药物性肝损害
合集下载
药物性肝损害的护理PPT课件
05
药物性肝损害的护理
护理评估
药物使用情况：了解患者正在使用的药物种类、剂量、使用时间等
肝功能检查：评估患者肝功能指标，如转氨酶、胆红素等
症状观察：观察患者是否有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状
心理状态：评估患者心理状态，如焦虑、抑郁等
生活习惯：了解患者饮食、运动、作息等生活习惯
社会支持：评估患者家庭、朋友等社会支持情况
药物性肝损害的护理PPT课件
刀客特万
01.
02.
03.
04.
目录
药物性肝损害概述
药物性肝损害的护理
药物性肝损害的预防
药物性肝损害的护理研究进展
药物性肝损害概述
概念及分类
概念：药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤
分类：根据药物的种类和作用机制，可分为直接肝毒性和间接肝毒性
直接肝毒性：药物直接作用于肝脏，导致肝细胞损伤
间接肝毒性：药物通过影响肝脏的代谢过程，导致肝细胞损伤
药物性肝损害的临床表现：包括黄疸、肝功能异常、肝肿大等
病因及发病机制
01
药物本身毒性：药物对肝脏的直接毒性作用
02
药物代谢产物：药物在体内代谢过程中产生的有毒物质
03
药物相互作用：不同药物之间的相互作用导致肝损害
04
药物剂量：药物剂量过大或长期使用导致肝损害
05
个体差异：不同个体对药物的敏感性和耐受性不同，可能导致肝损害
临床表现及诊断
临床表现：乏力、食欲减退、恶心、呕吐、黄疸、肝区疼痛等
01
诊断方法：肝功能检查、腹部超声、CT、MRI等
02
诊断标准：药物性肝损害诊断标准（RUCAM）
03
鉴别诊断：与其他原因引起的肝损害相鉴别
药物肝损伤讲解PPT课件
7
药物性肝病的诊断
• l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝 损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达 正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷 脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2 倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介 于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。
炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的２％，占
暴发性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３
属药肝，其中以老年人为多见。
ห้องสมุดไป่ตู้
.
3
临床表现
• 药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻 症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。
• 严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向， 腹水形成，肝昏迷以至死亡。
6
药物性肝损伤的发病机制
• 特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的， 而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 • 免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物
的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和 血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见 嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药 物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测， 免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关 。 • 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表 现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与 药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影 响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次 给药后发生肝损害需数天甚至数周。 • 特异体质者药物性肝损害特点： • 1不可预测性 ; • 2仅发生在某些人或人群(特异体质 ) ,或有家族集聚现象; • 3与用药剂量和疗程无关 ; • 4在实验动物模型上常无法复制 ; • 5具有免疫异常的指征 ; • 6可有肝外组织器官损害的表现。
药物性肝损伤
2
DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
3
在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
6
一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。
药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。
因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。
有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。
因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。
二、实验室检查。
实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。
在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。
此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。
三、影像学检查。
对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。
常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。
四、病理学检查。
在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。
通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。
综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。
在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。
只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。
因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。
药物性肝损害护理课件
总结经验教训，持续改进工作质量
及时总结经验教训
对发生的药物性肝损害事件进行 及时总结和分析，找出问题所在 并制定相应的改进措施，防止类 似事件再次发生。
加强监测和预警
建立完善的药物性肝损害监测和 预警机制，及时发现和处理药物 性肝损害事件，确保患者用药安 全。
持续改进工作质量
通过不断学习和实践，提高医务 人员的业务水平和责任意识，持 续改进工作质量和服务水平，为 患者提供更加优质、安全的医疗 服务。
避免长期大量使用某些药物
一些药物如解热镇痛药、抗生素等，在长期大量使用的情况下可能导致药物性肝损害。因 此，患者应遵循医嘱，控制用药时间和剂量。
提高公众对药物性肝损害认识水平
开展科普宣传活动
通过举办讲座、展览、义诊等活动， 向公众普及药物性肝损害的相关知识 ，提高公众对药物性肝损害的认识和 重视程度。
制作并发放宣传资料
制作药物性肝损害的宣传手册、折页 等资料，免费向公众发放，以便公众 随时了解药物性肝损害的相关信息和 预防措施。
利用媒体进行宣传
通过电视、广播、报纸、网络等媒体 渠道，广泛宣传药物性肝损害的危害 和预防知识，增强公众的健康意识。
加强医务人员培训和科普宣传工作
1 2 3
加强医务人员培训
饮食调整原则和建议菜单设计
饮食调整原则
高热量、高蛋白、高维生素、易消化，避免油腻、辛辣、刺激性食物。
建议菜单设计
根据患者的口味和饮食习惯，设计合理的菜单，包括早餐、午餐、晚餐和加餐，确保患 者摄入足够的营养。
特殊人群（如老年人）营养支持策略
老年人的生理特点
老年人消化功能减弱，咀嚼能力下降，对营 养素的需求也有所不同。
02
药物性肝损害护理评估
药物性肝损害28例临床分析
者甚 至可 以发展为肝硬化。 此外 ， 有研究发现 ， 转氨酶升高 的成
人中有 １％～ ０ ０ ５ ％是 由药 物引起的 ， 临床工作 中， 在 医师应 高度 重视 药物引起 的肝 损害 ，本 文回顾性 分析 ２ ８例药物性肝损害 患者的临床资料 ， 现报告 如下 。
１ 资料与方法
１Ｉ 研究 对象 ．
实验室检查 。
２ 结 果
停用有关或可疑药 物 ， 给予促 进药物清 除和肝脏解 毒剂 、 减轻 肝脏炎症 、 抗氧化 、 保护肝细胞 、 退黄等 治疗 ， 所用药 物为还原 型谷胱甘肽 、 双环醇 、 甘草甜素类 、 黄或熊去 氧胆酸等 ， 苦 淤胆 型加用腺苷蛋 氨酸 。其 中 ４ 患者在 保肝 、 例 退黄治疗基础 上加 用 了糖皮质激 素。 另外应注意患者 的饮食 ， 以高蛋白质 、 高维生 素、 低糖 、 脂肪 的食物 为主 ， 低 同时要 避免食 用辛 辣 、 刺激 、 油 腻、 坚硬 的食物 ， 以保证饮食清淡 、 消化 吸收 ， 易 促进疾病恢 复。
月 ； 患者治疗 ６个 月 ， 功能仍 未正常 ， 为慢性 肝损害 ； ２例 肝 转
死亡 １ ， 口服对 乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭 。 例 为 本组病 例可引起
３ 讨 论
２Ｉ 引起药物性肝损 伤的药物及构成 ．
药 物性肝损 害的药物共分三类 ， 西药 、 中药和保健类药品。 西药 致肝损害 ２ ｌ例 （５ ， ７ ％） 中药 ６例 （ １ ％）保 健 类 药 品 １例 ２． ， ４ （ ．％） ３６ 。西药包括 以下几类 ： 抗生素（ 主要为抗结核药物 ）１ １ 例 （ ２ ％） ５ ． ，心血管类药物 ５例 （ ３８ ， 热镇痛类药物 ２ ４ ２ ．％） 解 例 （ ．％）抗 甲状 腺 功能 亢进 药 物 １例 （ ． ， ９５ ， ４８ ％） 降血 糖类 药 物 ２例（ ．％） ９５ 。中草药主要为雷公藤多甙、 血脂康、 双黄连 口服液
人中有 １％～ ０ ０ ５ ％是 由药 物引起的 ， 临床工作 中， 在 医师应 高度 重视 药物引起 的肝 损害 ，本 文回顾性 分析 ２ ８例药物性肝损害 患者的临床资料 ， 现报告 如下 。
１ 资料与方法
１Ｉ 研究 对象 ．
实验室检查 。
２ 结 果
停用有关或可疑药 物 ， 给予促 进药物清 除和肝脏解 毒剂 、 减轻 肝脏炎症 、 抗氧化 、 保护肝细胞 、 退黄等 治疗 ， 所用药 物为还原 型谷胱甘肽 、 双环醇 、 甘草甜素类 、 黄或熊去 氧胆酸等 ， 苦 淤胆 型加用腺苷蛋 氨酸 。其 中 ４ 患者在 保肝 、 例 退黄治疗基础 上加 用 了糖皮质激 素。 另外应注意患者 的饮食 ， 以高蛋白质 、 高维生 素、 低糖 、 脂肪 的食物 为主 ， 低 同时要 避免食 用辛 辣 、 刺激 、 油 腻、 坚硬 的食物 ， 以保证饮食清淡 、 消化 吸收 ， 易 促进疾病恢 复。
月 ； 患者治疗 ６个 月 ， 功能仍 未正常 ， 为慢性 肝损害 ； ２例 肝 转
死亡 １ ， 口服对 乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭 。 例 为 本组病 例可引起
３ 讨 论
２Ｉ 引起药物性肝损 伤的药物及构成 ．
药 物性肝损 害的药物共分三类 ， 西药 、 中药和保健类药品。 西药 致肝损害 ２ ｌ例 （５ ， ７ ％） 中药 ６例 （ １ ％）保 健 类 药 品 １例 ２． ， ４ （ ．％） ３６ 。西药包括 以下几类 ： 抗生素（ 主要为抗结核药物 ）１ １ 例 （ ２ ％） ５ ． ，心血管类药物 ５例 （ ３８ ， 热镇痛类药物 ２ ４ ２ ．％） 解 例 （ ．％）抗 甲状 腺 功能 亢进 药 物 １例 （ ． ， ９５ ， ４８ ％） 降血 糖类 药 物 ２例（ ．％） ９５ 。中草药主要为雷公藤多甙、 血脂康、 双黄连 口服液
药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏损害，其临床表现多种多样，包括肝酶升高、黄疸、肝功能异常等。
药物性肝损伤的诊断对于临床治疗和用药安全至关重要。
因此，制定科学合理的药物性肝损伤诊断标准对于临床医生具有重要指导意义。
一、肝功能检查。
1. 肝酶升高。
肝酶升高是药物性肝损伤的常见表现之一。
临床上常用的肝酶指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等。
药物性肝损伤时，这些指标往往会显著升高，提示肝功能异常。
2. 肝功能异常。
除了肝酶升高外，药物性肝损伤还可能导致肝功能异常，表现为胆红素升高、凝血功能异常等。
因此，在诊断药物性肝损伤时，需要综合考虑肝功能检查的各项指标，以全面评估肝脏的功能状态。
二、临床表现。
药物性肝损伤的临床表现多种多样，包括恶心、呕吐、腹痛、乏力、黄疸等。
这些表现并非特异性，但结合肝功能检查结果，可以有助于对药物性肝损伤进行初步判断。
三、病史。
患者的用药史对于诊断药物性肝损伤至关重要。
医生需要了解患者的用药情况，包括长期用药史、药物剂量、用药途径等，以判断是否存在药物性肝损伤的可能性。
四、排除其他病因。
在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他可能引起肝损伤的病因，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
通过详细的病史询问、实验室检查和影像学检查，可以排除其他病因，从而更加准确地诊断药物性肝损伤。
五、肝组织病理学检查。
对于疑似药物性肝损伤的患者，肝组织病理学检查是确诊的重要手段之一。
通过肝活检，可以观察肝细胞的形态结构和病变情况，从而明确诊断药物性肝损伤。
综上所述，药物性肝损伤的诊断需要综合考虑肝功能检查、临床表现、病史、排除其他病因和肝组织病理学检查等多方面的信息。
只有全面、准确地评估患者的情况，才能做出正确的诊断，并采取相应的治疗措施。
因此，临床医生在面对疑似药物性肝损伤的患者时，需要谨慎细致地进行评估，以确保患者能够得到及时有效的治疗。
药物性肝损伤最全PPT课件
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，
药物性肝损害PPT课件
4
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用
药物性肝损的认识思考
药物性肝损的认识
药物性肝损害的发病机制分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
引起中毒性肝损害的药物是需在肝内经细胞色素酶代谢的药物。
头孢地尼不需经肝脏的细胞色素P450酶代谢, 而以原形由肾脏排泄。
由于头孢地尼不经细胞色素P450酶代谢, 所以也就能排除药物相互作用引起的肝损害。
该患者肾功能有损害,根据血清肌酐清除率, 计算使用头孢地尼片用量时已减量为1粒，bid 口服常规用量为1粒，tid。
因此该患者的肝损害虽不能排除中毒性肝损害, 但可能性更小。
而考虑变态反应性肝损害的可能性更大与药物的剂量无关, 主要是受机体的致敏状态, 个体遗传差异等影响。
该患者为一老年患者, 肾功能已出现损害,这些因素均增加患者对药物毒性的易感性,而引起肝损害。
因此对这类患者需加强药学监护,把药源性肝损害的发生率减少到最低限度。
-----来源：头孢地尼分散片致药物性肝损害1例。
肝损课题可能性？-大。
药物性肝损伤
（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%
-2
+1 0 +1 0
3.危险因素
（1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒或妊娠 （3）年龄≥55岁 （4）年龄＜55岁
4.伴随用药
（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）
-3
7.药物肝毒性的已知情况
（1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明
评分
+2 +1
（3）无相关报告
0
8.再用药反应
3.对CYP450而言，药物 是一种底物，催化代谢过 程中除产生代谢产物外， 尚有氧自由基、自身抗体 等； 4.CYP450对药物的代谢 包括活化和灭活双相过程， 故外来物质可能被转化为 具细胞毒性、致突变性或 致癌作用更强的物质。
三、药物性肝损害的发生机制
发生机制
肝脏
1.药物
毒性代谢物
肝损害（药物内在 肝毒性）
评分
-1 -2 -3
5.除外其他非药物因素 6.主要因素：
甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素 +2 （2）除外6个主要因素 +1 （3）可除外4—5个主要因素 0 （4）除外主要因素＜4个 -2 （5）高度可能为非药物因素
直接毒性作用药物
不再使用了的“毒药” 如：锑剂等金属制剂 还必须使用的“毒药” 如：各种抗肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药” 如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 “以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损
间接毒性作用特点（免疫毒性）
药物性肝损害指南
对于出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性 / 亚急性肝衰竭，以及失代偿性肝硬化等 重症患者，可考虑肝移植。
当前第19页\共有29页\编于星期四\12点
DILI预后
• Hy’s法则：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST〉3ULN和TBil 对判断DILI〉2ULN的肝细胞性黄疸，则约为10%可发展为ALF。Hy’s法则对判断 DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度 重视相关药物的肝毒性问题。
• 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物(15%), 激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂(4.7%),镇静和神 经精神药物(2.6%)等
• 国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏 松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等，但由于组分 复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
当前第13页\共有29页\编于星期四\12点
当前第14页\共有29页\编于星期四\12点
DILI 的治疗
DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少 剂量；此外，由于目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效， 因此，本指南不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。
基于病程分为急性 DILI 和慢性 DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6个月后，ALT ALP TBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
当前第8页\共有29页\编于星期四\12点
基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指 南新引入「R 值」的概念，R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）。 修订的 DILI 的判断标准如下：1. 肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN 且 R ≥ 5；2. 胆汁 淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3. 混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2<R<5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。
当前第19页\共有29页\编于星期四\12点
DILI预后
• Hy’s法则：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST〉3ULN和TBil 对判断DILI〉2ULN的肝细胞性黄疸，则约为10%可发展为ALF。Hy’s法则对判断 DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度 重视相关药物的肝毒性问题。
• 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物(15%), 激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂(4.7%),镇静和神 经精神药物(2.6%)等
• 国内报道较多的引起肝损害的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏 松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等，但由于组分 复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
当前第13页\共有29页\编于星期四\12点
当前第14页\共有29页\编于星期四\12点
DILI 的治疗
DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少 剂量；此外，由于目前无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对 DILI 有更好的疗效， 因此，本指南不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。
基于病程分为急性 DILI 和慢性 DILI，急性占绝大多数。慢性指DILI发生6个月后，ALT ALP TBil仍持续异常，或门脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
当前第8页\共有29页\编于星期四\12点
基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指 南新引入「R 值」的概念，R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）。 修订的 DILI 的判断标准如下：1. 肝细胞损伤型：ALT ≥ 3 ULN 且 R ≥ 5；2. 胆汁 淤积型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3. 混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN，且 2<R<5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。
药物性肝损害专家讲座
药物性肝损害
第36页
谢谢
药物性肝损害
第37页
药物性肝损害
第25页
临床表现
❖ 急性药品型肝病还可表现为肝内胆淤型药品 性肝炎, 包含单纯淤胆型, 临床表现为起病隐 袭, 常无前驱症状, 发病时无发烧、皮痛或嗜 酸粒细胞增多。黄疸轻, 于停药后很快消失。
药物性肝损害
第26页
临床表现
❖ 生化检验AST增高, 碱性磷酸酶和胆固醇大多 正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发烧、畏寒、 恶心、腹胀、乏力、皮疹, 随即出现黄疸, 皮 肤瘙痒, 大便色浅, 肝大并压痛, 嗜酸细胞增加。 生化检验胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱 性磷酸酶均中高度升高。混合型药品性肝炎 现有肝炎型表现亦有胆汁淤积表现。
药物性肝损害第33页 Nhomakorabea 疾病治疗
❖ ⑸肝衰竭治疗: 包含内科支持治疗、必要时可 考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较 快者，肝移植可能是唯一有效治疗办法。
药物性肝损害
第34页
疾病预后
❖ 普通来说, 急性药品性肝损害如能及时诊疗、 及时停药, 预后多数良好。经适当治疗后, 大 多数于1～3个月内肝功效逐步恢复正常。少 数发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者, 需人工 肝支持或肝移植治疗, 病死率较高；慢性药品 性肝损害, 临床表现隐匿, 经常不能及时诊疗 和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积, 轻者 预后很好, 重者黄疸迁延而发展到胆汁淤积性 肝硬化后, 预后较差。
氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如 二巯丙醇、青霉胺、 巯丁二 酸、巯乙胺、依
地酸钙钠等。
药物性肝损害
第32页
疾病治疗
❖ ⑷抗炎保肝治疗: 依据患者临床情况可适当选择抗炎 保肝药品治疗，包含以抗炎保肝为主甘草酸制剂类、 抗自由基损伤为主硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙 酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主多烯磷脂酰胆碱 、
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害是指由药物引起的肝脏损害，其临床表现多种多样，严重者可导
致肝功能衰竭甚至死亡。
因此，对药物性肝损害的诊断非常重要。
目前，国际上对药物性肝损害的诊断标准主要包括临床表现、实验室检查和排除其他可能的肝脏疾病等方面。
首先，临床表现是诊断药物性肝损害的重要依据之一。
患者可能出现乏力、食
欲不振、黄疸、腹痛等症状，甚至出现肝功能衰竭的表现。
这些临床表现往往与药物的使用时间和剂量相关，医生需要仔细询问患者的用药史和病史，以便及时发现可能的药物性肝损害。
其次，实验室检查也是诊断药物性肝损害的重要手段。
常规的血清生化检查可
以发现肝功能异常，如转氨酶升高、胆红素增高等情况。
此外，肝功能的其他指标如凝血功能、总蛋白、白蛋白等也需要进行检查，以全面评估肝功能的状态。
此外，对于怀疑药物性肝损害的患者，还可以进行肝脏影像学检查，如B超、CT、MRI 等，以排除其他肝脏疾病。
最后，诊断药物性肝损害还需要排除其他可能的肝脏疾病。
因为肝脏损害的原
因很多，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，这些疾病的临床表现和实验室检查可能与药物性肝损害相似，因此需要进行全面的鉴别诊断。
总之，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查和排除其他可能的
肝脏疾病等方面的信息。
只有全面、准确地评估患者的情况，才能及时诊断药物性肝损害，采取相应的治疗措施，以减轻患者的痛苦，保护患者的肝功能。
同时，医生在用药过程中也应该密切关注患者的肝功能指标，及时调整药物的使用剂量和频率，以避免药物性肝损害的发生。
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抗生素-9.7% 由于缺乏面向普通人群的大 规模 DILI 流行病学数据， 非甾体抗炎药 -7.6% 故尚不清楚 DILI 在人群中 抗肿瘤药-4.7% 的确切发病率。
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合 ,形成水溶性 胆汁排泄 的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量 高水溶性化合物 大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏 肾脏排泄 分子量 ＜ 300 泌出。 河北 张家口 张北 2015年6月21日摄
稳定代谢物
转运蛋白
(该学说认为，如果只有信号 1 和信号 2 存在，仍然不会引起免疫反应的发生(只 性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其 性，抑制细胞膜上的 K+/Na+-ATP 酶活性， 1相酶被诱导或抑制， 有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号 3） 表观遗传特点可增加宿主对 DILI 的易感性。 --2015 指南 干扰肝细胞的功能， （ intrinsic hepatotoxicity ） （ idiosyncracy hepatotoxicit y ） 中毒性肝损害 低毒或无毒的药物→有毒, 或者相反 APC 受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生，此假说 时， 在胆汁中形成不可溶性的复合物选择性 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 可认为是半抗原假说的完善与补充。 Neuberger J,. Clin Sci (Lond) 1987; 72: 263-270 破坏细胞成分，或与大分子物质共价结 可预测的肝毒性(predicable) 不可预测的肝毒性(unpredictable) 合，干扰细胞特殊代谢途径
直接肝毒性 间接肝毒性 (direct （indirect 药物诱导自身免疫性肝炎 hepatotoxicity) （DIAIH） hepatotoxicity）
药物性肝损伤
drug induced liver injury, DILI
DILI-药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或 非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保 健品（ HP）、膳食补充剂（ DS）[TCM-NM-HP-DS]及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。 --2015版药物性肝损伤诊治指南 DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题
GI 2% Immunotox 2% Nervous System 2% Other 8%
Hepatotoxicity 32%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009
不能把中医药与中草药的概 念混淆. ◇中医药有其系统地理论体 应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在国内外相当普遍， 系，是在中医药理论指导下 而且日益广泛。 的辨证立法、组方用药（包 尽管一些草药具有保护肝脏的功效， 括中成药），有较为完整的 在过去的70多年里，人们发现全世界有350 多种植物含有肝脏毒性的生物碱 , 如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能 ▲ 42%的美国人服用过某种中成药制剂。 配伍理论，且中药特别是有 中药所致的肝损伤占临床药物性肝损 中草药的不良反应尚有许多问题等待研究 近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性 的抗病毒作用等，但人类对草药的认 ▲在整体人群中，草药的应用量较前 毒中药必须经过严格加工炮 伤总病例的4.8%～32.6% ●中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地、种植、生长期、采收季节、 增加了3～5倍， 肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细 制及用量用法上的限制。 识还远远不够，人们多片面的认可中 北京地坛医院 : 139 /427 例， 32.6% ； 国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS 有何首 胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。 加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。 ▲20% ～30%的肝病患者采用中药治 ◇草药的概念一般单指天然 草药的有效性和安全性，却忽视其存 乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银 北京302医院 : 56 /323例，17.3%； 植物药而言。 在或潜在的毒性。 ●不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害。 47例患者中,药物引起肝衰竭的前三类 屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组 福州传染病医院 :20/130 例， 15.4% ； ●某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。 药：中药(共17例,36.17%)、抗结核药 分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。 广东:13/273例，4.8%。 (9例,19.15%)、抗菌药物(6例,12.77%) 合理用药是预防肝损伤的关键 --2015指南 --Chinese Hepatology, Oct.2008,Vol13,No.5; HP-DS 尽量少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能； （保健品-膳食补充剂） 药物引起亚急性肝衰竭的药物中居前 3 HDS和其它药品不一样 ，没有经过同样严格 临床医生和消费者应该清楚， 尽量避免酒后或饥饿状态下服药； 位者分别为中草药(（55.0%） 、抗结 的药物开发监管过程。特别是 HDS 不进行临床前和毒理学的安全性测试， 营养不良者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用 核药物(21.8%) 和非甾体类抗炎药物 也不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效的临 药剂量； (17．4%) 床试验。 HDS可不经过FDA批准直接上市了。 中华实验和临床感染病杂志2012；6（3） 避免用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。重视中药肝损伤的问题。 ACG：特异质型肝损伤的诊断管理
400
300
12%
200 180 114 100 36 0
AP AP ug Dr pB He pA He mm toi u A
药物位居第2位(11.9%)
J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
206
96 81 21 14 15
69
Is
ic em ch
i y 's iar nc h on s C l na i g d e W d Pr Bu
DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因
n 700
More than half of all US ALF is drug-related Adult Registry (N=1,551)
(as of November 2009)
600
• 2013年回顾分析38个国
500
46%
家，6370例肝衰竭患者 • 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤
丙戊酸 酮康唑 烟酸 利福平 氯唑沙宗 异烟肼 丹曲林 奈法唑酮 泰利 奈韦拉平 托莫西汀 因福利美 250-1250mg 200-800mg 100-4500mg 300-1200mg 750-3000mg 300mg 25-400mg 200-600mg 800mg 200-400mg 40-100mg 5mg/kg 齐留通 塔克林 拉贝洛尔 双氯芬酸 丹曲林 1600-2400mg 40-160mg 200-400mg 75-200mg 25-400mg
进入21世纪，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药品+保健品>3万种,加上食品添加剂和环境污染物 明确可以引起DILI的药物超过1000种 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI Hepatology 2002;36:451-455.
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合 ,形成水溶性 胆汁排泄 的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量 高水溶性化合物 大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏 肾脏排泄 分子量 ＜ 300 泌出。 河北 张家口 张北 2015年6月21日摄
稳定代谢物
转运蛋白
(该学说认为，如果只有信号 1 和信号 2 存在，仍然不会引起免疫反应的发生(只 性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其 性，抑制细胞膜上的 K+/Na+-ATP 酶活性， 1相酶被诱导或抑制， 有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号 3） 表观遗传特点可增加宿主对 DILI 的易感性。 --2015 指南 干扰肝细胞的功能， （ intrinsic hepatotoxicity ） （ idiosyncracy hepatotoxicit y ） 中毒性肝损害 低毒或无毒的药物→有毒, 或者相反 APC 受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生，此假说 时， 在胆汁中形成不可溶性的复合物选择性 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 可认为是半抗原假说的完善与补充。 Neuberger J,. Clin Sci (Lond) 1987; 72: 263-270 破坏细胞成分，或与大分子物质共价结 可预测的肝毒性(predicable) 不可预测的肝毒性(unpredictable) 合，干扰细胞特殊代谢途径
直接肝毒性 间接肝毒性 (direct （indirect 药物诱导自身免疫性肝炎 hepatotoxicity) （DIAIH） hepatotoxicity）
药物性肝损伤
drug induced liver injury, DILI
DILI-药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或 非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保 健品（ HP）、膳食补充剂（ DS）[TCM-NM-HP-DS]及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。 --2015版药物性肝损伤诊治指南 DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题
GI 2% Immunotox 2% Nervous System 2% Other 8%
Hepatotoxicity 32%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009
不能把中医药与中草药的概 念混淆. ◇中医药有其系统地理论体 应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在国内外相当普遍， 系，是在中医药理论指导下 而且日益广泛。 的辨证立法、组方用药（包 尽管一些草药具有保护肝脏的功效， 括中成药），有较为完整的 在过去的70多年里，人们发现全世界有350 多种植物含有肝脏毒性的生物碱 , 如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能 ▲ 42%的美国人服用过某种中成药制剂。 配伍理论，且中药特别是有 中药所致的肝损伤占临床药物性肝损 中草药的不良反应尚有许多问题等待研究 近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性 的抗病毒作用等，但人类对草药的认 ▲在整体人群中，草药的应用量较前 毒中药必须经过严格加工炮 伤总病例的4.8%～32.6% ●中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地、种植、生长期、采收季节、 增加了3～5倍， 肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细 制及用量用法上的限制。 识还远远不够，人们多片面的认可中 北京地坛医院 : 139 /427 例， 32.6% ； 国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS 有何首 胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。 加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。 ▲20% ～30%的肝病患者采用中药治 ◇草药的概念一般单指天然 草药的有效性和安全性，却忽视其存 乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银 北京302医院 : 56 /323例，17.3%； 植物药而言。 在或潜在的毒性。 ●不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害。 47例患者中,药物引起肝衰竭的前三类 屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组 福州传染病医院 :20/130 例， 15.4% ； ●某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。 药：中药(共17例,36.17%)、抗结核药 分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。 广东:13/273例，4.8%。 (9例,19.15%)、抗菌药物(6例,12.77%) 合理用药是预防肝损伤的关键 --2015指南 --Chinese Hepatology, Oct.2008,Vol13,No.5; HP-DS 尽量少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能； （保健品-膳食补充剂） 药物引起亚急性肝衰竭的药物中居前 3 HDS和其它药品不一样 ，没有经过同样严格 临床医生和消费者应该清楚， 尽量避免酒后或饥饿状态下服药； 位者分别为中草药(（55.0%） 、抗结 的药物开发监管过程。特别是 HDS 不进行临床前和毒理学的安全性测试， 营养不良者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用 核药物(21.8%) 和非甾体类抗炎药物 也不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效的临 药剂量； (17．4%) 床试验。 HDS可不经过FDA批准直接上市了。 中华实验和临床感染病杂志2012；6（3） 避免用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。重视中药肝损伤的问题。 ACG：特异质型肝损伤的诊断管理
400
300
12%
200 180 114 100 36 0
AP AP ug Dr pB He pA He mm toi u A
药物位居第2位(11.9%)
J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
206
96 81 21 14 15
69
Is
ic em ch
i y 's iar nc h on s C l na i g d e W d Pr Bu
DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因
n 700
More than half of all US ALF is drug-related Adult Registry (N=1,551)
(as of November 2009)
600
• 2013年回顾分析38个国
500
46%
家，6370例肝衰竭患者 • 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤
丙戊酸 酮康唑 烟酸 利福平 氯唑沙宗 异烟肼 丹曲林 奈法唑酮 泰利 奈韦拉平 托莫西汀 因福利美 250-1250mg 200-800mg 100-4500mg 300-1200mg 750-3000mg 300mg 25-400mg 200-600mg 800mg 200-400mg 40-100mg 5mg/kg 齐留通 塔克林 拉贝洛尔 双氯芬酸 丹曲林 1600-2400mg 40-160mg 200-400mg 75-200mg 25-400mg
进入21世纪，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药品+保健品>3万种,加上食品添加剂和环境污染物 明确可以引起DILI的药物超过1000种 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI Hepatology 2002;36:451-455.