第十一章激素第三节甾体激素(2)

1 7 α - Ethynyl-17β- hydroxy-18-methylestro-4-en-3-on
OH
O
49
作用特点
Levonorgestrel与Norethisterone的作 用及用途相同
口服后吸收完全，生物利用度极好
– （87~99%）
孕激素活性几乎是Norethisterone的100 倍，而抗雌激素活性亦大10倍
雌甾烷
– （19位本来就没有甲基） – A环保持△4-3-酮特征
O
炔诺酮 Norethisterone
OH
32
发现-炔孕酮
17α位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而 显示出孕激素活性
– 且口服有效
Ethisterone的口服活性比Progesterone 强15倍
OH O
33
发现- 19-去甲睾酮
乙雌烯醇（去氧乙诺酮）* Ethylestrenol
M
A
M/A
1
1
1
0.85
0.1
8.5
2.5
1.53
1.6
2
0.5
4
1.5
0.15
10
1
1
1
2.14 0.57
3.7
4.09 0.39 10.5
30
0.25 120
3
0.2
15
剂量，mg 20~100/周
50/天 50/天 100/月 10~25/月 10~20/天 5/天 5~10/天 4~6/天 2~16/天
进行药理试验时发现，Norgestrel更有开发价 值
第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物
54
全合成路线
O
O
O
O
1. H2, Pd O
2. Li, NH3
H OH
OH
H H+
O
O
OH
Oppenauer Oxidation
O
O
1. KC CH
2. H+
O
OH
55
56
六、抗孕激素
Antiprogestational steroids
效
43
44
复合避孕药的发现
后来人们就有意识地在孕激素中加入少 量雌激素，结果与最初进行的试验一致
发明了复合避孕药 生殖生理研究证实，配伍是合理的
45
甾体避孕药分类-药理作用
（1）抗排卵 （2）改变宫颈粘液的理化性状 （3）影响孕卵在输卵管中的运行 （4）抗着床及抗早孕几种类型
身 在3α-还原酶作用下，3位酮基被还原成
羟基后，经硫酸酯或葡醛酸酯化后经尿 及粪便排出体外
36
炔诺酮的衍生物
醋炔诺酮和庚酸炔诺酮 双醋炔诺醇 醋炔醚
OH
O
37
醋炔诺酮和庚酸炔诺酮
引入长链脂肪酸酯 使其油溶性增加
– 制成油剂后注射一针可延效一个月 – 而Norethisterone本身口服后0.5-4hr内即达血药
母核上取代有△4-3-酮及17β-羟基
丙酸酯化合物
具紫外吸收
O
– △4-3-酮的 不饱和酮
O
的结构部分 存在
O 8
合成
OH
O [O]
O
[ H]
HO
OH +
MnO
HO
O
O
睾酮
Testosterone
9
理化性质
分子中不存在易变基团 性质相对较稳定
– 遇热、光均不易分解 – 长期密闭存放亦不易分解
O
OH
O
O
22
口服孕激素- 17α-黄体酮
在研究皮质激素生物合成过程中，发现17α-黄 体酮，但无口服活性
经乙酰化后口服活性增加
– 其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的 1/100
– 从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素
O
O O
R = -CH3 乙酸羟孕酮 O R
R = -C5H11 己酸羟孕酮
HN N
H 司坦唑醇
Stanozolol
5
丙酸睾酮
Testosterone Propionate
O O
O
6
结构和化学名
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
（17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate）
O O
O
7
结构特点
天然雄性激素
– 1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品
HO O
(+) -Enantiomer (8S,9R,10S,13R,14R,17S)
52
C-18甲基的作用
使孕激素活性 ↗ 其它激素活性 ↘ 且血浆清除率明显比Norethisterone慢
OH
O
53
发现
C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发 现的
– 甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较易
– 雄性活性的结构专一性很强 – 对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降
低及蛋白同化活性增加
z 如19去甲基 z A环取代 z A环骈环等修饰
– 未能得到无雄性活性的药物
3
常见的雄性激素及蛋白同化激素
化合物名称 丙酸睾丸素
Testosterone propionate 氯司替勃（醋酸氯睾酮）
46
甾体避孕药分类-剂型及方式
1，复合避孕药 2，单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂
型） 3，事后避孕药等 前节介绍的多数强效和长效孕激素同时
也是避孕药
47
左炔诺孕酮
Levonorgestrel
OH
O
48
结构和化学名
D-（-）17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基 雌甾-4-烯-3-酮
Norethisterone口服有效
– 能抑制垂体释放LH和FSH – 抑制排卵作用强于Progesterone，
用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜 异位等适应症
不用来维持妊娠
– 因维持妊娠作用太弱
35
体内代谢
口服生物利用度较好（70%） 进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全
O
O
O
O
H
O
HO
H
HO H
HO H 25
黄体酮的结构改造
孕酮类化合物失活的主要途径
– 是6位羟基化、16位和17位氧化 – 或3，20二酮被还原成二醇
结构修饰在C6及C16位上进行
– 用烷基、卤素、双键等进行取代
O 20
17 16
3
O
6
26
衍生物-强效口服孕激素
17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基衍生物
R = -COC4H7 戊酸酯 R = -COC10H21 十一烯酸酯
O
13
17α-甲基衍生物
口服吸收药
主要的副作用对是肝脏的毒性
OH
甲睾酮 Methyltestostero O
14
甲睾酮的合成
O HO
CH3I Mg
O O
O O
OH
[O] O
O O
O 10
吸收和制剂
口服后在胃肠道内几乎不被吸收 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长
效作用
– 进入体内后逐渐水解放出Testosterone
O O
O
11
生物转化
二氢睾酮是体内的活性形式 △4雄烯二酮活性很小
– 是Testosterone在体内的贮存形式 – 不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外
峰值，必须每日口服
OR
O
R = -COCH3 醋酸炔诺酮
R = -COC6H11 庚酸炔诺酮
38
双醋炔诺醇
将Norethisterone acetate的3位酮基还 原成醇再酯化，成为双醋炔诺醇
– 分子中已无雄性激素的△4-3-酮特征基元， 雄性活性更低
O O
O
O
双醋炔诺醇
HSP
39
醋炔醚
Norethisterone acetate的3位成烯醇 醚-即醋炔醚（Norethynodrel）
副作用
– 一定的雄激素及同化激素作用
50
结构特点
C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）
– 余与 Norethisterone 的化学结构一致
具光学活性
OH
O
51
光学活性
全合成产生 药用左旋体 右旋异构体无效
H H OH
H H
OH
10 9
17 OH
13
O
8 14
Levonorgestrel (8R,9S,10R,13S,14S,17R)
23
口服孕激素-己酸羟孕酮
己酸羟孕酮（17α-Hydroxyproguesterone Caproate），为长效孕激素
– 油剂注射一次延效1月
O
O O
R = -CH3 乙酸羟孕酮 O R R = -C5H11 己酸羟孕酮
24
Progesterone的代谢途径
进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效
57
简介
1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非 司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物
促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发 展
甾体药物研究历史上的一个里程碑
58
米非司酮
Mifepristone
N
OH
O
59