价 ——以Swiss-model构建的CueO模型为例
Swiss-model构建的CueO的蛋白模型
SAVE网站评估蛋白模型
红色： 核心区域
黄色： 允许区
浅黄色： 大致允许区
空白： 禁阻区
Procheck
ERRAT
verify3d
Prove
结果总结
一·根据SAVES的检测结果，需要局部优化的部位如下： • Procheck：位于 gener区域的残基。 • ERRAT：错误建模区域（置信度高于99%），残基集中
于140~160，300~320,400~420之间。 • Verify3d：得分<0.2的残基，残基集中于300~384之间。 • 二.猜测建模发生的错误可能原因 • 预测的酶活性部位位于309~384之间，恰好也是出错集
分子对接蛋白处理
分子对接蛋白处理分子对接是一种计算方法，用于预测小分子与蛋白之间的结合方式和亲和力。
这种方法在药物设计和药物筛选中起着重要作用。
分子对接的目标是找到最佳的配体分子，以实现最强的结合能力。
分子对接的过程可以分为三个主要步骤：准备蛋白结构、准备配体结构和对接模拟。
首先，需要从数据库中获取目标蛋白的结构信息，并进行预处理，包括去除水分子、修复缺失的氢原子和离子等。
其次，需要获取配体分子的结构信息，并进行预处理，如添加氢原子、生成所有可能的构象等。
最后，通过对接算法进行模拟，寻找最佳的配体-蛋白结合模式。
分子对接的核心是评估配体与蛋白之间的结合能力。
常用的评分函数包括亲和力、分子力学能量和药物性质等。
通过计算这些评分函数，可以从大量的配体中筛选出具有潜在药物活性的分子。
分子对接在药物设计中起着重要的作用。
通过预测药物与蛋白的结合模式和亲和力，可以为药物研发提供指导。
例如，可以通过对接技术来优化药物分子的结构，提高药物的亲和力和选择性。
此外，分子对接还可以用于筛选化合物库，找到具有潜在药物活性的分子。
近年来，随着计算机技术的发展，分子对接的计算方法也得到了不断的改进和发展。
例如，基于机器学习的方法可以通过分析大量的结构数据来预测配体与蛋白的结合模式。
此外，还有一些新的对接算法被提出，如蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟等，这些算法可以更准确地模拟配体与蛋白的结合过程。
然而，分子对接方法也存在一些挑战和局限性。
首先，对于大规模蛋白和化合物库的计算，计算时间会非常长。
其次，对于某些复杂的蛋白结构，分子对接方法可能无法准确预测配体的结合模式。
此外，分子对接方法在处理某些特殊类型的配体时也存在一定的困难，如金属离子配合物和多肽等。
分子对接是一种重要的计算方法，用于预测配体与蛋白的结合模式和亲和力。
它在药物设计和药物筛选中发挥着重要的作用。
随着计算机技术的不断发展和对接算法的不断创新，分子对接方法将在未来得到更广泛的应用。
蛋白-小分子对接(含同源建模)
蛋白-小分子对接（含同源建模）1.项目说明采用同源模建方法构建单链抗体（以下简称“抗体”）的三维结构，通过分子对接方法预测化合物的结合模式（图 1）。
图1.化合物两种构型的化学结构2.计算方法本研究采用的计算方法简述如下（详见《计算方法》文档）：A.采用在线工具PIGSPro预测抗体的三维结构，通过分子动力学模拟优化结构；B.采用在线工具POCASA 1.1预测优化的抗体结构上潜在的结合位点；C.采用DOCK 6.7将化合物对接到各个预测位点中，根据打分和结合模式，挑选最佳的结合模式进行分析。
3.结果分析A.同源模建采用在线工具PIGSPro（http://cassandra.med.uniroma1.it/AbPrediction/web/）对抗体进行同源模建。
首先进行序列比对，采用单序列模式，从已知三维结构的数据库中分别针对L链和H链搜索序列相似的蛋白质结构。
L链的模板为XXX，H链的模板为XXX和XXX。
序列比对如下（保密需要，部分数据不公开）：Light Chain Target - Template alignment：Heavy Chain Target - Template alignment：初步建立的三维结构如下图（图2）所示。
抗体由L链和H链构成，两链的接触面中部形成环桶状结构，与文献结果一致。
与模板蛋白不同的抗体氨基酸区域（L链：NX-X、DX-SX、GX-FX，H链：GX-YX、SX-YX、GX-DX）集中在该环桶状结构的一端及周围，提示该区域为抗体识别抗原和半抗原的位点。
对结构进行质量评估，包括：Ramachandran图和Verify3D。
Ramachandran 图结果（图3）表明，170个氨基酸（89.0%）落入最大偏好的区域（most favoured regions），17个氨基酸（8.9%）落入额外允许区域（additional allowed regions），3个氨基酸（1.6%）落在宽松允许区域（generously allowed regions），只有1个氨基酸ThrXL（0.5%）落在了非允许区域（disallowed region）。
基于同源建模和分子对接技术研究不同物种乙酰胆碱酯酶和有机磷农药的相互作用
度是否合理来评价蛋白模型的合理性ꎬ 结果以 Ｒａｍ￣
氨基酸划分为 ４ 个区域ꎬ 包括核心区ꎬ 又叫最佳合理
区 ( Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｆａｖｏｒｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ) 、 允许区 ( Ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ
ａｌｌｏｗｅｄ ｒｅｇｉｏｎｓ) 、 大 致 允 许 区 ( Ｔｈｅ ｇｅｎｅｒｏｕｓ ａｌｌｏｗｅｄ
本研究从 ＮＣＢＩ 和 Ｕｎｉｐｏｒｔ 网站检索得到 ３０ 个物种的
ＡＣｈＥ 氨基酸序列ꎬ 并将 ＦＡＳＴＡ 格式的氨基酸序列提
交到 ＳＷＩＳＳ － ＭＯＤＥＬ 服务器ꎬ 通过序列比对找到同源
性大于 ３０％ 的 ７ 个已知三维结构的蛋白 晶 体ꎮ 并 在
ＰｒｏｔｅｉｎＤａｔａＢａｎｋ 数据库下载下列蛋白晶体: 黑腹果蝇
服务器的 ＥＲＲＡＴ、 Ｖｅｒｉｆｔ － ３Ｄ 和 ＰＲＯＣＨＥＣＫ 程序对不
所示ꎬ 拉氏图结果显示落在最佳合理区 的 氨 基 酸 占
８８ ２％ꎬ 落在允许区氨基酸占 １１ １％ꎬ 大致允许区占
构的匹配度等方面的合理性评估ꎮ 其中 ＥＲＲＡＴ 程序
以 ８５％、 Ｖｅｒｉｆｔ － ３Ｄ 以 ８０％、 ＰＲＯＣＨＥＣＫ 以 ９０％ 为质
、 Ｖｅｒｉｆｔ － ３Ｄ
从生物信息学角度看氨基酸序列同源性越高ꎬ 则
蛋白质三维结构的空间结构越具有相似性ꎮ 因此ꎬ 将
过序列比对的方式找到一致性大于 ３０％ꎬ 并且序列覆
盖度足够大的蛋白晶体作为模板蛋白ꎬ 对于后续分子
对接研究具有可靠性ꎮ 而在实际操作中ꎬ 模板蛋白与目
和
标蛋白一致性最高达到 ９８ ９７％ꎬ 最低也有 ５４ １９％ꎬ 利
农业与技术 ※农业科学
列举 ａ、 ｂ、 ｃ 和 ｄ 为序列一致性从高到低的 ４ 个模建蛋
蛋白同源建模及分子对接
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结构解析
对于难以通过实验手段获得的蛋 白质结构，利用同源建模技术进 行结构预测，为结构生物学研究
提供重要信息。
结构比较
通过分子对接技术比较不同蛋白质 之间的结构差异，揭示其结构和功 能的关系。
结构进化研究
利用同源建模和分子对接技术，研 究蛋白质结构的进化规律，揭示其 演化历程。
05
蛋白同源建模与分子对接的挑战与展
通过整合多源数据，如基因组学、蛋白质 组学和化学信息等，为蛋白同源建模和分 子对接提供更丰富的数据支持。
应用拓展
蛋白同源建模和分子对接在药物设计、生 物制药等领域具有广泛的应用前景，未来 将进一步拓展其应用范围。
06
结论
研究成果总结
蛋白同源建模技术已取得显著进展， 能够预测蛋白质的三维结构，为理解 蛋白质功能和设计新药物提供有力支 持。
柔性对接
在刚体对接的基础上，考虑配体分子 的柔性变化，进一步优化结合模式。
评估与筛选
根据对接结果，评估结合模式和亲和 力，筛选出有潜力的候选分子。
分子对接的优缺点
优点
能够快速预测蛋白质与配体之间的结 合模式和亲和力，有助于发现潜在的 药物候选分子。
缺点
模拟结果受限于模型的准确性和实验 条件，可能无法完全反映真实的生物 环境。
在蛋白质功能预测中的应用
结构域功能分析
酶活性位点预测
通过同源建模技术预测蛋白质的结构 域，进而分析其功能。
通过同源建模和分子对接技术，预测 酶的活性位点，为酶的功能和催化机 制研究提供依据。
蛋白质相互作用预测
利用分子对接模拟蛋白质间的相互作 用，预测蛋白质的功能和相互作用网 络。
在结构生物学研究中的应用
蛋白质结构同源模型构建的基本步骤
蛋白质结构同源模型构建的基本步骤蛋白质结构同源模型构建的基本步骤蛋白质是生命中重要的分子之一，其结构决定了其功能和相互作用方式。
然而，实验确定蛋白质结构的过程相对耗时耗力。
利用蛋白质结构同源模型构建的方法可以在一定程度上解决这一难题。
蛋白质结构同源模型构建是基于已知蛋白质结构的模板来预测目标蛋白质的结构。
本文将介绍蛋白质结构同源模型构建的基本步骤。
一、获取目标蛋白质序列要进行蛋白质结构同源模型构建，首先需要获取目标蛋白质的氨基酸序列。
这个序列可以通过实验方法或者生物信息学工具从蛋白质数据库中获得。
一旦获得目标蛋白质的序列，就可以继续下一步。
二、筛选适合的蛋白质模板在蛋白质结构同源模型构建中，选择合适的模板对于预测目标蛋白质结构的准确性至关重要。
合适的模板应该具有较高的序列相似性和同源性。
通过比对目标蛋白质序列和蛋白质数据库中已知结构的序列，可以鉴定出潜在的模板。
还可以利用一些生物信息学工具，如BLAST和HHblits等，来搜索合适的模板。
三、序列比对和模板选择在获得潜在的蛋白质模板之后，需要进行序列比对和模板选择。
序列比对是将目标蛋白质序列与模板序列进行对比，以找到相似的区域。
这些相似的区域将作为模板在目标蛋白质上的预测。
选择合适的模板是基于相似性的序列比对结果，并考虑模板的质量和可靠性。
四、模型构建和结构优化在选择了合适的蛋白质模板之后，可以开始进行模型构建和结构优化。
模型构建是将模板的结构信息映射到目标蛋白质上，并生成初始的结构模型。
常用的模型构建方法包括模板比对建模和基于碎片的装配。
模型结构优化是通过能量最小化和分子动力学模拟等方法来提高模型的准确性和稳定性。
五、模型评估和验证在构建和优化了蛋白质结构模型后，需要对模型进行评估和验证。
常用的评估指标包括MolProbity、Ramachandran图和MolPDF等。
这些指标可以评估模型的几何质量、稳定性和正确性。
另外，还可以利用实验数据如NMR或质谱技术来验证和验证模型的可行性和准确性。
蛋白质结构同源模型构建的基本步骤
蛋白质结构同源模型构建的基本步骤1. 引言蛋白质是生物体内最重要的功能分子之一，其结构与功能密切相关。
蛋白质结构同源模型构建是一种通过比对已知蛋白质结构和目标蛋白质序列，预测目标蛋白质的三维结构的方法。
本文将介绍蛋白质结构同源模型构建的基本步骤。
2. 数据收集在进行蛋白质结构同源模型构建之前，需要收集相关的数据。
常用的数据来源包括蛋白质数据库（如PDB、UniProt等）和序列数据库（如NCBI等）。
从这些数据库中获取已知蛋白质结构和目标蛋白质序列是进行模型构建的基础。
3. 序列比对在进行模型构建之前，需要先将目标蛋白质序列与已知蛋白质序列进行比对，找到最相似的结构。
常用的序列比对算法包括Smith-Waterman算法、Needleman-Wunsch算法等。
通过序列比对可以找到具有高度相似性的已知蛋白质序列，从而为后续的模型构建提供参考。
4. 结构比对在进行模型构建之前，还需要进行结构比对，找到与目标蛋白质结构相似的已知蛋白质结构。
常用的结构比对算法包括TM-align、MAMMOTH等。
通过结构比对可以找到具有高度相似性的已知蛋白质结构，为后续的模型构建提供参考。
5. 模型建立在进行模型建立之前，需要选择合适的建模方法和软件工具。
常用的建模方法包括基于序列的比较建模、基于结构的比较建模和基于折叠动力学模拟等。
常用的软件工具包括MODELLER、SWISS-MODEL、I-TASSER等。
通过这些方法和工具，可以将目标蛋白质序列映射到已知蛋白质结构上，并生成初始的同源模型。
6. 模型优化生成初始同源模型后，还需要进行优化以提高其准确性和可靠性。
常用的优化方法包括分子力学模拟、分子动力学模拟和能量最小化等。
这些方法可以通过调整原子间距离、角度和二面角来优化模型的结构，使其更符合实际情况。
7. 模型评估在模型构建和优化过程中，需要对模型进行评估以确定其质量和可靠性。
常用的评估指标包括RMSD（Root Mean Square Deviation）、GDT（Global Distance Test）和TM-score等。
蛋白同源建模及分子对接
成功对接的分子数量
对接成功分子的相互作用方式
添加标题
添加标题
对接成功分子的结构特征
添加标题
添加标题
对接结果与实验数据的对比分析
蛋白同源建模用于 预测蛋白质结构， 为药物设计提供结 构基础。
分子对接可预测小 分子与靶点蛋白质 的结合模式，筛选 潜在药物候选物。
蛋白同源建模与分子 对接有助于发现针对 特定靶点的药物，提 高药物研发效率。
序列比对与结构建模
模型评估与优化
注意事项：考虑同源蛋白的相 似性和差异性，确保建模的准
确性和可靠性
评估指标：准确 度、可靠性、稳 定性等
优化方法：迭代 优化、参数调整、 结构改进等
评估与优化流程： 建立模型、预测结 果、对比实验、调 整模型等
实际应用：药物设 计、生物信息学、 结构生物学等领域
定义：将两个独立的分子通过特定的算法和约束条件，使其在空间结构上相互匹配并形 成稳定的复合物
毒理学研究：通过模拟有害物质与蛋白质的相互作用，评估其对人体的潜在危害。
生物工程：在酶工程和蛋白质工程等领域，利用该技术优化酶和蛋白质的结构和功能。
生物信息学：结合基因组学、蛋白质组学等多组学数据，分析生物系统的复杂性和相互关系。
蛋白质动态性质和功能的研 究难度
蛋白质结构预测的准确性问 题
分子对接的效率和准确性问 题
未来展望：随着 技术的发展，蛋 白同源建模和分 子对接在蛋白质 功能预测中的应 用将更加广泛和
深入。
蛋白同源建模用于预测蛋白质结构 分子对接用于研究蛋白质相互作用 在药物设计和发现中的重要应用 帮助理解生物大分子功能和机制
药物设计：利用蛋白同源建模和分子对接技术预测药物与靶点的相互作用，提高药物研发效 率。
蛋白同源建模及分子对接
整理版
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蛋白模型的优化
Chiron网站界面
整理版
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Chiron优化前后分子能量对比
整理版
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Save检测优化后的模型
项目 Procheck Ramachandran plot
ERRAT Overall quality factor Verify3d Averaged 3D-1D score>0.2 Prove Z-score average Z-score RMS
整理版
25
建立模型
粘贴序列
添加模板， 3-10个
整理版
9
铜离子
以4e9q.A为模板，建立了CueO的蛋白模型，左图为不含有铜辅基的模 型，右图为含有4个铜辅基的模型。
整理版
10
蛋白模型的检测与评价 ——以Swiss-model构建的CueO模型为例
Swiss-model构建的CueO的蛋白模型
整理版
11
SAVE网站评估蛋白模型
• 与在线建模软件相比， Modeller还可进行 模型的修饰、多模版建模等操作。
整理版
7
Easymodeller建模——确定模板
NCBI blast，blastp选择pdb数据库，identity>30%模板 可用。也可用Swiss-model来寻找合适模板。
整理版
8
Easymodeller界面
准备受体和配体 CueO
整理版
22
Grid box参数设置
整理版
23
分子对接结果展示
整理版
24
待解决的问题
• 1. 蛋白模型的评估还需完善。 • 2.蛋白模型的优化：因为在线网站Chiron
同源建模分子对接
同源建模分子对接介绍分子对接是一种计算化学方法，用于预测小分子与受体蛋白之间的结合模式和亲和力。
同源建模分子对接是基于已知结构的同源蛋白模板来进行分子对接预测的方法。
同源蛋白模板是指与目标蛋白在氨基酸序列相似度较高的已知结构蛋白。
该任务的目的是通过同源建模分子对接方法预测小分子与目标蛋白的结合方式，从而为药物研发和药物设计提供指导。
本文将详细介绍同源建模分子对接的原理、方法和应用。
原理同源建模分子对接的原理基于两个假设：一是相似结构的蛋白具有相似的功能，二是同样的小分子可结合在相似结构的受体蛋白上。
因此，使用同源蛋白模板对目标蛋白进行建模可以提供目标蛋白的结构信息，然后将小分子与这个模型进行对接预测。
同源建模分子对接的具体步骤如下：1.根据已知结构的同源蛋白模板，选择最适合的模板进行比对和构建目标蛋白的初始结构模型。
2.通过计算蛋白的力场和模拟引力场优化目标蛋白的结构模型，使其更贴合实际。
3.使用分子动力学模拟等方法对目标蛋白进行进一步的构象搜索，得到更稳定的结构模型。
4.选择合适的小分子库，包含多种可能的配体分子。
5.将小分子和目标蛋白进行分子对接，通过计算相互间的相互作用能来评估结合模式的合理性。
6.根据相互作用能的评估结果，对结合复合物进行筛选和优化，得到最有可能的结合模式。
方法同源建模分子对接中使用的主要方法包括结构比对、蛋白结构建模、分子力场计算、分子动力学模拟和分子对接。
1.结构比对：通过比较目标蛋白和同源蛋白的氨基酸序列和空间结构，找到最适合的同源蛋白模板。
常用的比对方法包括序列比对和结构比对。
2.蛋白结构建模：选择适合的模板后，可以通过模板的结构信息为目标蛋白建立初始结构模型。
常用的方法包括同源建模、碎片装配等。
3.分子力场计算：用力场模型计算目标蛋白和配体分子的相互作用能。
力场包括电荷相互作用、键长和键角等物理参数。
4.分子动力学模拟：通过模拟蛋白和配体在一定时间内的运动，搜索能量最低的构象，得到较稳定的结构模型。
同源建模和分子对接方法的应用与发展
同源建模和分子对接方法的应用与发展。
同源建模和分子对接是一种有效的生物分子结构预测方法，它结合了生物信息学和生物化学，广泛应用于药物设计、蛋白质结构分析和结构修饰等领域。
同源建模是基于序列比对方法建立分子结构模型的一种技术，它可以模拟结构相近的未知分子。
它的基本原理是，对未知分子的序列进行与已知结构的分子的序列进行比对，然后结合结构信息建立未知分子的模型。
同源建模的优势在于可以有效地预测未知分子的结构，从而减少实验的时间和经费开支，有效地提高分子结构预测的效率。
分子对接是结合分子建模和计算机模拟技术，它可以利用计算机模拟技术对未知分子进行精确的拼接，从而得到两个分子之间的结合模式。
分子对接的优势在于，它可以有效地预测蛋白质的结合模式，模拟蛋白质之间的相互作用，并预测蛋白质的结构与功能之间的关系。
同源建模和分子对接技术一直在不断发展，如果能够更好地应用这两种技术，可以实现蛋白质结构预测、药物设计、抗体设计等方面的目标，为研究蛋白质结构与功能之间的关系提供有力支持。
同源建模和分子对接技术是一种有效的生物分子结构预测技术，应
用广泛，对蛋白质结构分析和药物设计等领域具有重要的意义。
在未来，这两种技术将得到更多的应用，从而促进生物学领域的发展。
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用虚拟筛选、同源建模和分子对接是广泛应用于药物研发的常用方法，不仅可以用于药学领域，对于临床和基础医学的老师，在自己的文章内容中加一部分蛋白结构和小分子药物结合的分析内容，也会给文章加分，让研究更出彩。
下面要介绍的案例就是利用化学信息学方法结合验证实验发现小分子拮抗剂的常用套路，快来了解一下吧。
TRPV3（瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型）与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关，发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。
该研究基于配体的虚拟筛选和生物活性评价发现了新型的TRPV3选择性拮抗剂：V-39。
由于TRPV3晶体结构尚未解析，TRPV3与拮抗剂的活性结合位点尚未确定，因此选择了基于配体的虚拟筛选。
基于配体的虚拟筛选可以快速地评估数百万个分子，基于已知拮抗剂的结构，通过形状/静电匹配方法发现新型的选择性TRPV3拮抗剂。
小分子配体和受体之间的结合相互作用可能导致受体的活化或抑制。
为了发现受体调节剂及其结合构象，在此使用TRPV1的晶体结构作为模板，通过同源建模建构了TRPV3单体模型。
本研究中发现的TRPV3选择性拮抗剂和TRPV3与拮抗剂的结合模式将有助于开发基于TRPV3调节的治疗药物。
研究思路1、第一轮虚拟筛选与生物活性评价第一轮虚拟筛选选择了Specs化合物库，共约27万个化合物，基于已知拮抗剂结构的问询式对Specs化合物库进行ROCS形状相似的高通量虚拟筛选，运用EON将打分排名前10%的化合物进行静电匹配，最后将EON打分排名前1%的化合物进行筛选和生物测活，根据化合物骨架和化学属性的相似性，作者采用Pipeline Pilot and Cluster进行分类分析，最终挑选出36个化合物进行生物活性测试。
经过钙荧光FlexStation实验，发现3个化合物对TRPV3具有拮抗作用，分别为V-13、V-16和V-29。
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4
蛋白模型 局部(每个氨基酸)Z-score
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Z-score在pdb数据库中所有蛋白中的分布
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6
Modeller软件
• Modeller是一种用Python语言编写的，可 用于本地建立分子模型的软件。然而，很 多人并不熟悉Python语言，因此有人编写 了一个Moldoller的GUI界面的软件—— Easymodeller， Easymodeller科用于简单 的单模板建模。目前Modeller最新版本为 9.16 Easymodeller 最新版本为4.0。
接近91% >80% -0.10 ~ 0.10 <1.0
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Autodock 4.0分子对接
• 受体：以Swiss-model构建的CueO模型为例， 未经优化。
• 配体：文献中所给出的CueO的底物之一— —二乙醇胺（Diethanolamine）
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Diethan olamine
准备受体和配体 CueO
• 与在线建模软件相比， Modeller还可进行 模型的修饰、多模版建模等操作。
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7
Easymodeller建模——确定模板
NCBI blast，blastp选择pdb数据库，identity>30%模板 可用。也可用Swiss-model来寻找合适模板。
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Easymodeller界面
建立模型
优化前
84.4% core 14.4% allow 1.2% gener 0.0% disall
83.570
87.45%
1.39 31.83
优化后
82.4% core 15.3%allow 1.2% gener 1.2% disall
60.042
89.5%
2.11 38.13
评价标准 Core+ allow>90%
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Grid box参数设置
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分子对接结果展示
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待解决的问题
• 1. 蛋白模型的评估还需完善。 • 2.蛋白模型的优化：因为在线网站Chiron
的优化效果并不好，所以在查阅文献后， 拟用本地软件olex2进行局部优化。 • 3.分子对接的评价。 • 4.为确定酶底物，最好补充一个虚拟底物 筛选试验，拟用Autodock Vina软件完成。
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红色： 核心区域
黄色： 允许区
浅黄色： 大致允许区
空白： 禁阻区
Procheck
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ERRAT
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verify3d
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Prove
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结果总结
一·根据SAVES的检测结果，需要局部优化的部位如下： • Procheck：位于 gener区域的残基。 • ERRAT：错误建模区域（置信度高于99%），残基集中于
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蛋白模型的优化
Chiron网站界面
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Chiron优化前后分子能量对比
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Save检测优化后的模型
项目 Procheck Ramachandran plot
ERRAT Overall quality factor Verify3d Averaged 3D-1D score>0.2 Prove Z-score average Z-score RMS
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25
序列与模板相似度，>30%模板可用
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3
QMEAN(Qualitative Model Energy Analysis)
QMEAN对模型的质量估计是基于蛋白模型的局部和全局计分，
包括四个结构描述符：
All atom：成对原子距离依赖性电位
C-β： C-β相互作用势能
Solvation：残基包埋情况
Torsion：扭转角分布
粘贴序列
添加模板， 3-10个
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9
铜离子
以4e9q.A为模板，建立了CueO的蛋白模型，左图为不含有铜辅基的模 型，右图为含有4个铜辅基的模型。
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蛋白模型的检测与评价 ——以Swiss-model构建的CueO模型为例
Swiss-model构建的CueO的蛋白模型
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SAVE网站评估蛋白模型
蛋白同源建模及分子对接
——以CueO蛋白为例
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1
基本策略
• 建立模型：Swiss-model、 Modeller • 模型检测：Save • 模型优化：Chiron • 再次检测：Save • 分子对接：Autodock
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2
Hale Waihona Puke Swiss-model同源建模
GMQE（Global Model Quality Estimation）是一种基于目标模 板对准结合性质的质量估计，数值在0-1之间，越接近于1表 示模型越接近实验结果。
140~160，300~320,400~420之间。 • Verify3d：得分<0.2的残基，残基集中于300~384之间。 • 二.猜测建模发生的错误可能原因 • 预测的酶活性部位位于309~384之间，恰好也是出错集
中的区域。可能是因为预测模型中Cu离子的缺失，导致 对活性周围的残基电子云分布，肽键角度，二级结构等 造成了影响。