中药注射剂的质量问题及解决途径

中药注射剂的质量问题及解决途径沉淀、疼痛、溶血、过敏反应、附加剂、酸碱度等是当前影响中药注射剂质量的几个实际问题。

本章就上述几个问题产生的原因及解决方法和注意事项等进行讨论。

(一)疼痛问题中药注射剂皮下、肌肉注射或静脉注射时，常常发生局部疼痛、红肿、硬结等。

1.致痛因素除注射部位、注射方法或注射针头引起的疼痛(属机械剌激)外，化学剌激即中药注射剂药液本身所造成的疼痛，是致痛的主要因素。

中药注射剂致痛因素可能有以下几个方面。

(1)杂质的存在杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等。

鞣质的存在是引起疼痛的主要原因。

当含有鞣质的药液被注入肌肉后，鞣质与组织中的蛋白质结合成不溶性的鞣酸蛋白。

鞣酸蛋白难于被吸收，因此，造成注射部位疼痛、红肿及硬结等现象发生。

含鞣质量越多，疼痛越厉害。

只有将鞣质除净，疼痛才能减轻或消失。

此外，药液中含有蛋白质，也会对肌体有刺激性，而引起疼痛。

这是由于机体组织对蛋白质等杂质吸收困难的缘故。

在检查澄明度时，往往因为这部分杂质以肉眼所不能观察到的细小微粒长时间混悬于药掖中，造成澄明度虽然合格，但仍能引起疼痛的出现。

（2）有效成分产生的刺激性一部分中药注射剂含有皂苷、蒽醌、蒽酚、酚类、有机酸等成分，对机体组织有一定的刺激性。

皂苷是由于能降低表面张力而引起刺激性的。

且这些化学成分注入机体后，由于对组织有较强的剌激作用，而引起局部疼痛、红肿及硬结现象。

有资料报道，黄芩苷注射给药时，也有较大的剌激性，这些成分浓度越高，剌激性越大。

（3）注射药液不等渗高渗溶液(高于等渗浓度3倍以上)或低渗溶液注入机体后，均能产生局部组织的剌激而引起疼痛。

水蒸气蒸馏法配制的注射剂，一般是低渗液，注入肌肉后有疼痛感觉，用氧化钠调成等渗溶液后(在100mL药液中加入0.9g的氯化纳)则疼痛大大减少。

如麝香注射剂在未调渗透压前其溶液为低渗透液，注射时疼痛，调成等渗溶液时，疼痛则大大减轻。

如水提醇沉法配制的多成分中药注射剂，在高浓度情况下(一般是每mL相当2克以上生药)则可引起疼痛，当浓度降低后，疼痛则减轻。

（4）pH值不适宜中药注射剂pH值大于8.0小于5.0，均可产生不同程度的疼痛。

因为，药液偏酸或偏碱，都对局部组织产生剌激。

大多数中药提取液都偏酸性(pH值在1~5之间)，在配制中若不调节pH值，经过灭菌后，pH值又下降，从而酸性更强，刺激性就更大了。

2.测定疼痛程度的方法测定中药注射剂引起疼痛的程度，对于预知人体注射药物能否引起疼痛、红肿等具有一定作用。

实际工作中，可采用小鼠后跖皮内注射法。

其操作方法如下：取18~20g健康小白鼠(雌雄均可)，每10只为1组，分药物组与对照组两姐。

每鼠自一侧后跖皮内注射0.03mL药液，注射后立即放入鼠笼中，并立即观察2 min内的舐足、提足和踢足反应，并作统计。

统计时，舐足以每一次计2分，提足或踢足一次相当舐足50次。

每鼠各反应计分之和即为该鼠的反应得分，将组内各鼠反应得分相加，再除以小鼠数，即得小鼠对该药致痛反应的平均得分。

对照组注射等渗氯化钠溶液，给药方法、统计方法与给药组一样。

测定时，应在室温25~30℃下进行，以消除不同的室温，小鼠对痛反应的差异。

有人做过小白鼠痛反应与人痛反应比较，在小白鼠痛反应平均得分为60分以下时，人痛反应可以忍受。

在小鼠痛反应平均得分超过60分以上时，人痛反应达到不可忍受的程度。

家兔股四头肌测得的刺激性反应强度与小鼠后跖皮内注射法测定的痛反应强度，并非都呈平行关系。

因此，用中药注射剂对家兔股四头肌的剌激度来估计其疼痛程度，是不合适的，不能用此剌激试验代替疼痛试验。

3.减轻疼痛的措施针对致痛因素，可采用以下措施来达到减少疼痛的目的。

（1）除鞣质①热处理冷静置法：在有效成分不被破坏的前提下，通过加温处理，破坏鞣质的胶体溶液，使鞣质聚集。

然后放入冰箱或冷库中静置一段时间，使鞣质全部沉淀。

②石灰乳法：在有效成分不与钙离子反应生成沉淀的条件下，则可在提取液中加入适量的石灰乳，使鞣质与钙离子生成络合物而沉淀，达到除尽鞣质的目的。

③明胶沉淀法：在提取液中加入适量的2%~5%浓度的明胶溶液，利用鞣质与蛋白质结合沉淀的特性，使鞣质完全沉淀，然后再用乙醇除去过量的明胶。

④碱性醇沉淀法：利用鞣质可与碱形成盐，在高浓度乙醇中难溶解而析出来之理，可在提取液中先加乙醇，使含醇量达80%以上，再用6mo1/L氢氧化纳调节pH值8.0或8.0以上，则鞣质可形成盐类析出。

有效成分在碱性条件下易分解破坏的中药注射剂不适合此法。

⑤酸性沉淀法：鞣质呈酸性，在酸性条件下(pH值2~3) 不溶于水而产生沉淀，故可在提取液中加入盐酸调pH值在2~3之间，使鞣质沉淀，然后再加入活性炭吸附而除去鞣质。

⑥聚酰胺法：鞣质分子中的羟基能够与聚酰胺形成氢键而被吸附。

故在有效成分与聚酰胺吸附力弱时，可将提取液通过聚酰胺柱，以除去鞣质。

⑦透析法：在有效成分的分子量比鞣质小的情况下，可采用透析法除鞣质。

⑧超滤法：一般有效成分分子量较小，而鞣质分子最较大，可借鞣质与有效成分分子量差异，用超滤法将鞣质除去。

除上述这几种方法外，还有氨水法、乙酸乙酯法、醋酸铅沉淀法、离子交换法等。

（2）除蛋白质法①乙醇沉淀法：在含有蛋白质等杂质的提取液中加入乙醇，使含量达70%~75%以上，则乙醇能够破坏蛋白质形式的水化层，使蛋白质分子间相互粘连，形成较大的蛋白质团，发生变性而沉淀。

②热处理冷静置法：蛋白质在加热条件下，会变性凝固，故可利用此原理除蛋白质。

方法同除鞣质。

③等电点法：蛋白质在等电点时，其溶解度最小而析出，故可调节适当的pH 值，使提取液中的蛋白质处于等电点而析出。

实际工作中，除鞣质和蛋白质等杂质的方法很多，但效果可靠的较少，并且，同一种方法在这种中药注射剂中的效果好，而在另一种中的效果差。

其原因，可能与所含杂质的化学成分不同有关系。

因此，在配制中药注射剂中，具体事物应具体分析，不能生搬硬套，可选择几种方法配合使用。

同时，在除杂质过程中可进行鞣质、蛋白质的定性检查以观察杂质是否除净。

（3）除淀粉、粘液质、树胶多糖等方法中药原料含有大量淀粉，如采用水煎提取有放成分，可选用高浓度乙醇(高于70%以上)将糊化的淀粉除去；或采用冷浸或醇提取有效成分，然后用水沉淀的方法除净淀粉。

除去粘液质和树胶的方法，是利用它们不溶于乙醇的性质，使它们沉淀出来。

或利用其分子中含有羟基，加入石灰水或碱式醋酸铅，将它们沉淀而除去。

多糖可采用吸附剂，如滑石粉、活性炭、纸浆等吸附而除去。

（4）除色素类法色素有二类，一类是水溶性色素(花色苷类)，一类是脂溶性色素(叶绿索、叶黄素)。

水溶性色素含羟基多，故可用加沉淀剂如醋酸铅、石灰乳等除去。

脂溶性色素可采用有机溶媒脱色方法。

（5）除树脂虽然树脂不溶于水，但在提取过程中因各种原因，提取物中常常含有少量的树脂。

除树脂方法，可将乙醇提取液浓缩后加水沉淀，利用树脂溶于醇不溶于水的性质，除去树脂。

也可以将乙醇提取液调节pH值至8.0，除去树脂。

也可以采用加沉淀剂，如石灰乳、醋酸铅等沉淀树脂。

或加吸附剂，如硅胶、活性炭等方法吸附树脂。

（6）适当控制投药量在确保疗效的前提下，尽最避免投入能引起过分剌激和疼痛的原料或减少其投药量。

如配制人参注射剂时，因人参含有皂苷易引起疼痛剌激，故在组方设计时，一般将含最控制在每mL含人参生药0.2 g左右。

（7）调整适宜的pH值在调整pH值以减轻疼痛时，要考虑到所调pH值对药物稳定性的影响。

若有效成分稳定的pH值是偏酸成偏碱性时，则不能为了减轻疼痛而调至中性。

因为调至中性时，可引起部分有放成分沉淀，降低疗效。

如含有盐酸普鲁卡因的消痔液，其pH值调至7时，则会有部分普鲁卡因析出，反而影响止痛效果。

（8）调节注射剂为等渗溶液通过调节中药注射剂为等渗溶液，可以减轻注射时的疼痛。

调节的方法，参照其他章节渗透压问题的有关部分。

造成疼痛的原因是很多的，因此要想通过单一措施来消除疼痛，往往是不可能的，除了上述所列几种措施外，加必要的止痛剂等，也是常用的方法。

（二）过敏反应过敏反应是一种变态反应，可强烈的表现于机体的各个系统，产生血管神经性水肿、红斑、皮疹等；严重者胸闷气急、血压下降，甚至休克或死亡。

1.过敏试验方法见本章第六节。

2.中药注射剂常见过敏反应皮疹、发热、全身搔痒、过敏性休克、面色苍白、四肢冰冷、意识不清、脉搏细弱、心音低沉等。

过敏反应通常不发生于首次用药，有些人似乎在第一次用药后即发生过敏反应，其实可能在过去不自知的情况下己用过该药。

妇女在哺乳期用药也可能引起乳儿致敏。

药物过敏发生之后，患者对它的敏感性可能持续很久，甚至终生不消失。

以后若再用该药，即可再次引起过敏反应。

一般说来，应用致敏药物次数越多，发生过敏反应的可能性越大，病情越严重，治疗越困难，愈后越差。

3. 过敏反应产生的原因有些中药含有完全抗原或半抗原等抗原性物质，它们在与别的药物相互作用后，或在他们的代谢过程中，也可产生抗原性物质，这些抗原物质与机体作用后，能引起过敏反应。

如某些以花粉为原料的药物、某些含蛋白质、生物大分子物质的药物，就有可能发生过敏。

据报道，银杏中所含的银杏酚酸是产生过敏反应的主要成分。

4.预防过敏的措施中药注射剂过敏反应的预防主要根据其具体原因有针对性地加以解决。

首先找到致敏成分，然后通过各种精制方法在保证有效成分不受损失的情况下予以除去，若不能除去则不能制备注射剂。

如银杏中主要有效成分为银杏黄酮和银杏内醋，而银杏酚酸为致敏成分，要求银杏半成品中含量不高于5μg/g。

制备注射剂时，可采用不同措施如改变溶剂系统，双重吸附工艺等以除去。

有些化学成分既是有效成分，在注射给药时也是致敏成分，如小檗碱，此类药物不能制成中药注射剂，应改为其他途径给药，若为复方，可考虑更换其他中药。

有些中药注射剂致敏成分难以确认，有些中药注射剂过敏反应与原料产地、采收季节、制备工艺有关，过敏成分的控制比较困难，可考虑在质量标准中增加过敏试验项目，每批原料和成品都进行过敏试验检查，以保证中药注射剂的用药安全。

（三）溶血有有些中药性射剂，由于含有皂苷或由于物理、化学与生物等方面的原因，在注入血液后可产生溶血作用。

也有些注射剂中含有少量鞣质等杂质，注入后会引起局部胀痛，注入血液可产生细胞凝聚，引起血液循环机能障碍等不良反应。

因此，尤其是供静脉注射用的中药注射剂，应当作溶血试验。

其中皂苷的存在是引起溶血的主要因素之一，且较多见。

1.溶血的原理少量皂苷对机体影响不大，因为在体内具有一定的清除游离血红蛋白的保护机能。

药液中所含的皂苷只有达到一定的浓度时，才能发生溶血。

大量的皂苷进入血液内，改变了细胞膜的通透性，降低了膜表面张力，形成了一种皂苷与类脂的复合物，从而改变了细胞膜的结构状态，使红细胞大最破裂，产生溶血现象。