肾癌综述

肾癌的内科治疗

摘要：肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来有不断上升的趋势，将近一半的肾癌患者首次就诊时已属晚期或有远处转移，虽然根治性肾切除术仍是目前治疗肾癌最有效的方法，但有20%～40%的患者术后发生转移，直接影响了预后。因肾癌对化疗和放疗均不敏感，所以生物治疗逐渐展露优势，尤其自2005年美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗以来，晚期肾癌的治疗发生了划时代的巨变，进入了靶向治疗为主的时代。

肾癌又称为肾细胞癌（RCC），发病率和死亡率在全身肿瘤约占2%，是肾脏最常见的实质性恶性肿瘤，约占肾肿瘤的80%～85%；在泌尿系统恶性肿瘤中，其发病率仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势[ 1 ]。目前，根治性肾癌切除术是最常用、最有效的治疗方法，但临床诊断肾癌时约1 / 4～1 / 3的患者已有转移病灶，术后20%～40%的肾癌可能出现转移，且已有转移者中位生存期只有8～12个月，5年生存率不足10% ，因此寻找一种有效的术后辅助治疗显得非常必要，而化学治疗、放射治疗和激素治疗的效果均不理想，新的治疗方法被寄予了很大的希望[ 2 ] 。

1、Ⅰ—Ⅲ期肾癌的初始治疗方法

IA期肾癌患者首选肾部分切除术，根治性肾切除手术是临床分期T1b期、II、III期肾癌的标准治疗，也是肿瘤侵犯下腔静脉时的首选治疗。[3]

2、Ⅳ期或术后复发转移的晚期肾癌初始治疗

IV期肿瘤患者也可从手术中获益。例如，CT检查怀疑淋巴结转移可能

仅仅是增生性病变，而并非肿瘤累及，因此区域淋巴结有微小病变的患者

可以接受手术治疗。另外，小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可

能的患者也可接受肾切除加转移灶切除术。但对不能从手术中获益的的晚

期肾癌，因对传统放化疗不敏感，所以的预后极差。

3、IV期或晚期肾癌的内科治疗

在过去的6年里共有6种靶向药物（索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、

替西罗莫司、依维莫司、帕唑帕尼）获美国FDA批准用于晚期肾癌的治疗。2011年ASCO大会公布了Axitinib用于晚期肾癌的二线治疗的临床试验结

果，目前用于晚期肾癌的靶向药物增至7种，肾癌也因此成为所有肿瘤中靶

向治疗药物最多的恶性肿瘤。

一线治疗

细胞因子治疗

白细胞介素-2（IL-2）为基础的免疫治疗可使小部分患者获得持久的完全或部分缓解。据报告，联合应用IFN-α（干扰素--α）和IL-2，客观缓解率在5%~27%之间[4，5]，但在使用IFN-α治疗的患者中，持续的完全缓解则较为罕见。但高剂量IL-2治疗与毒性反应密切相关。[5,6,7]，所以NCCN肾癌专家组建议，选择部分复发或无法切除的IV期肾透明细胞癌患者将高剂量IL- 2作为一线治疗方案。靶向治疗

贝伐珠单抗是一种能够结合并中和循环中VEGF-A的重组抗VEGF-A单克隆抗体。美国CALGB研究结果显示贝伐珠单抗联合IFN-α方案相对于IFN-α单药方案使患者获得了更长的PFS（8.5个月vs 5.2个月）以及更高的客观缓解率（25.5% vs 13.1%）[8]。NCCN肾癌专家组推荐将贝伐珠单抗联合IFN-α方案作为复发/转移或无法切除的IV期透明细胞为主型RCC的一线治疗方案之一。

舒尼替尼是一种多激酶抑制剂。它能够抑制很多酪氨酸激酶受体，如血小板源性生长因子受体（PDGFR-α、PDGFR-β）、血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、干细胞因子受体（c-KIT）、FMS样酪氨酸激酶（Flt3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经营养因子受体（RET）[9,10] 。临床数据提示，舒尼替尼的抗肿瘤活性可能来源于其抑制新生血管形成和阻碍肿瘤细胞增殖的能力[11,12] 。一项跨国多中心III期临床试验研究的更新结果显示舒尼替尼一线治疗能够带来总生存期的获益。接受舒尼替尼治疗患者的总生存期更长（26.4个月vs 21.81个月）[6] 。基于这些研究结果和药物良好的耐受性，NCCN专家组将舒尼替尼作为1类推荐列为复发和因内科因素无法切除的IV期透明细胞为主型肾癌患者的一线用药。

帕唑帕尼（pazopanib）是一种新的口服抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT。于2009年10月19日获得FDA的批准用于晚期肾癌患者的治疗。一项开放、国际多中心III期临床研究对帕唑帕尼的安全性和疗效进行了评价，帕唑帕尼组患者的中位PFS为11.1个月，安慰剂组为2.8个月[13]，2010年NCCN指南将其

作为1类证据推荐为转移性肾癌的一线治疗。

替西罗莫斯（temsirolimus）是一种哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）蛋白的特异性抑制剂，2007年5月30日被FDA批准用于RCC的临床治疗。mTOR通过下游通路多种蛋白的作用来调节微量营养素、细胞生长以及血管形成。一项全球随机多中心III期临床试验在其第2次中期分析结果中证实了替西罗莫斯的有效性和安全性[14] 。NCCN肾癌专家组将替西罗莫斯列为预后较差的复发或无法切除的IV期透明细胞为主型肾癌患者的一线治疗用药。

另外，近两年来新出现的一些多靶点抗血管生成抑制剂新药，如AV-951，Bay 73-4506，Linifanib，在近两年的ASCO大会上也报告了相关的Ⅱ期研究，在晚期肾癌的一线治疗中观察到了较好的疗效，单药的有效率为20%~30%，而相应的不良反应大多可以耐受，这些研究的PFS及总生存期（OS）均在进一步随访中，同时也在准备进一步的Ⅲ期临床研究。

二线治疗

晚期肾癌的二线治疗方面，既往NCCN指南中仅有索拉非尼推荐作为细胞因子治疗失败的二线治疗，随着抗血管生成靶向药物的应用增多，针对这些药物失败后的治疗更值得关注与期待。

索拉非尼是一种能够抑制细胞内多种丝氨酸/苏氨酸激酶、Raf及其它受体酪氨酸激酶包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit和RET[14-18]。对于细胞因子治疗失败的患者，索拉非尼被推荐作为标准的二线治疗。

依维莫司（RAD001）是一种口服mTOR抑制剂。针对于抗VEGF的TKI治疗失败的患者，2009年FDA批准了依维莫司用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗，NCCN将其作为1类证据推荐用于VEGF-TKI治疗失败后的二线治疗。[19]

2011年ASCO大会报告了Axitinib二线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究，与索拉非尼比较，能延长PFS时间，不久的将来针对TKI治疗失败的二线药物可能会多一项选择。Axitinib为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β与c-KIT。

靶向药物联合治疗的研究进展