重型肝炎治疗进展课件
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重型肝炎治疗进展
病因
l 五种肝炎病毒：占95%
ห้องสมุดไป่ตู้– HAV：2.7%
– HBV：81.4%
– HCV：14.88%
– HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见
– HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%
– 混合感染：为重要因素，占重肝53.2%
l 非嗜肝病毒
– CMV
– EBV
– 副流感病毒
l 在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、 血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β、内皮 素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死 的发生机制，其中TNFα发挥着关键核心作用
l 被γ干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应
l TGFβ1是最强的肝细胞增值抑制因重型子肝炎治疗进展
CTL对靶C双识别图
CTL粘附、攻击靶C模式图
CTL
HBV感染的肝细胞
MHC-1
HBcAg
肝细胞
ICAM-1 HLA-1 HBcAg
LFA-1
TCR
CTL
重型肝炎治疗进展
发病机理之四-细胞因子的作用
TNF-α：由活化单核-吞噬细胞产生 l TNF TNF-β：由活化T细胞产生
TNF-γ：由活化NK细胞产生 l 肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常
屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。
l 肝损害机理：内毒素血症
单核-巨噬细胞被激活
TNF- α与肝细胞膜mTNFαR结合
肝细胞损伤
重型肝炎治疗进展
发病机理-细胞因子
l HBV感染、mTNFαR表达增多和sTNFαR相对不足，使 TNFα毒性强化
HBsAg 暴发性乙肝 清除快 急性乙肝 清除慢
HBsAb+ 41% -
免疫复合物+ 100% 5%
重型肝炎治疗进展
发病机理之三-T细胞免疫反应
l 迟发型超敏反应
l CD4+辅助性T细胞（Th1）
迟发型超敏反应性T细胞（TDTH ）
Ⅱ类MHC （ Ⅱ类主要组织相容性复合物 ） 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞
重型肝炎的治疗进展
Advance in treatment of severe hepatitis
重型肝炎治疗进展
目录
l 重型肝炎的发病机理 l 重型肝炎的诊断、分型、分期 l 重型肝炎的中西医结合治疗进展
重型肝炎治疗进展
l 重型肝炎是一类病死率甚高、严重威胁 人们健康的肝脏疾病，对其早期、正确 地诊断和治疗尤为重要，
– 免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL） – 靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、
PreS1、PreS2） – Ⅰ类MHC分子在靶细胞上表达
重型肝炎治疗进展
发病机理-T细胞免疫反应
l ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜 上的特殊免疫球蛋白
l LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗 原之一
– 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数 量和HBV的剂量
重型肝炎治疗进展
发病机理之二
l Almeida-Woolf假说
– 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组 织空隙及小血管壁内，发生Ⅲ型变态反应-Arthus反 应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细 胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。
重型肝炎治疗进展
诊断
l 临床表现
l 实验室检测
– 胆酶分离：其中90.2%的死亡率 – 高胆红素血症：＞680μmol/L的死亡率为
75% – 凝血酶原活动度下降：＜10%的生存率
7.69% – 胆固醇下降：＜1.82mmol/L死亡率91.9%
重型肝炎治疗进展
重型肝炎的分期 l 早期：肝性脑病＜Ⅱ级，PTA ＜ 40% l 中期：肝性脑病≥Ⅱ级，PTA ＜ 30% l 晚期：肝性脑病≥Ⅲ级，PTA ＜20%，并
重型肝炎治疗进展
临床表现-亚急性重型肝炎
l 病情在10d以上、8周以内发生下列情况
– 高度乏力，有严重消化道症状及腹水 – 明显的出血倾向 – Ⅱ度以上肝昏迷症状 – 黄疸短期内迅速上升，每天TBIL≥17.1微摩/升 – 肝功能损害严重，PTA≤40%
重型肝炎治疗进展
临床表现-慢性重型肝炎
l 患者既往有慢性活动性肝炎病史 l 高度乏力及严重消化道症状 l TBIL迅速上升，≥171微摩/100毫升 l 有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大 l 腹水出现早，量较多 l 白蛋白/球蛋白倒置或γ-球蛋白升高 l 胆酶分离现象明显 l 发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭 l 病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降
重型肝炎治疗进展
发病机理之一 l Dudley假说
– HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的 病毒外壳，并不引起肝细胞坏死
– HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被 整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞
– 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特 异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果 HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏
临床表现-急性重型肝炎
l 急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表 现
– 肝昏迷是诊断的必备条件，分四级 – 严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频
繁恶心 – 黄疸迅速加深 每天TBIL≥17.1微摩/升 – 出血倾向 – 肝绝对烛音界缩小 – 凝血酶原活动度≤40%
重型肝炎治疗进展
肝昏迷的分级
l 肝昏迷分四级
– Ⅰ级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等 – Ⅱ级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张
力增强、腱反射亢进、嗜睡 – Ⅲ级：昏睡状态，对刺激尚有反应 – Ⅳ级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失
l 亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时 间延长，操作能力减退而末达到Ⅰ级者
出现致死性并发症
重型肝炎治疗进展
并发症
l 中枢神经系统
– 脑水肿和脑疝：Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病者80%以上有 脑水肿，为最常见的致死原因
l T细胞毒反应
l CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL） Ⅰ类MHC
释放穿孔素和淋巴因子而损伤重型肝肝炎治细疗进胞展
发病机理
l Ⅰ类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（ HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-C
l Ⅱ类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB l 诱导靶细胞破坏的决定因素
病因
l 五种肝炎病毒：占95%
ห้องสมุดไป่ตู้– HAV：2.7%
– HBV：81.4%
– HCV：14.88%
– HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见
– HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%
– 混合感染：为重要因素，占重肝53.2%
l 非嗜肝病毒
– CMV
– EBV
– 副流感病毒
l 在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、 血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β、内皮 素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死 的发生机制，其中TNFα发挥着关键核心作用
l 被γ干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应
l TGFβ1是最强的肝细胞增值抑制因重型子肝炎治疗进展
CTL对靶C双识别图
CTL粘附、攻击靶C模式图
CTL
HBV感染的肝细胞
MHC-1
HBcAg
肝细胞
ICAM-1 HLA-1 HBcAg
LFA-1
TCR
CTL
重型肝炎治疗进展
发病机理之四-细胞因子的作用
TNF-α：由活化单核-吞噬细胞产生 l TNF TNF-β：由活化T细胞产生
TNF-γ：由活化NK细胞产生 l 肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常
屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。
l 肝损害机理：内毒素血症
单核-巨噬细胞被激活
TNF- α与肝细胞膜mTNFαR结合
肝细胞损伤
重型肝炎治疗进展
发病机理-细胞因子
l HBV感染、mTNFαR表达增多和sTNFαR相对不足，使 TNFα毒性强化
HBsAg 暴发性乙肝 清除快 急性乙肝 清除慢
HBsAb+ 41% -
免疫复合物+ 100% 5%
重型肝炎治疗进展
发病机理之三-T细胞免疫反应
l 迟发型超敏反应
l CD4+辅助性T细胞（Th1）
迟发型超敏反应性T细胞（TDTH ）
Ⅱ类MHC （ Ⅱ类主要组织相容性复合物 ） 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞
重型肝炎的治疗进展
Advance in treatment of severe hepatitis
重型肝炎治疗进展
目录
l 重型肝炎的发病机理 l 重型肝炎的诊断、分型、分期 l 重型肝炎的中西医结合治疗进展
重型肝炎治疗进展
l 重型肝炎是一类病死率甚高、严重威胁 人们健康的肝脏疾病，对其早期、正确 地诊断和治疗尤为重要，
– 免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL） – 靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、
PreS1、PreS2） – Ⅰ类MHC分子在靶细胞上表达
重型肝炎治疗进展
发病机理-T细胞免疫反应
l ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜 上的特殊免疫球蛋白
l LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗 原之一
– 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数 量和HBV的剂量
重型肝炎治疗进展
发病机理之二
l Almeida-Woolf假说
– 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组 织空隙及小血管壁内，发生Ⅲ型变态反应-Arthus反 应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细 胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。
重型肝炎治疗进展
诊断
l 临床表现
l 实验室检测
– 胆酶分离：其中90.2%的死亡率 – 高胆红素血症：＞680μmol/L的死亡率为
75% – 凝血酶原活动度下降：＜10%的生存率
7.69% – 胆固醇下降：＜1.82mmol/L死亡率91.9%
重型肝炎治疗进展
重型肝炎的分期 l 早期：肝性脑病＜Ⅱ级，PTA ＜ 40% l 中期：肝性脑病≥Ⅱ级，PTA ＜ 30% l 晚期：肝性脑病≥Ⅲ级，PTA ＜20%，并
重型肝炎治疗进展
临床表现-亚急性重型肝炎
l 病情在10d以上、8周以内发生下列情况
– 高度乏力，有严重消化道症状及腹水 – 明显的出血倾向 – Ⅱ度以上肝昏迷症状 – 黄疸短期内迅速上升，每天TBIL≥17.1微摩/升 – 肝功能损害严重，PTA≤40%
重型肝炎治疗进展
临床表现-慢性重型肝炎
l 患者既往有慢性活动性肝炎病史 l 高度乏力及严重消化道症状 l TBIL迅速上升，≥171微摩/100毫升 l 有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大 l 腹水出现早，量较多 l 白蛋白/球蛋白倒置或γ-球蛋白升高 l 胆酶分离现象明显 l 发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭 l 病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降
重型肝炎治疗进展
发病机理之一 l Dudley假说
– HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的 病毒外壳，并不引起肝细胞坏死
– HBV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被 整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞
– 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特 异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果 HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏
临床表现-急性重型肝炎
l 急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表 现
– 肝昏迷是诊断的必备条件，分四级 – 严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频
繁恶心 – 黄疸迅速加深 每天TBIL≥17.1微摩/升 – 出血倾向 – 肝绝对烛音界缩小 – 凝血酶原活动度≤40%
重型肝炎治疗进展
肝昏迷的分级
l 肝昏迷分四级
– Ⅰ级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等 – Ⅱ级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张
力增强、腱反射亢进、嗜睡 – Ⅲ级：昏睡状态，对刺激尚有反应 – Ⅳ级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失
l 亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时 间延长，操作能力减退而末达到Ⅰ级者
出现致死性并发症
重型肝炎治疗进展
并发症
l 中枢神经系统
– 脑水肿和脑疝：Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病者80%以上有 脑水肿，为最常见的致死原因
l T细胞毒反应
l CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL） Ⅰ类MHC
释放穿孔素和淋巴因子而损伤重型肝肝炎治细疗进胞展
发病机理
l Ⅰ类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（ HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-C
l Ⅱ类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB l 诱导靶细胞破坏的决定因素