急性白血病诊治效果研讨

急性白血病诊治效果研讨

即使这个方案对于长期EFS影响还不清楚，很多研究者仍倾向于将

Ph染色体阳性ALL患儿的同种异基因移植治疗保留到复发时实行。当

前仍需实行进一步的研究阐明此方案对长期EFS的影响及伊马替尼联

合化疗方案是否能取代骨髓移植。伊马替尼也出现耐药情况，通常因ABL激酶发生点突变而阻止伊马替尼与其结合所致，偶尔也可因BCR-ABL融合基因扩增引起。应对耐药的方法包括联合其他抗白血病药物治疗及逐步增加剂量。第2代酪氨酸酶抑制剂如尼洛替尼及达沙替尼的

研究发展有望成为对抗伊马替尼耐药的有效方案。当前研究正在试行

伊马替尼联合达沙替尼方案，以观察是否能有效解决耐药问题。此外，正在实行的AALL0622研究等将会阐明更多新一代酪氨酸酶抑制剂是否

有助于改善预后，确定是否可降低早期治疗反应良好患儿的化疗强度。早期T-前体细胞

ALLT细胞ALL（Tcell-acutelymphoblasticleukemia，T-ALL）为不

成熟T细胞恶性克隆性增殖，占儿童ALL的10%～15%。自广泛应用强

化化疗方案以来，儿童T-ALL的预后已明显改善，近80%患者当前可治愈。对治疗失败病例的进一步研究认为，早期T-前体细胞ALL（ETP-ALL）是先前未被充分理解的导致部分T-ALL治疗失败的独立生物学因素。ETP-ALL即近期从骨髓移居到胸腺的胸腺细胞亚群，表达丰富的T 系、干细胞和髓系相关转录产物，保留多能分化潜能，提示其直接由

造血干细胞衍化而来，是一种具有不成熟遗传特性及免疫表型特征的

极高危T-ALL亚型。ETP-ALL对常规泼尼松、长春新碱及门冬酰胺酶疗效欠佳。诱导治疗第1疗程后白血病细胞清除效果显著差于典型ALL，而MRD检出率明显增高；ETP-ALL患者诱导缓解失败或血液学复发累积发生率比典型T-ALL高得多，ETP-ALL与典型T-ALL2年累积复发率分

别为57%和14%。根据St.Jude标准，需满足CD5低表达与CD1a和CD8表达缺如并存时才符合ETP基因型及提示预后不良。

泼尼松反应和MRD常用作T-ALL的预后因素，不过，据Coustan-

Smith等分析，ETP-ALL较MRD对预后不良有更强的预示作用，即便采

用强烈化疗方案，ETP-ALL患者诱导治疗失败和复发发生率仍然很高。所以，早期识别ETP及早调整治疗方案对提升疗效至关重要。

Coustan-Smith等研究认为，清髓性造血干细胞移植（HSCT）可作为第

1次缓解后的治疗选择，对早期治疗反应差的T-ALL患儿，该策略优于单用化疗药。对ETP-ALL来说，第1次缓解后实行骨髓移植为首选治

疗方案。

对于这种亚型治疗的研究还包括奈拉滨及大剂量地塞米松［10mg/

（m2d）］。对前期泼尼松治疗反应良好的T-ALL患者，在诱导缓解期

给予大剂量地塞米松治疗可使累积复发率下降至约6%，而给予泼尼松

复发率却高达20%。奈拉滨为嘌呤核苷类似物，是脱氧鸟苷酸类似物

（9-β-D-arabinofurano-syl-Guanine，ara-G））的水溶性前体药物，进入血液后在腺苷脱氨酶作用下，迅速脱甲基，转化成ara-G，在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶作用下单磷酸化，接着转化为活性5-三磷酸

盐ara-GTP。

ara-GTP在白血病胚细胞中蓄积到一定水准后，嵌合入DNA中，从而

抑制DNA合成，最终导致细胞死亡。研究发现，T细胞对奈拉滨的敏感度是B细胞8倍，ara-GTP在T细胞内累积速度比B细胞内更快、累积量更多，ara-GTP对T细胞有更强的选择性细胞毒作用。二期临床试验表明，采用650mg/（m2d）静脉滴注，连续5d，无中枢神经系统受累

T-ALL患者缓解率达35%；对于有中枢神经系统及其他髓外复发采用

400mg/（m2d）以降低毒副反应，第1次复发患者的缓解率为46%，高

于第2次复发（缓解率为25%）。且在鞘内注射治疗开始之前，中枢神经系统复发患儿中有接近1/3于治疗第7天达脑脊液内白血病细胞清除。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准奈拉滨作为T-ALL及淋巴

瘤三线用药，当前美国COG协作组正进一步观察新近诊断的高危T-ALL 在联合化疗及颅内放射治疗前提下应用奈拉滨治疗的有效性及安全性。

高危B-前体细胞

ALL亚型近年来，基因组分析及单核苷酸基因多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）等方法在白血病研究中的发

展结果是，发现40%B淋巴细胞ALL（B-ALL）存有基因异常，其中

IKZF1基因（编码淋巴转录因子Ikaros）作为一个独立预后不良因素

受到注重。Ikaros表达是多能干细胞发育为成熟淋巴细胞的关键，是

调控造血细胞特别是淋巴细胞分化、增殖和功能维持的重要转录因子。据Mullighan等研究显示，83.7%BCR-ABL1阳性ALL存有IKZF1缺失。当前大规模基因组分析证实，有一种BCR-ABL1阴性B-前体细胞ALL高危亚群同样存有IKZF1缺失。DenBoer等应用基因探针技术对190例初诊ALL患者实行基因检测并采用层次聚类分析107例初诊患者发现，

存有一种新的ALL亚型，其基因表达模式与BCR-ABL阳性ALL相似，

且预后同样不佳。所以，将其称为“BCR-ABLl样”ALL亚型，该亚型

占B-前体细胞ALL15%～20%，是BCR-ABLl阳性B-ALL5倍多，是当前

最常见的预后不良亚型，但按照现行危险度分级标准约17%归于低危，57%归于中危或标危。与BCR-ABLl阳性ALL类似，80％的BCR-ABLl样ALL存有IKZFI、PAX5、VPREB1等淋巴细胞发育相关因子缺失，体外试验表明，这个型白血病细胞对左旋门冬酰胺酶及柔红霉素耐药性更高

且疗效欠佳。Mullighan等对有无IKZF1缺失患者实行对照研究发现，原始治疗组的10年累积复发率分别为47.0%和24.6%，有效治疗组5

年累积复发率分别为73.8%和25.0%，检测IKZFl基因缺失，诊断BCR-ABLl样ALL对于即时发现高危患儿，改善儿童ALL预后有重要意义。

最近研究还发现另一类B-前体细胞ALL高危亚型，因存有CRLF2基因

重排导致所编码的细胞因子受体CRLF2过度表达。CRLF2基因重排存有于约7%B-前体细胞ALL中，而在唐氏综合征相关性ALL（DS-ALL）中

超过50%。Cario等研究表明，CRLF2高表达患儿6年累积复发率达31%，显著高于低表达者的11%（P=0.006）。上述两种亚型均存有蛋白激酶JAK家族变异激活，也为使用JAK抑制剂治疗提供了可能性。当

前已经广为展开对JAK抑制剂的研究，但临床应用方面仅限于成人试验，尚无法评估对儿童患者疗效。

婴儿白血病