[医学课件] 儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗
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儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗
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六
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治疗
治 疗方案 主 要 决定 于 疾病 的类 型
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病 因治 疗
继 发性
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的治疗 应 以基础病 与 H PS 并重
。
病毒 或细 菌感 染
常可 诱 发 并加 重病情 疗前 的免疫缺 陷患 者
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因此抗 生 素 的正 确 应用 是必 要 的
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对于 肿瘤相 关性
V M2 6
亦 可 应用 反 复
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的血 浆置 换
( 3)
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6
或
与 肾上 腺皮质 激素 合用
噬血细胞综合症PPT课件
诊
断
• 1.符合HLH的分子诊断：PRF1、UNC13D、 Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或 BIRC4等基因突变
诊
• 发热
断
• 满足以下8条标准中的5条即可确诊：
• 脾大
• 血细胞减少：血红蛋白<90g/L（新生儿:血红蛋白<100g/L），血小
板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；
治
疗
• 继发性噬血细胞综合征的治疗较为复杂 • 一方面必须针对原发疾病治疗，例如血液/淋巴系统肿瘤 需行化疗，感染相关噬血细胞综合征需抗感染治疗 • 在原发病治疗的同时应使用噬血细胞综合征治疗方案来控 制病情的发展 • 目前国际上普遍采用HLH-2004方案治疗继发性噬血细胞综 合征。2004方案以地塞米松、依托泊苷及环孢霉素为基础 ，分为前8周的初始治疗期及维持治疗期，另外加以鞘内 注射。急性期使用丙种球蛋白有助于缓解病情 • 如果治疗困难、失败或疾病复发，可考虑行骨髓移植术
肿瘤相关性噬血细胞综合征
• 急性白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤等可在 治疗前、中、后并发或继发噬血细胞综合 征。由于原发病可能较为隐匿，特别是淋 巴瘤患者，故极易将其误诊为感染相关性 噬血细胞综合征 。
巨噬细胞活化综合征
• 是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症，多 见于系统性青少年型类风湿性关节炎患者 。在慢性风湿性疾病的基础上，患者出现 发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能 异常及中枢神经系统病变等噬血细胞综合 征的表现 。
• 高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三 酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L
诊
断
• 骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据 • NK细胞活性减低或缺乏 • 铁蛋白≥500μg/L • 可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL
噬血细胞综合征的诊断和治疗
五、HLH的治疗
3．挽救治疗 初始诱导治疗后的2～3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达
到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救 治疗，国内外尚无统一的推荐方案。综合目前各临床试验的研究结果和 药物在我国的上市情况，推荐下列挽救治疗方案。
（1） DEP或L-DEP联合化疗方案：DEP方案是一种由脂质体多柔比星、 VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。起始剂量为脂质体多柔比星25 mg·m-2·d-1 d1，VP-16 100 mg·m-2·d-1 d1（年龄剂量调整原则可参照诱导 治疗方案），甲泼尼龙15 mg·kg-1·d-1 d1～3，0.75 mg·kg-1·d-1 d4～7， 0.25 mg·kg-1·d-1 d8～10，0.1 mg·kg-1·d-1维持至下一疗程。该方案每2周重 复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可改为2 mg·kg-1·d-1。 病 情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。
五、HLH的治疗
2．CNS-HLH治疗
对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲 氨蝶呤和地塞米松（MTX/Dex），剂量如下：年龄<1岁，6 mg/2 mg （MTX/Dex）；1～2岁，8 mg/2 mg；2～3岁，10 mg/4 mg；>3岁，12 mg/5 mg。每周鞘内注射治疗需持续到中枢神经系统（临床和CSF指数） 恢复正常至少1周后。
四、HLH诊断程序
3．筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型 通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，确定导致HLH的可能
原因。 （1）病史询问：应仔细询问婚育史、家族史、过敏史，有无皮疹或淋巴
结肿大，有无发热、盗汗、体重下降；详细了解特殊药物使用情况；详 细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。 （2）感染因素：完善细菌、真菌、病毒、寄生虫等相关检查。需要指出 的是，EBV感染都可能参与在各种类型HLH的复杂的疾病过程中，因此 诊断EBV-HLH需要全血和（或）血浆中检测出EBV-DNA，和（或）活体 组织病理检查EBV编码的小RNA（EBER）阳性，并排除其他可能导致 HLH的原因。血清EBV抗体阳性可作为EBV感染的参考。
噬血细胞综合征医学课件
2023-10-30contents •噬血细胞综合征概述•噬血细胞综合征的症状与诊断•噬血细胞综合征的治疗方法•噬血细胞综合征的预防与控制•噬血细胞综合征的案例分析•噬血细胞综合征的未来研究方向目录01噬血细胞综合征概述噬血细胞综合征是一种由淋巴组织异常增生引起的致命性综合症，常常表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少等症状。
定义噬血细胞综合征可分为原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征两种类型。
原发性噬血细胞综合征与遗传因素有关，而继发性噬血细胞综合征则由其他疾病或感染等诱发。
分类定义与分类噬血细胞综合征患者的免疫系统出现异常，淋巴组织异常增生，导致大量正常细胞被破坏，引发一系列症状。
异常免疫反应在发病过程中，患者体内多种细胞因子水平升高，如IL-1、IL-6、IFN-γ等，这些因子作用于骨髓和其他组织，导致造血功能抑制和组织损伤。
细胞因子风暴研究发现，原发性噬血细胞综合征与常染色体隐性遗传有关，某些基因突变可能导致免疫调节异常，进而引发疾病。
免疫调节异常发病机制噬血细胞综合征的发病率较低，每年每百万人口中约有1-2例。
发病率地域分布性别分布该病在全球范围内均有分布，无明显的地域性特征。
原发性噬血细胞综合征在男女之间的发病率相似，而继发性噬血细胞综合征则可能与性别相关。
03流行病学020102噬血细胞综合征的症状与诊断发热肝功能障碍持续高热，使用抗生素治疗无效。
肝功能异常，转氨酶升高，胆红素升高。
脾脏肿大凝血功能障碍脾脏进行性肿大，质地较硬。
凝血功能异常，出现瘀点、瘀斑等出血表现。
淋巴结肿大神经系统症状淋巴结肿大，质地较硬，可伴有疼痛。
头痛、呕吐、抽搐等神经系统症状。
症状表现临床诊断标准发热、脾脏肿大、淋巴结肿大、肝功能障碍、凝血功能障碍和神经系统症状等表现中至少满足3项。
实验室诊断标准血红蛋白低于100g/L，血小板计数低于100×10^9/L，血清铁蛋白升高，血清转氨酶升高，胆红素升高，凝血功能异常等。
噬血细胞综合征医学课件
鉴别诊断
1 2
淋巴瘤
淋巴结肿大更为显著，无发热和脾大等症状。
系统性红斑狼疮
有皮疹、肾脏损伤、血液系统损伤等临床表现 。
3
病毒感染
如EB病毒感染、巨细胞病毒感染等，可伴有发 热、淋巴结肿大等症状，但无脾大和血液系统 损伤等表现。
03
治疗方案与用药
治疗方案
诱导治疗
通过使用依托泊苷、地塞米松等药物诱导缓解， 迅速控制病情。
输血支持
当患者出现贫血、出血等情况 时，可适当输血纠正症状。
抗感染治疗
对于存在感染的患者，应及时 使用抗生素进行治疗。
营养支持
患者食欲不振、消化不良时， 应给予营养支持，如静脉营养
、肠内营养等。
04
预后与并发症
预后情况
良性过程
01
某些类型的噬血细胞综合征，如家族性噬血细胞综合征，病情
较轻且预后较好，经过治疗可完全康复。
再发风险
部分患者治愈后可能再次发生噬血细胞综合征或其他类型的 血液系统疾病，应长期关注并采取预防措施。
05
预防措施与生活建议
预防措施
疫苗接种
鼓励人们接种各种疫苗，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以增 强免疫力，预防感染。
健康生活方式
保持健康的饮食、适当的运动、充足的休息和睡眠，以增强身体 免疫力。
发病率与死亡率
发病率
噬血细胞综合征在人群中的发病率约为0.005‰～0.04‰，可发生于任何年 龄阶段，以青少年和成年人为主。
死亡率
病情危重，如不及时治疗，死亡率极高，五年生存率不到10%。
病因与病理机制
病因
噬血细胞综合征的病因多样，包括感染、免疫异常、药物反应、肿瘤等多种因素 。其中，感染是最常见的病因之一。
噬血细胞综合征医学课件
05
噬血细胞综合征的预防与控制
宣传教育与筛查策略
宣传教育
开展针对高危人群的宣传教育，提高对噬 血细胞综合征的认知和预防意识。
筛查策略
针对高危人群制定筛查策略，包括定期检 查、症状监测和影像学检查等，以及时发 现并确诊病例。
疫情监测与控制措施
疫情监测
建立健全疫情监测和报告体系，及时掌握噬血细胞综合征的发病和流行情况 。
输血、补充血小板和抗 感染等治疗措施，以维 持患者的生命。
使用免疫抑制剂如依托 泊苷、环孢素A等，抑制 过度免疫反应，缓解病 情。
采用针对血液肿瘤的联 合化疗方案，如依托泊 苷+长春新碱+环磷酰胺 等，以达到长期生存的 目的。
根据患者病情和治疗反 应，定期进行实验室和 影像学检查，评估疗效 和调整治疗方案。同时 关注患者的生活质量和 心理健康状况，给予必 要的支持和关怀。
个性化治疗方案
通过对患者基因、病情的全面分析，制定出更加个性化的治疗方案，提高治疗效果并降低 不良反应。
药物研发与临床试验
通过大量实验和临床验证，将有更多新型药物和治疗手段应用于噬血细胞综合征的治疗中 ，为患者带来更多福音。
THANKS
谢谢您的观看
控制措施
制定并实施针对性的控制措施，如隔离治疗、密切接触者追踪、疫苗研发和 应用等，以遏制疫情的传播和扩散。
公共卫生政策与干预手段
公共卫生政策
制定有利于预防和控制噬血细胞综合征的公共卫生政策，如健康教育和健康促进 、高危人群管理、医疗保障等。
干预手段
采取多种干预手段，如社会宣传、行为干预、环境改善等，提高公众的预防意识 和健康水平，从而有效控制噬血细胞综合征的传播。
02
噬血细胞综合征的病因与发病机制
《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)》解读PPT课件
患者教育内容和形式创新思考
01
疾病知识教育
向患者和家属普及噬血细胞综合 征的相关知识，包括病因、症状
、治疗方法等。
03
心理疏导与支持
提供心理疏导和支持，帮助患者 树立战胜疾病的信心，积极面对
治疗和生活。
02
日常生活指导
指导患者合理安排日常生活，包 括饮食、运动、休息等，以提高
生活质量和促进康复。
04
感谢观看
管理能力。
增强信心与自我管理能力
加强与患者家属的沟通与交流， 争取家庭和社会的支持与理解， 为患者创造一个良好的康复环境 。
促进家庭与社会支持
建立有效的心理评估体系，及时 发现并处理患者的心理问题，防 止心理危机的发生。
05
患者管理与随访工作建议
住院期间患者管理要点梳理
个体化的治疗方案
根据患者的病情和身体状况，制定个体化 的治疗方案，包括化疗、免疫治疗、支持
04
并发症预防与处理措施
感染风险防控策略部署
强化环境消毒与隔离措施
严格执行无菌操作规范
确保患者所处环境清洁、卫生，定期进行 空气和物品表面消毒，减少外部病原体侵 入的风险。
在医疗护理过程中，严格遵守无菌操作原 则，避免医源性感染的发生。
预防性使用抗生素
加强感染监测与报告制度
根据患者具体情况，合理选用抗生素进行 预防性治疗，降低感染发生率。
高危人群
遗传性HPS主要见于婴幼儿，而获得性HPS可发生于任何年龄，常与感染、肿 瘤或自身免疫性疾病相关。
临床表现及分型
临床表现
HPS的典型临床表现包括持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾 、淋巴结组织发现噬血现象等。
分型
噬血细胞综合症PPT课件
诊
断
• 1.符合HLH的分子诊断：PRF1、UNC13D、 Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或 BIRC4等基因突变
诊
• 发热
断
• 满足以下8条标准中的5条即可确诊：
• 脾大
• 血细胞减少：血红蛋白<90g/L（新生儿:血红蛋白<100g/L），血小
板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；
肿瘤相关性噬血细胞综合征
• 急性白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤等可在 治疗前、中、后并发或继发噬血细胞综合 征。由于原发病可能较为隐匿，特别是淋 巴瘤患者，故极易将其误诊为感染相关性 噬血细胞综合征 。
巨噬细胞活化综合征
• 是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症，多 见于系统性青少年型类风湿性关节炎患者 。在慢性风湿性疾病的基础上，患者出现 发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能 异常及中枢神经系统病变等噬血细胞综合 征的表现 。
后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
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• 首先必须区分先天性亦或是继发性，特别 是将前者与病毒相关性噬血细胞综合征相 区分。其次必须严格除外肿瘤相关性噬血 细胞综合征。由于本病具有阶段性，早期 患者可不表现出所有特征，导致早期诊断 困难，可多次复查骨髓或是反复进行相关 检查可有利于早期诊断
治
疗
• 家族性噬血细胞综合征预后差，疾病进展 迅速，建议尽早行骨髓移植术
2.继发性噬血细胞综合症
《噬血细胞综合症》课件
如利妥昔单抗、CD25单抗等，通过调节免疫系 统功能，减轻炎症反应。
免疫治疗
免疫抑制剂
如糖皮质激素、环孢素等，用于 调节免疫系统，减轻异常免疫反 应。
细胞因子治疗
如干扰素、白介素等，通过调节 细胞因子网络，控制炎症反应。
造血干细胞移植
01 供体选择
选择HLA配型相合的供体，确保移植成功并降低 排斥反应的风险。
05
展望与未来研究方向
新药研发与临床试验Fra bibliotek针对噬血细胞综合症的特异性药物
开发针对该疾病的特异性药物，以提高治疗效果和减少副作用。
临床试验的标准化和规范化
建立统一的临床试验标准和方法，以确保试验结果的可靠性和可重复性。
基因治疗与精准医疗
基因突变与疾病关系的研究
深入探究基因突变与噬血细胞综合症发病机制的关系，为精 准医疗提供依据。
病因与发病机制
病因
噬血细胞综合症的病因多样，包括感染、自身免 疫性疾病、肿瘤等。
发病机制
该病的发病机制涉及到免疫系统的异常激活，导 致大量炎症细胞和噬血细胞增殖，对正常组织造 成损害。
临床表现与诊断标准
临床表现
噬血细胞综合症的临床表现多样，常见的症状包括高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异 常等。
诊断标准
根据临床表现和实验室检查，如血常规、肝功能、骨髓检查等，可以确诊噬血细胞综合症。同 时，还需要排除其他类似的疾病，如淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。
02
噬血细胞综合症的治疗
药物治疗
01
化疗药物
常用的化疗药物包括依托泊苷、地塞米松、环磷 酰胺等，用于抑制异常免疫反应和杀灭异常细胞
。 02
生物制剂
02 定期体检
免疫治疗
免疫抑制剂
如糖皮质激素、环孢素等，用于 调节免疫系统，减轻异常免疫反 应。
细胞因子治疗
如干扰素、白介素等，通过调节 细胞因子网络，控制炎症反应。
造血干细胞移植
01 供体选择
选择HLA配型相合的供体，确保移植成功并降低 排斥反应的风险。
05
展望与未来研究方向
新药研发与临床试验Fra bibliotek针对噬血细胞综合症的特异性药物
开发针对该疾病的特异性药物，以提高治疗效果和减少副作用。
临床试验的标准化和规范化
建立统一的临床试验标准和方法，以确保试验结果的可靠性和可重复性。
基因治疗与精准医疗
基因突变与疾病关系的研究
深入探究基因突变与噬血细胞综合症发病机制的关系，为精 准医疗提供依据。
病因与发病机制
病因
噬血细胞综合症的病因多样，包括感染、自身免 疫性疾病、肿瘤等。
发病机制
该病的发病机制涉及到免疫系统的异常激活，导 致大量炎症细胞和噬血细胞增殖，对正常组织造 成损害。
临床表现与诊断标准
临床表现
噬血细胞综合症的临床表现多样，常见的症状包括高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异 常等。
诊断标准
根据临床表现和实验室检查，如血常规、肝功能、骨髓检查等，可以确诊噬血细胞综合症。同 时，还需要排除其他类似的疾病，如淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。
02
噬血细胞综合症的治疗
药物治疗
01
化疗药物
常用的化疗药物包括依托泊苷、地塞米松、环磷 酰胺等，用于抑制异常免疫反应和杀灭异常细胞
。 02
生物制剂
02 定期体检
小儿病毒相关吞噬血细胞综合征健康教育课件
特别是针对流感和其他常见病毒的疫苗。
怎样预防小儿病毒相关吞噬血细胞综合征？ 健康饮食与作息
合理搭配饮食，保证充足的睡眠，有助于增 强身体抵抗力。
均衡的营养是儿童健康成长的重要基础。
如何支持患儿及家庭？
如何支持患儿及家庭？ 情感支持
家长及亲属应给予患儿足够的情感支持，帮助他 们缓解焦虑和压力。
患儿的心理健康与身体恢复同样重要。
谁容易受到影响？ 家族遗传因素
部分病例可能与家族遗传因素有关，了解家 族健康史对早期识别疾病有帮助。
建议有家族史的儿童定期进行健康检查。
谁容易受到影响？ 病毒感染情况
EB病毒、巨细胞病毒等相关病毒感染是触发 该病的重要因素。
保持良好的卫生习惯可以降低感染风险。
何时寻求医疗帮助？
何时寻求医疗帮助？ 症状监测
如发现孩子有持续高热、易疲劳、皮肤出现淤青 等症状，应及时就医。
这些症状可能是血细胞减少的表现。
何时寻求医疗帮助？ 定期检查
对于高风险儿童，定期进行血常规和其他相关检 查，可以及早发现问题。
医生会根据检查结果制定个性化的监测计划。
何时寻求医疗帮助？
及时治疗
若确诊为VICHS，需根据医生建议进行相应的治 疗，如免疫抑制剂等。
什么是小儿病毒相关吞噬血细胞综合征？ 发病机制
该病的发病机制与免疫系统对病毒的反应过度有 关，导致自身细胞被错误攻击。
研究表明，病毒感染可能诱发免疫系统失调。
谁容易受到影响？
谁容易受到影响？ 高风险人群
主要影响5岁以下的儿童，尤其是那些有免疫 系统缺陷或既往有病毒感染史的儿童。
早期发现和干预可以显著改善预后。
定义
小儿病毒相关吞噬血细胞综合征（VICHS）是一 种罕见的免疫系统疾病，通常由病毒感染引起， 导致身体的吞噬细胞异常活跃，攻击自身血细胞 。
怎样预防小儿病毒相关吞噬血细胞综合征？ 健康饮食与作息
合理搭配饮食，保证充足的睡眠，有助于增 强身体抵抗力。
均衡的营养是儿童健康成长的重要基础。
如何支持患儿及家庭？
如何支持患儿及家庭？ 情感支持
家长及亲属应给予患儿足够的情感支持，帮助他 们缓解焦虑和压力。
患儿的心理健康与身体恢复同样重要。
谁容易受到影响？ 家族遗传因素
部分病例可能与家族遗传因素有关，了解家 族健康史对早期识别疾病有帮助。
建议有家族史的儿童定期进行健康检查。
谁容易受到影响？ 病毒感染情况
EB病毒、巨细胞病毒等相关病毒感染是触发 该病的重要因素。
保持良好的卫生习惯可以降低感染风险。
何时寻求医疗帮助？
何时寻求医疗帮助？ 症状监测
如发现孩子有持续高热、易疲劳、皮肤出现淤青 等症状，应及时就医。
这些症状可能是血细胞减少的表现。
何时寻求医疗帮助？ 定期检查
对于高风险儿童，定期进行血常规和其他相关检 查，可以及早发现问题。
医生会根据检查结果制定个性化的监测计划。
何时寻求医疗帮助？
及时治疗
若确诊为VICHS，需根据医生建议进行相应的治 疗，如免疫抑制剂等。
什么是小儿病毒相关吞噬血细胞综合征？ 发病机制
该病的发病机制与免疫系统对病毒的反应过度有 关，导致自身细胞被错误攻击。
研究表明，病毒感染可能诱发免疫系统失调。
谁容易受到影响？
谁容易受到影响？ 高风险人群
主要影响5岁以下的儿童，尤其是那些有免疫 系统缺陷或既往有病毒感染史的儿童。
早期发现和干预可以显著改善预后。
定义
小儿病毒相关吞噬血细胞综合征（VICHS）是一 种罕见的免疫系统疾病，通常由病毒感染引起， 导致身体的吞噬细胞异常活跃，攻击自身血细胞 。
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X-linked prliferative Syndrme , XLP （X-连锁淋巴增殖综合征）
噬血细胞综合征的分类
• 继发性（获得性）：
外源性因素（病原微生物、毒素）
（感染相关性噬血细胞综合症，IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)
内源性因素（组织损害、代谢产物）
（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，ＭＡＳ）
2020/6/28
噬血细胞综合征的分类
• 原发性 (家族性):
已知基因缺陷： 穿孔素( perfrin )基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因
未知基因缺陷：
2020/6/28
免疫缺陷
Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征）
Griscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常)
2020/6/28
临床表现
• 主要临床表现 持续性发热 肝脾肿大
• 次要临床表现 淋巴结肿大 黄疸 神经系统表现（包括影象、CSF改变）
2020/6/28
实验室检查
• 全血细胞减少
• 转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原
• 巨噬细胞吞噬现象
(吞噬RBC、WBC、PLt)
2020/6/28 注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象
2020/6/28
发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图
靶细胞
杀伤性 T细胞
穿孔素 “打孔”
介导性颗粒 （穿孔素、 颗粒酶）
细胞膜损伤
调亡 或坏死
细胞凋亡或坏死2020/6/28Fra bibliotek发病机制
持续性 的感染
不溶解
持续性的激活 和增值
不溶解
持续性激活 弥散
器官的侵潤
噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图
• 穿孔素基因缺陷（20-40%）
源自人NK细胞,NKT细胞…
孔形成蛋白-即称之为“穿孔蛋白” （Perforin）
FHL1: 9q21.3-22 FHL2: 10q21-22
• MUNC 13-4基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（granzymes ）等有关17q25
2020/6/28
穿孔素 (Perforin) 的作用机制
鉴别诊断
• 家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史 • 年龄：<2岁，多为原发性（家族性）
2-8岁，原发，继发 >8岁，多为继发 • 诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒）
肿瘤、免疫紊乱等 • NK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段
性
2020/6/28
摘自：国内2002年以来部分核心期刊
2020/6/28
No Image
2020/6/28
诊断
HPS诊断指南（HLH-2004） 符合下列2项中1项者即可诊断:
1. 分子生物学诊断符合HPS
2. 符合下列8项中5项者以上者
2020/6/28
初诊标准:
临床标准
1.发热，持续时间≥7天，最高体温 ≥38.5oC
2.脾大，（肋下≥3cm）
• 时间：95年-2005年
• 共194例 男116例，女78例，男：女=1.49 • 1月- 4岁：146例（75.2%），
5岁-78岁：48例（24.8%） • 首发症状：发热189例（97.4%），
肝脏肿大146例（75.2%）， 脾脏肿大135例（69.6%） 淋巴结肿大90例（46.3%） • 全血细胞减少：136例（70.1%） • 肝功能异常: 146例（75.3%） • 骨髓涂片：100%吞噬各种血细胞现象
2020/6/28
治疗
原则： • 确诊后应立即治疗 • 化疗仍是目前最多选用的方法 • BMT是治疗家族性HPS的唯一方法
（化疗缓解后） • 部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复
2020/6/28
治疗
HLH-2004方案：
早期治疗： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周减半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。 足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。
（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS ）
2020/6/28
发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷
• 由于基因缺陷，NK细胞和CTL细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolled inflammatory process）；
• “ 细胞因子风暴 ”- “导致所有临床表现的主因”
干扰素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子-α ( TFN-α)
这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。
2020/6/28
遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素
活化的T细胞、NK细胞持续增多
Th1细胞活化 胞
分泌细胞因子 (IFN-γ、GM－CSF）
肿瘤细
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）
组织损伤
发病机制
5.组织噬血细胞(骨髓、脾脏和淋巴结）,无恶性病证据
2020/6/28
新诊断标准：
６．NK细胞活性降低或完全缺如 ７．血清铁蛋白≥500μg/L ８．可溶性CD25（sIL-2受体）≥2400U/ml
注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素 和Munc13-4基因突变和父母近亲婚配
2020/6/28
• 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。
2020/6/28
发病机制
• 穿孔素（ Perforin ）蛋白 基因表达缺失
• NK、NKT细胞功能的减 低和缺失（细胞毒颗粒释 放功能紊乱）
2020/6/28
NK细胞
发病机制：基因检测
2020/6/28
实验室标准：
3.血细胞减少: （外周血可有2系或3系受累） a. Hb＜90g/L（新生儿＜ 10g） b. 血小板 ＜100×109/L， c. 中性粒细胞＜1.0×109/L)
4.高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白血症: a. 甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（ ≥ 265mg/ml） b. 纤维蛋白原≤1.5g/L
噬血细胞综合征的分类
• 继发性（获得性）：
外源性因素（病原微生物、毒素）
（感染相关性噬血细胞综合症，IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)
内源性因素（组织损害、代谢产物）
（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，ＭＡＳ）
2020/6/28
噬血细胞综合征的分类
• 原发性 (家族性):
已知基因缺陷： 穿孔素( perfrin )基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因
未知基因缺陷：
2020/6/28
免疫缺陷
Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征）
Griscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常)
2020/6/28
临床表现
• 主要临床表现 持续性发热 肝脾肿大
• 次要临床表现 淋巴结肿大 黄疸 神经系统表现（包括影象、CSF改变）
2020/6/28
实验室检查
• 全血细胞减少
• 转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原
• 巨噬细胞吞噬现象
(吞噬RBC、WBC、PLt)
2020/6/28 注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象
2020/6/28
发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图
靶细胞
杀伤性 T细胞
穿孔素 “打孔”
介导性颗粒 （穿孔素、 颗粒酶）
细胞膜损伤
调亡 或坏死
细胞凋亡或坏死2020/6/28Fra bibliotek发病机制
持续性 的感染
不溶解
持续性的激活 和增值
不溶解
持续性激活 弥散
器官的侵潤
噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图
• 穿孔素基因缺陷（20-40%）
源自人NK细胞,NKT细胞…
孔形成蛋白-即称之为“穿孔蛋白” （Perforin）
FHL1: 9q21.3-22 FHL2: 10q21-22
• MUNC 13-4基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（granzymes ）等有关17q25
2020/6/28
穿孔素 (Perforin) 的作用机制
鉴别诊断
• 家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史 • 年龄：<2岁，多为原发性（家族性）
2-8岁，原发，继发 >8岁，多为继发 • 诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒）
肿瘤、免疫紊乱等 • NK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段
性
2020/6/28
摘自：国内2002年以来部分核心期刊
2020/6/28
No Image
2020/6/28
诊断
HPS诊断指南（HLH-2004） 符合下列2项中1项者即可诊断:
1. 分子生物学诊断符合HPS
2. 符合下列8项中5项者以上者
2020/6/28
初诊标准:
临床标准
1.发热，持续时间≥7天，最高体温 ≥38.5oC
2.脾大，（肋下≥3cm）
• 时间：95年-2005年
• 共194例 男116例，女78例，男：女=1.49 • 1月- 4岁：146例（75.2%），
5岁-78岁：48例（24.8%） • 首发症状：发热189例（97.4%），
肝脏肿大146例（75.2%）， 脾脏肿大135例（69.6%） 淋巴结肿大90例（46.3%） • 全血细胞减少：136例（70.1%） • 肝功能异常: 146例（75.3%） • 骨髓涂片：100%吞噬各种血细胞现象
2020/6/28
治疗
原则： • 确诊后应立即治疗 • 化疗仍是目前最多选用的方法 • BMT是治疗家族性HPS的唯一方法
（化疗缓解后） • 部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复
2020/6/28
治疗
HLH-2004方案：
早期治疗： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周减半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。 足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。
（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS ）
2020/6/28
发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷
• 由于基因缺陷，NK细胞和CTL细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolled inflammatory process）；
• “ 细胞因子风暴 ”- “导致所有临床表现的主因”
干扰素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子-α ( TFN-α)
这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。
2020/6/28
遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素
活化的T细胞、NK细胞持续增多
Th1细胞活化 胞
分泌细胞因子 (IFN-γ、GM－CSF）
肿瘤细
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）
组织损伤
发病机制
5.组织噬血细胞(骨髓、脾脏和淋巴结）,无恶性病证据
2020/6/28
新诊断标准：
６．NK细胞活性降低或完全缺如 ７．血清铁蛋白≥500μg/L ８．可溶性CD25（sIL-2受体）≥2400U/ml
注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素 和Munc13-4基因突变和父母近亲婚配
2020/6/28
• 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。
2020/6/28
发病机制
• 穿孔素（ Perforin ）蛋白 基因表达缺失
• NK、NKT细胞功能的减 低和缺失（细胞毒颗粒释 放功能紊乱）
2020/6/28
NK细胞
发病机制：基因检测
2020/6/28
实验室标准：
3.血细胞减少: （外周血可有2系或3系受累） a. Hb＜90g/L（新生儿＜ 10g） b. 血小板 ＜100×109/L， c. 中性粒细胞＜1.0×109/L)
4.高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白血症: a. 甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（ ≥ 265mg/ml） b. 纤维蛋白原≤1.5g/L