药用高分子----可降解材料
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• Kay等首先以胶原海绵为载体成功制备5-FU或博莱霉素植入剂,用2种 植入剂治疗实行青光眼滤过术的家兔,可以明显延长滤过泡的寿命和 降低眼内压。
2014.12.19
壳聚糖
• 壳聚糖
• 壳聚糖是广泛存在于植物细胞壁和甲壳类动物及昆虫中的甲壳素脱乙酰化产物, 其降解 产物无毒, 且能被生物体完全吸收, 还可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗溃疡, 可阻止或减 弱药物在胃中的刺痛作用, 抑制癌细胞转移等。
2014.12.19
聚乳酸的降解
• 聚乳酸水解最终产物为CO2和水，中间产物乳酸 是人体正常代谢产物，故生物相容性好。
• 高分子量的L-聚乳酸埋植入人体后，最初几天有 轻微的炎症刺激现象，随后完全消失，可能是降 解过程的酸度增加所致。
2014.12.19
聚乳酸的应用
• 聚乳酸的应用
• 聚乳酸广泛用于制作微球，纳米球，微囊，纳米囊，棒状 埋植剂等； • 作为经静脉与肌肉注射用的混悬剂； • 皮下植入，介入栓塞治疗等。
• ②本次PPT展示主要展示了生物可降解材料用于的一些基本性质、应用， 并介绍了几个简单的例子。
• ③鉴于我们组没有学过材料方面的课程，可能展示的内容专业性不强，仅 仅是介绍性质的PPT，大家有兴趣的话可以搜索相关文献加强相关方面的 知识。
2014.12.19
参考文献
• 杨立群，张黎明.天然生物医用高分子材料的研究进展[J]. Thematic Forum(Medical Polymer Materials),2009,15(5):21-27. 高玉香,阎玉华.天然生物可降解材料作为缓释载体的应用进展[J].国外建材科技 ,2005,26(5):20-23 王改娟, 周志平, 盛维琛.药物缓释用生物降解性高分子载体材料的研究[J]. CHINA ELASTOMERICS,2008,18(4):63-66 沈健。生物医用高分子材料的研制及其基础研究。南京理工大学，博士论文。
2014.12.19
不稳定的化学键
• 这些材料的特点是高聚物链中都含有 可被水或酶分子作用的不稳定键（ labile bonds）,如:
• 酯键（－CO－O－），酰胺键（－CO－NH－）， 遇水易被水解； • 酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，遇体内过氧 化物易被氧化降解； • 偶氮键（-N=N-），遇到偶氮还原酶发生偶氮键 断裂等。
•
•
•
2014.12.19
• 第二节
生物可降解材料举例
Biblioteka Baidu
2014.12.19
天然高分子
• 胶
原
• 胶原是人体内含量最丰富的蛋白质,胶原具有生物相容性 和弱的免疫原性,为动物胶原用于治疗人类某些疾病提供 了依据,并且具有高度亲水性、透氧性等优点。
• 1976年美国食品及药物管理局正式批准医用胶原材料应用 于临床。胶原膜可解决非水溶性药物的局部给药问题,可 将非水溶性药物颗粒均匀分散在胶原基质中,制成混合药 膜型系统(又称整体系统)。
2014.12.19
可降解合成大分子
• 聚丙交酯（polylactide）或聚乳酸 (polylactic acid,PLA)
• 研究与应用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于 CH2Cl2,CHCl3等有机溶剂. • 1977年开始用作控释药物的载体与医用手术缝线. • 1997年被美国FDA批准用作药用辅料，用于制备 注射用微球，微囊混悬剂。
•
• •
2014.12.19
THANK YOU！
•
2014.12.19
表面降解与本体降解
• 表面降解和本体降解是聚合物降解的两种基本形式
– 表面降解(surface degradation)—降解只发生在材料表 面,又称为非均匀降解(heterogeneous degradation) – 本体降解(bulk degradation)—聚合物内部与外部以同 样的速率发生降解，又称均一降解（homogeneous degradation）
•
壳聚糖作为药物缓释材料的剂型已有壳聚糖膜、壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒、壳聚糖 微囊、壳聚糖片剂或颗粒等。
2014.12.19
壳聚糖纳米粒子
• 壳聚糖纳米粒子
• 壳聚糖纳米粒子作为药物控释载体具有超微 小的体积, 是直径在10 ～ 500 nm 之间的固态胶 态粒子。壳聚糖膜纳米粒子制取目前多采用凝聚法 或沉淀法、共价交联法、离子交联法、乳滴聚结法。
2014.12.19
聚乳酸化学结构
• 聚乳酸化学结构
• 乳酸化学结构中有不对称碳原子，存在旋光异构。有D-聚乳酸，L-聚 乳酸和D,L-聚乳酸。 • 前两种属高结晶度聚合物，结晶度在37%左右，Tm约180℃，Tg约 67℃；而D,L-聚乳酸为无定形聚合物，Tg约57℃。无定形态的D,L聚乳酸，成膜性能较好。
生物可降解材料
小组成员：蔡迎清 刘璐 唐汉卿
前言
简介
生物降解材料举例
总结
2014.12.19
生物降解材料介绍
• 生物可降解材料
• 主要是指分子链中含有不稳定的化学键,在体内能被化学 降解或酶解成小分子,且降解的中间产物或最终代谢产物 与机体具有良好的生物相容性的高分子材料。 • 天然和改性天然生物可降解材料在现代药剂学中的应用, 开发出具有特殊疗效的药物新剂型,在减轻病人的痛苦,提 高生命质量中发挥着越来越重的作用,成为材料科学与药 剂学研究的热点。
2014.12.19
聚乳酸的降解
• 聚乳酸的降解
• 聚乳酸降解较快，降解速率与分子量大小，结晶 度高低有关。分子量高，结晶度高的降解慢。 • 降解从无定形区开始，降解形成的短链段可重排 成结晶。随着降解过程，结晶度增高. • 约3周后结晶区开始降解，强度减弱，60天左右， 50%酯键断裂，但无失重现象出现。
2014.12.19
材料降解与药物从制剂中释出的机制
• 材料降解与药物从制剂中释出的机制
• • 1.降解材料的类型、化学结构; 2.水解或酶解反应动力学— 是优先表面降解(非均一降 解),还是整体均一降解,或者二者兼之; 3.剂型设计—药物是包埋整体系统,或者是包裹的储库系 统,或者是药物键接于聚合物.
• 实际情况一般是两种降解机制兼而有之,只是某种机制 占优势而已.
2014.12.19
根据聚合物中不稳定键所处的位置不同，降解可分为5种类型：
2014.12.19
五种类型简介
• 类型1 ：不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子可溶性聚合物 片段，包埋的活性剂A释放； 类型2：不稳定键为支链并连有疏水基团R，键断裂时释出疏水基团R，导致 聚合物溶解与活性剂A释放； 类型3：聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出活性剂A与可溶性聚合 物碎片。其大小取决于交联网络中可水解键的密度； 类型4，5：活性剂A可直接连于聚合物的主链或支链，这两种类型又叫聚剂 .
2014.12.19
按来源分类
多糖类 （壳聚糖，环糊精 等） 蛋白质类 （胶原，白蛋白等） 聚乳酸，聚酸酐， 氨基酸类聚合物， 聚磷酸酯等
天然高分子
可降解高 分子材料
合成高分子
2014.12.19
• 生物可降解材料
• 用于注射制剂与埋植制剂—一方面可使药 物达到近似一级或零级释放,另一方面药物 释放结束后,材料在体内代谢吸收或排出体 外,无需手术取出.
2014.12.19
聚乳酸的用途
• 聚乳酸的用途
• 低分子量的PLA 主要用于材料改性时的添加剂. • 高分子量的PLA一般分子量为几十万到几百万， 主要用作人体支撑材料. • 中等分子量（一般1万到10万），较适合作为药 物的载体。
2014.12.19
聚乳酸的合成
• 聚乳酸的合成
• 利用单体丙交酯，在引发剂存在下开环聚合，主要引发剂 有四苯化锡，二乙基锡，锌酸锡等亲核物质，在130170℃，真空条件下聚合。
2014.12.19
胶
原
• 胶
原
• Fujioka 等设计了高浓度胶原溶液的制备方法 , 首先将低浓度的溶液 冻干成海绵状, 然后再让胶原海绵吸水膨胀, 经揉捏后可以得到质量分 数30 %以上高浓度的均相的胶原凝胶。最后这种胶原凝胶成型为薄 膜作为药物控制释放材料,以干扰素为研究对象, 发现72 h 内, 干扰素 均能以持续速度释放, 并且其释放速率随胶原凝胶的浓度增加而降低
• Banerjee 等采用凝聚法制得了可用于蛋白 质药物释放的交联壳聚糖纳米粒子。经静脉注射 在老鼠、兔子体内后, 发现壳聚糖纳米粒可分布在 心脏、肝、肾、囊尾、脊椎内且能在血液中保留 一定时间。Hu 等利用共价交联法制备了粒径 介于50 ～ 400 nm 的壳聚糖/聚丙烯酸复合型纳米 载体, 对胰岛素体外释放表明, 这些载药纳米微粒能 提供10 d 的连续释放, 且具有pH 敏感特性, 尤其 适合用作药物在肠道内的控制释放。
2014.12.19
总结
• ①可降解聚合物材料在药物的缓释系统中, 其主要优点:能够减少给药次数, 改善患者顺应性,减轻患者痛苦;减少血药浓度的峰谷现象, 降低毒副作用, 提高疗效;增加药物治疗稳定性, 延长药物作用时间;避免某些药物对胃肠道 的刺激性, 避免夜间给药。对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物, 可 以降低药物免疫原性及宿主降解作用, 保持了生化药物的活性与高效性。
2014.12.19
壳聚糖
• 壳聚糖
• 壳聚糖是广泛存在于植物细胞壁和甲壳类动物及昆虫中的甲壳素脱乙酰化产物, 其降解 产物无毒, 且能被生物体完全吸收, 还可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗溃疡, 可阻止或减 弱药物在胃中的刺痛作用, 抑制癌细胞转移等。
2014.12.19
聚乳酸的降解
• 聚乳酸水解最终产物为CO2和水，中间产物乳酸 是人体正常代谢产物，故生物相容性好。
• 高分子量的L-聚乳酸埋植入人体后，最初几天有 轻微的炎症刺激现象，随后完全消失，可能是降 解过程的酸度增加所致。
2014.12.19
聚乳酸的应用
• 聚乳酸的应用
• 聚乳酸广泛用于制作微球，纳米球，微囊，纳米囊，棒状 埋植剂等； • 作为经静脉与肌肉注射用的混悬剂； • 皮下植入，介入栓塞治疗等。
• ②本次PPT展示主要展示了生物可降解材料用于的一些基本性质、应用， 并介绍了几个简单的例子。
• ③鉴于我们组没有学过材料方面的课程，可能展示的内容专业性不强，仅 仅是介绍性质的PPT，大家有兴趣的话可以搜索相关文献加强相关方面的 知识。
2014.12.19
参考文献
• 杨立群，张黎明.天然生物医用高分子材料的研究进展[J]. Thematic Forum(Medical Polymer Materials),2009,15(5):21-27. 高玉香,阎玉华.天然生物可降解材料作为缓释载体的应用进展[J].国外建材科技 ,2005,26(5):20-23 王改娟, 周志平, 盛维琛.药物缓释用生物降解性高分子载体材料的研究[J]. CHINA ELASTOMERICS,2008,18(4):63-66 沈健。生物医用高分子材料的研制及其基础研究。南京理工大学，博士论文。
2014.12.19
不稳定的化学键
• 这些材料的特点是高聚物链中都含有 可被水或酶分子作用的不稳定键（ labile bonds）,如:
• 酯键（－CO－O－），酰胺键（－CO－NH－）， 遇水易被水解； • 酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，遇体内过氧 化物易被氧化降解； • 偶氮键（-N=N-），遇到偶氮还原酶发生偶氮键 断裂等。
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2014.12.19
• 第二节
生物可降解材料举例
Biblioteka Baidu
2014.12.19
天然高分子
• 胶
原
• 胶原是人体内含量最丰富的蛋白质,胶原具有生物相容性 和弱的免疫原性,为动物胶原用于治疗人类某些疾病提供 了依据,并且具有高度亲水性、透氧性等优点。
• 1976年美国食品及药物管理局正式批准医用胶原材料应用 于临床。胶原膜可解决非水溶性药物的局部给药问题,可 将非水溶性药物颗粒均匀分散在胶原基质中,制成混合药 膜型系统(又称整体系统)。
2014.12.19
可降解合成大分子
• 聚丙交酯（polylactide）或聚乳酸 (polylactic acid,PLA)
• 研究与应用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于 CH2Cl2,CHCl3等有机溶剂. • 1977年开始用作控释药物的载体与医用手术缝线. • 1997年被美国FDA批准用作药用辅料，用于制备 注射用微球，微囊混悬剂。
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2014.12.19
THANK YOU！
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2014.12.19
表面降解与本体降解
• 表面降解和本体降解是聚合物降解的两种基本形式
– 表面降解(surface degradation)—降解只发生在材料表 面,又称为非均匀降解(heterogeneous degradation) – 本体降解(bulk degradation)—聚合物内部与外部以同 样的速率发生降解，又称均一降解（homogeneous degradation）
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壳聚糖作为药物缓释材料的剂型已有壳聚糖膜、壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒、壳聚糖 微囊、壳聚糖片剂或颗粒等。
2014.12.19
壳聚糖纳米粒子
• 壳聚糖纳米粒子
• 壳聚糖纳米粒子作为药物控释载体具有超微 小的体积, 是直径在10 ～ 500 nm 之间的固态胶 态粒子。壳聚糖膜纳米粒子制取目前多采用凝聚法 或沉淀法、共价交联法、离子交联法、乳滴聚结法。
2014.12.19
聚乳酸化学结构
• 聚乳酸化学结构
• 乳酸化学结构中有不对称碳原子，存在旋光异构。有D-聚乳酸，L-聚 乳酸和D,L-聚乳酸。 • 前两种属高结晶度聚合物，结晶度在37%左右，Tm约180℃，Tg约 67℃；而D,L-聚乳酸为无定形聚合物，Tg约57℃。无定形态的D,L聚乳酸，成膜性能较好。
生物可降解材料
小组成员：蔡迎清 刘璐 唐汉卿
前言
简介
生物降解材料举例
总结
2014.12.19
生物降解材料介绍
• 生物可降解材料
• 主要是指分子链中含有不稳定的化学键,在体内能被化学 降解或酶解成小分子,且降解的中间产物或最终代谢产物 与机体具有良好的生物相容性的高分子材料。 • 天然和改性天然生物可降解材料在现代药剂学中的应用, 开发出具有特殊疗效的药物新剂型,在减轻病人的痛苦,提 高生命质量中发挥着越来越重的作用,成为材料科学与药 剂学研究的热点。
2014.12.19
聚乳酸的降解
• 聚乳酸的降解
• 聚乳酸降解较快，降解速率与分子量大小，结晶 度高低有关。分子量高，结晶度高的降解慢。 • 降解从无定形区开始，降解形成的短链段可重排 成结晶。随着降解过程，结晶度增高. • 约3周后结晶区开始降解，强度减弱，60天左右， 50%酯键断裂，但无失重现象出现。
2014.12.19
材料降解与药物从制剂中释出的机制
• 材料降解与药物从制剂中释出的机制
• • 1.降解材料的类型、化学结构; 2.水解或酶解反应动力学— 是优先表面降解(非均一降 解),还是整体均一降解,或者二者兼之; 3.剂型设计—药物是包埋整体系统,或者是包裹的储库系 统,或者是药物键接于聚合物.
• 实际情况一般是两种降解机制兼而有之,只是某种机制 占优势而已.
2014.12.19
根据聚合物中不稳定键所处的位置不同，降解可分为5种类型：
2014.12.19
五种类型简介
• 类型1 ：不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子可溶性聚合物 片段，包埋的活性剂A释放； 类型2：不稳定键为支链并连有疏水基团R，键断裂时释出疏水基团R，导致 聚合物溶解与活性剂A释放； 类型3：聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出活性剂A与可溶性聚合 物碎片。其大小取决于交联网络中可水解键的密度； 类型4，5：活性剂A可直接连于聚合物的主链或支链，这两种类型又叫聚剂 .
2014.12.19
按来源分类
多糖类 （壳聚糖，环糊精 等） 蛋白质类 （胶原，白蛋白等） 聚乳酸，聚酸酐， 氨基酸类聚合物， 聚磷酸酯等
天然高分子
可降解高 分子材料
合成高分子
2014.12.19
• 生物可降解材料
• 用于注射制剂与埋植制剂—一方面可使药 物达到近似一级或零级释放,另一方面药物 释放结束后,材料在体内代谢吸收或排出体 外,无需手术取出.
2014.12.19
聚乳酸的用途
• 聚乳酸的用途
• 低分子量的PLA 主要用于材料改性时的添加剂. • 高分子量的PLA一般分子量为几十万到几百万， 主要用作人体支撑材料. • 中等分子量（一般1万到10万），较适合作为药 物的载体。
2014.12.19
聚乳酸的合成
• 聚乳酸的合成
• 利用单体丙交酯，在引发剂存在下开环聚合，主要引发剂 有四苯化锡，二乙基锡，锌酸锡等亲核物质，在130170℃，真空条件下聚合。
2014.12.19
胶
原
• 胶
原
• Fujioka 等设计了高浓度胶原溶液的制备方法 , 首先将低浓度的溶液 冻干成海绵状, 然后再让胶原海绵吸水膨胀, 经揉捏后可以得到质量分 数30 %以上高浓度的均相的胶原凝胶。最后这种胶原凝胶成型为薄 膜作为药物控制释放材料,以干扰素为研究对象, 发现72 h 内, 干扰素 均能以持续速度释放, 并且其释放速率随胶原凝胶的浓度增加而降低
• Banerjee 等采用凝聚法制得了可用于蛋白 质药物释放的交联壳聚糖纳米粒子。经静脉注射 在老鼠、兔子体内后, 发现壳聚糖纳米粒可分布在 心脏、肝、肾、囊尾、脊椎内且能在血液中保留 一定时间。Hu 等利用共价交联法制备了粒径 介于50 ～ 400 nm 的壳聚糖/聚丙烯酸复合型纳米 载体, 对胰岛素体外释放表明, 这些载药纳米微粒能 提供10 d 的连续释放, 且具有pH 敏感特性, 尤其 适合用作药物在肠道内的控制释放。
2014.12.19
总结
• ①可降解聚合物材料在药物的缓释系统中, 其主要优点:能够减少给药次数, 改善患者顺应性,减轻患者痛苦;减少血药浓度的峰谷现象, 降低毒副作用, 提高疗效;增加药物治疗稳定性, 延长药物作用时间;避免某些药物对胃肠道 的刺激性, 避免夜间给药。对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物, 可 以降低药物免疫原性及宿主降解作用, 保持了生化药物的活性与高效性。