生物利用度与生物等效性优秀课件
合集下载
第十六章生物利用度与生物等效性课件
一、血药浓度法
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
生物等效性研究ppt课件
精选编辑ppt
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
精选编辑ppt
7
生物等效性临床试验的设计
交叉设计是目前应用最多最广的方法。
把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C0，-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
精选编辑ppt
19
生物等效性临床试验的设计
精选编辑ppt
17
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
✓ 清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
精选编辑ppt
18
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
11
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
精选编辑ppt
12
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
生物利用度和生物等效性
药物制剂在化学上等值，并不等于生物学上必然 等效
为何进行BE试验
1400 1200
1000
800
MTL MTL
c
A B C D
不同制剂的药-时曲线
600
400
MEL
200
0 0 5 10 15 20 25 30
T
目前需进行生物等效性或生物利用度试验的药物
新药、新剂型 改变剂型 改变处方、工艺 仿制品种(六类）
生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号
BA(Bioavailability) BE(Bioequivalence or Bioequivalent) ABE （Average Bioequivalence) IBE （Individual Bioequivalence) BCS（Biopharmaceutic Classification System ）
pH 6.8缓冲液
1.0h
2.0h
0.5h
1.0h
1.5h
2.0h
3.0h
4.0h
Cap.
29.3
30.2
70.5
90.3
95.5
100.3
100.2
100.4
Tab.
30.6
43.7
-
48.0
-
67.4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
-
76.8
两种头孢胺苄缓释制剂的平均药-时曲线
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 t/hour 8 10 12
Tmax（ time to reach maximum concentration）达峰时间
AUC（area under curve）
药物制剂人体生物利用度和生物等效性
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。
生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。
两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。
一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。
所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。
（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。
生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。
根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。
色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。
（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。
必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。
精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。
准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。
[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT
![[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e7f2401667ec102de2bd89d4.png)
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组。一组受试者 先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一 组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。通常应间隔 1周或2周。半衰期长的药 物，需有更长的间隔时间。
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) 0.26 0.29 0.22 检出浓度 0.24
精密度试验
日间变异
9.84 9.10 10.22 10.27 19.68 20.49 19.03 21.08 0.26 0.29 0.25 0.30 9.84 9.72 9.38 9.21 19.68 21.54 19.56 18.26
3P87/3P97（practical pharmacokinetic program)
• 国家药品评审中心组织 • 中国药理学会数学专业委员会编制 • 国内应用最广 • 可处理各种途径的线性和非线性药动学模 型
• 主要功能：
可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学 模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各 种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计 算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、 收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的 线性房室模型，3种属于M ichaelisMenten消除的一房室非线性模型
§2 临床前药代动力学研究
1．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
生物等效性研究.ppt
玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
药物制剂的生物等效性与生物利用度
药物制剂的生物等效性与生物利用度单次口服给药后的血药浓度时间曲线评价指标——达峰时间：t max峰浓度：C maxC－t曲线下面积：AUCC max1.生物利用度（BA）生物利用程度（EBA）吸收的多少——C－t曲线下面积（AUC）T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）2.生物等效性（BE）（1）如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同的摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。
（2）评价参数：AUC、t max、C max等效标准AUC：80.00%～125.00%3.药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。
具有药学等效性的药物制剂间互称为药学等效剂。
4.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价①建立生物等效性的目的生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床试验。
仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物被认为是相同的活性物质，除非安全性或有效性差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。
②适用范围仅限于化学药物，不适用于活性组分没有被明确定义的中药。
在不能用药物浓度证明生物有效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。
③试验设计标准设计：随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验备选设计：平行试验、多次给药试验、多剂量试验④参比药品与受试药品的要求参比药品：已经在中国获得上市授权或特别批准进口，且有全面资料。
生物等效性
F (AUC0 )试 k试 100% (AUC0 )静注 k静注
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定 药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
也可利用尿中代谢物的总排泄量计算
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代 谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差 异
F
(
X
u
)试
(
生物利用度的程度(EBA) extent of bioavailability
生物利用度的速度(RBA) rate of bioavailability
与标准参比制剂相比，试 验制剂中被吸收药物总量 的相对比值
与标准参比制剂比较，试 验制剂中主药的吸收速度 的相对比值
生物利用度—标准参比制剂
绝对生物利用度 absolut bioavailability
生物等效性（Bioequivalence，BE）
通常意义的生物等效性研究是指用生物利 用度研究方法，以药物动力学参数为终点 指标，根据预先确定的等效标准和限度进 行的比较研究。
治疗等效性（herapeutic equivalence）
生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完 全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用 度的尺度。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安 全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效 性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同 但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 （如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂 和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定 药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
也可利用尿中代谢物的总排泄量计算
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代 谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差 异
F
(
X
u
)试
(
生物利用度的程度(EBA) extent of bioavailability
生物利用度的速度(RBA) rate of bioavailability
与标准参比制剂相比，试 验制剂中被吸收药物总量 的相对比值
与标准参比制剂比较，试 验制剂中主药的吸收速度 的相对比值
生物利用度—标准参比制剂
绝对生物利用度 absolut bioavailability
生物等效性（Bioequivalence，BE）
通常意义的生物等效性研究是指用生物利 用度研究方法，以药物动力学参数为终点 指标，根据预先确定的等效标准和限度进 行的比较研究。
治疗等效性（herapeutic equivalence）
生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完 全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用 度的尺度。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安 全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效 性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同 但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 （如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂 和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件
生物利用度与生物等效性在新 药研究中的应用
.
1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
.
11
四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
12
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
14
• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
.
1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
.
11
四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
12
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
14
• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
生物利用度和生物等效性
Cap. Tab.
Ì g· c/¥ ml -1
影响生物利用度的主要因素
首过代谢的程度 由于肝脏的首过作用使药物的生物利用度减小 食物的影响 普萘洛尔速释剂与食物同服，可使AUC提高70% 奶制品可使诺氟沙星的AUC下降45~58% 非线性特性的影响 具有非线性动力学特性的药物
生物等效性的研究方法
6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 Ê ±¼ ä 15
250 200 150 100 50 0 0 20 40 60 T(hour) 80
A1 B1
100
120
9 研究过程
尽量控制所有可能影响药物体内过程的外来因素、控 制受试者两次试验饮水量、食物种类和数量一致。 减少试验的CV 试验前夜禁食10h以上，空腹服药，250ml温开水， 服药后2h方可饮水，4h后进统一标准餐。
生物药剂学分类系统 方差分析 受试者间的变异 受试者本身的变异 定量限 检测限
基本概念
什么是药物的生物利用度与生物等效性
为何进行生物等效性试验
影响生物等效性的主要因素
目前需进行生物等效性研究的药物
什么是药物的生物利用度与生物等效性
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程 度 生物等效是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给以相同的剂量，其吸收够速度和程度没有明显的差异。 这样的产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂其 吸收程度相同而速度不同，也认为生物等效。 1962年FDA确定了进行生物等效性试验的要求,并开始执行
4 试验制剂
应为符合临床应用质量标准的放大产品 安全性和有效性应保证 符合GMP要求的生产车间
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
(2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产
品)。
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要
1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药
当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性
药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。
生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。
绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究
相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。
此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低
通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品
如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。
绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。
相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。
试验制剂与标准参比制剂
水溶性低的药物
例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。
溶解速度慢的药物
溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。 也就是在整个吸收过程中,溶解速 度是限速步骤,药物剂型因素对这 类药物制剂生物利用度有显著的 影响
服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。
整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。
物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物
这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后果。
治疗指数窄的药物
治疗指数是毒性浓度与有效浓度 的比值
治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度
有些国家市售非处方药物:其中包括
维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验
的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物
转变为非处方药物
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法
绝对生物利用度
相对生物利用度
梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
(2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产
品)。
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要
1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药
当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性
药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。
生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。
绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究
相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。
此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低
通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品
如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。
绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。
相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。
试验制剂与标准参比制剂
水溶性低的药物
例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。
溶解速度慢的药物
溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。 也就是在整个吸收过程中,溶解速 度是限速步骤,药物剂型因素对这 类药物制剂生物利用度有显著的 影响
服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。
整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。
物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物
这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后果。
治疗指数窄的药物
治疗指数是毒性浓度与有效浓度 的比值
治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度
有些国家市售非处方药物:其中包括
维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验
的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物
转变为非处方药物
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法
绝对生物利用度
相对生物利用度
梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）