最新[PPT]第十二章细胞增殖与凋亡机制ppt课件

Pi-RB +E2F-DP1 Pi
Pi G1晚期
相关靶基因表达
（二）、 Cdk1活化是G2/M关卡处关键调控因素
CAK
Weel、Myt1
Cyclin
B Cdk1
Cdk1-T101Pi
G1
S
T14Pi Cdc25
Cdk1-T101Pi
Cdk1-T101Pi
Y15Pi
G2 G2-M关卡 M
周期蛋白B在G1后期合成，进入核内与Cdk1结合成复合 物，但Cdk1此时被强磷酸化，无活性。在G2-M关卡， Cdc25c磷酸酶被活化，使的Cdk1去磷酸化形成有活性的 B-Cdk1-T101Pi复合物，从而磷酸化底物蛋白，如组蛋白1、 核纤层蛋白、肌球蛋白等，为染色体分离做好准备，细胞 通过关卡。
P21蛋白是Cdk的抑制物， 因此细胞停滞于G1和G2
六、生长因子等细胞外因素通过 信号转导调控细胞周期
细胞周期调控受细胞外的生长因子等外在因素的作用， 如：细胞生长环境中营养物质和氧气供应量、各种生长 因子及细胞因子等。这些外在因素通过细胞膜上的信号 转导对细胞周期调控蛋白的基因表达或生物活性进行调 控，从而间接调控细胞周期。本节重点谈生长因子对细 胞周期的调控。
细胞周期调控蛋白的功能
周期蛋白（cyclin）：目前发现细胞内周期蛋白可分为A、 B、D、E等类型。它们在细胞的不同时期内含量是可升或 降的。它们在核内的含量主要受以下几个因素调控： 1、生长因子诱导的基因表达； 2、泛素介导的蛋白质降解； 3、蛋白质在核与胞质间的运输； 在周期蛋白结构中都有保守的100多个氨基酸残基的周期 蛋白盒，该部位是与周期蛋白依赖性激酶（Cdk）结合部 位。
磷酸化 关卡激酶2/1
磷酸化Cdc25c
2、转录因子P53能使细胞停滞在G1和G2期
DNA损伤
活化E-Cdk·2 +
促进14-3-3基因表达，促进 Cdc25c停留在胞质，Cdk1 无活性，不能通过G2-M关卡
P53蛋白磷酸化
磷酸化P53蛋
白不能被它的
+
抑制蛋白 HDM2结合和
降解
激活P21基因转录
G1早期
Pi-RB- E2F-DP1 Pi
G1中期
Pi-RB +E2F-DP1 Pi
Pi G1晚期
相关靶基因表达
使Cdk磷酸化和去磷酸化的酶（蛋白激酶和磷酸 酶）也调节Cdk活性
CAK
Weel、Myt1
Cdk1
Cdk1-T101Pi
G1
S
T14Pi Cdc25
Cdk1-T101Pi
Cdk1-T101Pi
Cyclin D1、2、3 E、A B、A
Cdk4/6 Cdk2 Cdk1
调控G1进程 G1-S转折，S进程 G2-M转折
Cdk抑制物(CKI)
CKI有两类 1、 Cdk4和Cdk6抑制因子家族，该家族包括P15、P16、 P18和P19蛋白。它们主要特异认别和结合Cdk4和Cdk6， 抑制周期蛋白D与Cdk4和Cdk6结合，并且能和周期蛋白 D- Cdk4/6复合物结合，抑制其对底物蛋白的磷酸化。 2、细胞因子诱导的蛋白/激酶相互作用蛋白（Cip/Kip） 家族，包括P21、P27和P57蛋白，是细胞接收到接触抑 制、DNA损伤、低氧及一些细胞因子等信号后的产物， 主要功能是和周期蛋白- Cdk复合物结合，抑制其活性， 但也有一定正调节作用。
周期蛋白依赖性激酶：
该蛋白是细胞内组成型表达的核内丝-苏氨酸蛋白激酶。单 独存在无活性，与相应的周期蛋白结合形成复合物，才能 具有活性，磷酸化相应底物蛋白质如：RB蛋白、转录因子、 组蛋白、细胞结构蛋白等，通过它们的活性，调控细胞周 期进程。
同时，Cdk本身还受蛋白激酶和磷酸酶的催化。周期 蛋白与Cdk形成的复合物还受Cdk抑制物（CKI）的抑制。
[PPT]第十二章细胞增殖与凋亡 机制
细胞增生
一、细胞周期概念 细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞
分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时 期：G1、S、G2、M期。
M
G0
G2 G1
S
四、参与细胞周期调控的相关蛋白
参与细胞周期调控的相关蛋白可以分为以下几类： 1、周期蛋白（cyclin） 2、周期蛋白依赖性激酶（Cdk） 3、周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI） 4、RB及E2F-DP1转录因子 5、调节Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 6、泛素和使蛋白质泛素化的酶
五、调控蛋白协同作用调控细胞周期
（一）、 Cdk4/6和Cdk2的活化是限制点处调控的关键因素
+
D- Cdk4/6
E- Cdk2
Pi-RB- E2F-DP1
G1早期
Pi-RB- E2F-DP1 Pi
G1中期
相关靶基因的表达使细胞做好DNA复制准备，细胞 通过G1-S关卡，DNA复制起始，进入S期。
（四）、DNA损伤关卡与G1、G2期停滞相关
1、G2期细胞内DNA受损或DNA复制不完全时，细胞停滞 于G2期。
当DNA复制不完全 或DNA受损
激活至少六种 活化ATM/ATR 传感器蛋白并
结合到受损DNA
缺乏Cdc25c去 磷酸化的Cdk1 无活性，不能 通过G2-M关卡
磷酸化Cdc25c能 结合14-3-3蛋白 并出细胞核进入胞质
RB蛋白与转录因子E2F-DP1的结合 对G1期进展产生负调节
RB家族目前发现三个成员，RB（P105）、P107和P130。
它们的分子中有一口袋结构，故称口袋蛋白。
RB蛋白可以和多种蛋白如转录因子E2F-DP1、RNA聚合酶
等结合，调控它们活性。
Fra Baidu bibliotek
+
D- Cdk4/6
E- Cdk2
Pi-RB- E2F-DP1
Y15Pi
G2 G2-M关卡 M
无活性 无活性
无活性
有活性
泛素-蛋白酶体介导蛋白质降解也调节细胞周期
通过泛素-蛋白酶体介导的蛋白质降解途径的蛋白质主要 是一些短命的蛋白质，如周期蛋白、P21、P27、E2F等， 通过泛素和这些蛋白质中的赖氨酸残基结合后，泛素在也 可以通过泛素自身第48位赖氨酸残基在联结泛素，形成多 泛素化蛋白，并被运送到蛋白酶体中降解。
（三）、APC介导的多泛素化蛋白降解是细胞离开M期进入 G1期的关键因素
M期的周期蛋白A/B-Cdk1作用的底物之一是APC蛋白。 APC蛋白磷酸化后才有活性。它能在有丝分裂间染色体 分离组装完成后，结合在纺锤体处的APC蛋白被活化， 最终导致连接姐妹染色体的蛋白质降解，细胞通过有丝 分裂中期关卡。可进入G1。