201208-欧盟EMEA关于变更的要求

API储存条件的变更---IB 条件：1）按照批准的方案，已经进行了稳定性研究。研究 必须显示仍然符合认可的相关质量标准。 2）变更不能是由于在生产过程中产生了未预期的结果 或出于对稳定性的考虑。 文件：1）CTD相应章节的修订，必须包含适当的长期稳定 性研究结果；稳定性研究应按照相关稳定性研究 的指导原则，采用至少两批中试或商业规模API产 品，并采用已批准的包装材料包装，试验期限应 覆盖规定的复测期或在规定的存储条件下进行。 2）API批准的质量标准复印件。
5. API或用于API生产的起始物料/试剂/中间体的生产变更，没有 得到CEP证书的。----IB 已经批准的生产商的生产场所发生改变（替换或者增加） 新的生产商（替换或增加） 条件：质量标准（包括中间控制，所有物料的分析方法），制备方 法（包括批量）和详细的合成路线都与已经批准的一致。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）销售许可持有者的声明：API和用于生产API的起始物料/ 试剂/中间体的合成路线（或可能草药产品，适当的制备 方法，地理来源草药生产和制备路线）、质量控制规程和 质量标准（适用时）与已批准的一致。 3）TSE声明 4）现行的和建议的生产商/地点生产的至少各两批（最小应 为中试规模）的批分析数据（用对比表格形式） 5）变更申请表应清楚列出“目前的”和“建议的”生产商
II型变更：
主管当局在收到通知后，会启动程序。给出 一定的日期，要求申请者进行增补相关的信 息。然后进行评估，做出决议。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2. API或中间体批量的变化 销售许可下，不超过原批量的10倍-----IA 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。
欧盟EMEA关于变更的要求
2012.8
一、定义 二、相关法规 三、API相关的通知型变更 四、变更的通知和执行

一、定义

EMEA将上市后产品变更分为4种情况： IA型微小变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性的最低影响， 或没有影响的变更。无需进行任何评价，也被称为“告知并实施” 的变更 II型重大变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性可能会有重 大影响的变更。需要经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。
7. 为符合欧洲药典或主要的国际性药典所做的变更 以前未收录在欧洲药典的API，现在变更质量标准以符合欧洲药典 或其他国际性药典的要求---IB 条件：1）仅仅是为了符合药典所做的变更。 2）对药典规定以外的针对产品的特殊要求（如颗粒度，晶型） 没有变化，如果适用时。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）质量标准变更前后的对比表格 3）按照新质量标准对两批商业规模的相关物料的全检数据。 4）由数据证明，个论质量标准对药品质量控制的适应性 5）分别用符合变更前后的质量标准的物料生产的两批制剂的 批分析数据（用对比表格形式）。以及，提供至少一个中 试批批量的制剂溶解数据。 6）对于生物医药产品，应证明质量的一致性，以及生产工艺 应保持一致。
关于API或最终产品的生产工艺，剂型，质量标准或杂质 概况的重要变更，可能对医药产品的质量、安全或有效 性产生重大影响的
四、变更的通知和执行
IA型变更：
当一个IA型变更发生时，销售许可的持有者应当同时递送通 知给所有相关官方，包括：变更的描述以及执行的日期；如 果不是立即通知的，应在变更执行后12个月内发出。 如果为了相关药品持续的监管，这个通知就应当在执行后立 即发出。 官方在收到通知后的30天内，会做出是否接受或拒绝的决定。
8. 直接接触成品的包装材料质量标准的变化 与第3条原料相同。
9. 直接接触成品的包装材料检测程序的变更 与第4条原料相同 10. 成品生产过程中，中间控制检测或者限度的变更 与第3条 原料相同。 严格中间控制限度 增加新的检测和限度
II型变更：
API相关的只有一个（EC NO. 1234/2008）： variations related to substantial changes to the manufacturing process, formulation, specifications or impurity profile of the active substance or finished medicinal product which may have a significant impact on the quality, safety or efficacy of the medicinal product
销售许可下，超过原批量10倍---IB 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批量生产的至少两批产品的检验结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）按目前批准和建议的规格生产的至少各一批产品的批分析 数据（用对比的表格）。接下来生产的两批产品的的批分 析数据应在请求时由销售许可持有者提供并报告，且如按 所定条件生产的产品质量出现不符合标准的情况，也应立 即报告。 3）批准的API（以及中间体，如果可适用的话）的质量标准 复印件。
IB型变更（续）： 当参考成员国主管当局对变更有意见不能接受时，应通知持有者和其他 的相关官方，说明反对意见的理由。 在收到反对意见的30天内，持有者应递送所有相关官方一个通知的修 订，解释意见中主张的理由。
如果持有者没有在规定时间内对通知进行修订，应认为是所有相关官方 拒绝了此通知。
当修订的通知递交后，参考成员国主管当局应在收到的30天内进行评 估，做出接受还是拒绝的决定。
3. 一个API或者API生产工艺中使用的起始物料/中间体/试剂的质 量标准的变化 质量限度变紧(符合1，2，3的是IA变更，符合2，3的是IB变更) 条件：1）这个变更不是因为对先前质量标准限度审评的 任何承诺产生的结果。（如，销售许可申请或II型变更程 序中所做的承诺）。 2）这个变更不应是由生产中出现的意外情况导致的。 3）所有变动必须符合现行已经批准的质量标准范围。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）变动前后质量标准对照表。
检测程序的其他变动，包括检测程序的替换或增加—IB 条件：1）已按有关指南要求进行适当的（再）验证。 2）方法验证结果证明：新检验方法至少等同于原 方法。 3）所有新的检测方法不涉及新颖的非标准技术或 者标准技术的新用法。 4）API，起始物料，中间体或试剂不是生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）显示现行的检测方法和建议的方法是等同的对 比的验证结果



IB型微小变更：既不是IA的微小变更，也不是II型的重大变更。需 要进行简单的评价，属于“告知，等待，并实施”的变更。
紧急安全性限制：主要适用于药品标签的即刻变化，指药品申请人 对威胁公众健康的事件采取的变更程序。

二、相关法规
1. COMMISSION REGULATION (EC) No 1234/2008： concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products 关于人用和兽用制剂销售许可的变更规定
新的检测参数的增加，包括API（满足以下三个条件）或者API生产工艺中 使用的一个起始物料/中间体/试剂（满足前两个条件）-----IB 条件：1）这个变更不应是由生产中出现的意外情况导致的。 2）任何新的检测方法不能涉及一个新颖的非标准的技术或一个标准 技术的新用法。 3）API不是一个生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）变动前后质量标准对照表。 3）任何新的分析方法和验证数据的详细资料。 4）两批产品的批分析数据，新的标准的所有检测。 5）如果适合，至少一个制剂中试批次的对比溶解数据，包含符合现 行和建议的标准的API。对于草药产品，对照的崩解数据可以被接受。 6）根据现行的生物利用度和生物等效性调查指南，不提供新的生物等效 性研究的合理性说明。 API提供6项，其它提供前4项。
规模减小------IA 条件：1）生产方法所有变动只与批量放大有关，如，使用了不同大 小的设备。 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。 3）API不是生物产品。 4）变更不影响工艺的重复性。 5) 变更不是由于生产过程中发生意外事件导致的或出于稳定 性方面的考虑。 文件：1）CTD相应章节的修订 2）应有按申请变更的批生产量生产的至少两批产品的检验 结果。
IB型变更： 当一个IB型变更发生时，销售许可的持有者应当同时递交通知给所有相 关官方，包括：变更的描述以及执行的日期。然后参考成员国会在咨询 其它相关成员国之后，发出一个承认信，表明已经收到这个通知。 如果收到承认信的30天内，参考成员国的主管当局没有给持有者发送反 对的意见，就认为所有的相关官方接受了这个通知。
6. API 复测期的变更—IB 条件：1）按照批准的方案，已经进行了稳定性研究。研 究必须显示仍然符合认可的相关质量标准。 2）变更不能是由于在生产过程中产生了未预期的结 果或出于对稳定性的考虑。 3）API不是生物产品。 文件：1）CTD相应章节的修订，必须包含适当的长期稳 定性研究结果；稳定性研究应按照相关稳定性研究的指导 原则，采用至少两批中试或商业规模API产品，并采用已 批准的包装材料包装，试验期限应覆盖规定的复测期或在 规定的存储条件下进行。 2）API批准的质量标准复印件。
2. Guideline on dossier requirements for Type IA and IB notifications IA和IB通知型变更的文件要求指南
三、API相关的通知型变更
1. API生产工艺的微小变更—IB 条件：1) 杂质状况没有定性和定量上的变化，或者API的理化性质 没有变化。 2) API不是生物物质。 3) 合成路线保持不变，例如，中间体保持不变。草药产品的 情况下，地理来源，草药成分的制备以及生产路线保持不 变。 文件：1）CTD相关章节的修订，包括对现有工艺和新工艺的直接 对比 2）至少两批（最少中试批规模）的批检测数据（用比较的 表格），根据目前批准和建议的工艺生产的。 3）API批准的质量标准的复印件。
4. API检测程序的变动，或者生产API的工艺中使用的起始 物料、中间体或试剂的检测程序的变动
批准的检测程序的微小变动—IA 条件：1）分析方法本身不变（如：柱长或温度改变，但是 柱子类别或方法不变）；没有新的杂质被检出。 2）已按有关指南要求进行适当的（再）验证。 3）方法验证结果证明：新检验方法至少等同于原方 法。 4）API，起始物料，中间体或试剂不是生物产品。 文件：CTD相应章节的修订