抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展

文章编号(A rticle I D):1009-2137(2007)05-1135-04#综述#抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展

王晶1,2,孟志云1,付守廷2,窦桂芳1

1军事医学科学院输血研究所药代动力学重点实验室,北京100850;

2沈阳药科大学药学院药理系,沈阳110016

摘要表皮生长因子受体(epider m a l g row th facto r receptor,EGFR)突变、失调或过表达于许多上皮恶性肿瘤,在

肿瘤的生长和分化过程中起重要作用。抗EGFR的单克隆抗体是针对于胞外域EFGR的靶向性抗体,临床应用显

示了良好的抗肿瘤活性,而且并不产生严重副反应。本文对3种抗EGFR单克隆抗体(ce t ux i m ab,panitu m u m ab和

n i m o tuzom ab)的药代动力学及其应用研究进行了综述。

关键词表皮生长因子;单克隆抗体;cetux i m ab;panitu m u m ab;n i m otuzo m ab

中图分类号R730.5文献标识码A

B iot herapy of Cancer by Anti-EGFR M onoclonal Antibody

)))Revie w

WANG Jing1,2,M ENG Zh i-Yun1,FU Sou-T i n g2,DOU G ui-Fang1

1K ey Labo ra t ory o fPharm acoki netics,Instit u t e of Tran sf u si on M ed i ci n e,Acade m y ofM ilitaryM ed ical Sciences,B eiji ng100850,C h i na;

2D epar t m ent of Pha r m aco l ogy,Schoo l of Pharm acy,Shenyang Ph ar m aceu tica lUn iversity,Sh e n yang110016,Ch i na

Abstract Epi der m al g row t h facto r recepto r(EG FR)is m utated,dy sregu l a ted o r o verexpressed i n m any ep ithe lia l

m a lignanc i e s,and EG FR acti v ati on has been found to be i m po rtan t i n t u m or g row th and pro gressi on.A nt-i EG FR m ono-

c l o na l anti bo dies targe t the ex trace llular dom a i n o f EG FR;an

d show prom isi ng ant-i tu m o r po t ential at c li n i ca l tr i a lsw it h-

o ut severe si de effec ts.In this a rtic l e t he phar m acokene ti c s and c li nica l study o f3ant-i E G FR m ono c l ona l anti bod i es (cetux i m ab,panit u m u m ab and ni m o tuzom ab)w ere rev ie w ed.

K ey w ords epiderm a l g row t h fac t o r recep t o r;m onoc l o na l an tibody;cetux i m ab;pan itu m u m ab;ni m o tuzom ab

J Exp H e mato l2007;15(5):1135-1138

表皮生长因子受体(epider m a l gro w t h factor re-ceptor,EGFR,HER1,c-E rbB-1)是由1186个氨基酸残基构成,分子量为170kD的一种跨膜糖蛋白。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分(图1)[1]。胞外区包含L-1/2两个富含亮氨酸序列和两个富含半胱氨酸序列CR-1/2,是由621个氨基酸残基构成的与配体结合的氨基端区。跨膜区是23个氨基酸残基构成的A螺旋。胞内区由近膜区(j u x-ta m e m brane reg i o n,J M)、酪氨酸蛋白激酶区和C-末端构成,含有542个氨基酸残基。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族(E rbB1-4),具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织,以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR,如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等[2]。转化生长因子-A(transfor m ing gro w th facto r-A,TGF-A)和表皮生长因子(ep i d er m al gro w th facto r,EGF)等生长因子是EGFR的内源性配体。这些配体与EGFR的结合导致EGFR二聚化,激活了受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性,使C-末端特异的酪氨酸残基磷酸化(如Tyrl1068,1086,1148,1173等位点),为细胞内信号转导因子提供结合位点,由此启动Shc,G r b2,Ras/MAPK,PI3K及J AKs/STATs 等多条信号转导途径(图2)[2,3]。EGFR通过介导这些通路调节正常细胞的生长和分化,增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡[4]。EGFR在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点,使EGFR成为具有良好前景的肿瘤诊断和治疗的靶点。

目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类:EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物,能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合,进而影响酪氨酸残基磷酸化,抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的

通讯作者:窦桂芳,主任、研究员.电话:(010)63796513.传真: (010)63751728.E-m ai:l dougu ifang@vi p.s i na.co m

2006-11-14收稿;2007-06-29接受

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中国实验血液学杂志Journa l o f Expe ri m enta l He m a to log y2007;15(5):1135-1138