非酒精性脂肪肝的发病机制
非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展
肪 性 肝 炎 （ ｓ 患 者 发 生 ｍｔ ＮＡ 缺 失 、 ＮＡ Ｈ） Ｒ 复制 错 误 、 复 障 修 碍 和断 裂 ， 造 成 其 呼 吸 链 复 合 物 活 性 降 低 ］ ＮＡ 对 氧 并 。Ｄ 应激很敏感 ， 粒体 的 Ｄ 线 ＮＡ（ Ｒ ｍｔ ＮＡ） 氧 化 损 伤 敏 感 性 比 的
子 沿着 呼 吸 链 的 传 递 ， 氧 自 由基 形 成 显 著 增 多 ， 而 加 重 使 进 线粒体损伤［ 。 ６ Ｊ
２ 肿 瘤 坏 死 因子 （ ． ＴＮＦ ａ ）与 ＮＡＦ ＬＤ
清楚 ， 为 其 发 生 与 胰 岛 素 抵 抗 、 应 激 反 应 和 脂 质 过 氧 化 认 氧
胞脂肪变性 、 球样 变 、 散性 肝 小叶 轻度炎 症 和 （ ） 中 气 弥 或 肝
央 静 脉 、 窦 周 围 胶 原 沉 积 等 为 临 床病 理 特 点 的慢 性 肝 脏 疾 肝 病 ＿ ， 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 （ ｏ ａｃ ｈ ｌ ｆｔ ｌ ｅ ， 】 它 ｊ ｎ ｎ ｌ ｏｉ ａｔ ｉ ｒ ｏ ｃ ｙ ｖ ＮＡＦ ） 脂 肪 性 肝 炎 （ ｏ ａｃ ｈｉ ｓｅ ｔｈ ｐ ｔ ｉ， Ｌ 、 ｎ ｎ ｌ ｌ ｔ ｏ ｅ ａ ｉ ｓ ＮＡＳ 、 ｏ ｃ ａ ｔ Ｈ） 脂
性的必要元素 ， 其在代 谢过 程 中形成 的 中间产 物 Ｒ ， 但 ＯＳ 与
维普资讯
右江医学 ２０ ０ ８年 第 ３ ６卷 第 ３期
・
３ ４７ ・
ห้องสมุดไป่ตู้
非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 分 子 生 物 学 发 病 机 制 研 究 进 展
农 乐根 李天 资 ，
（ 江 民族 医 学 院 附 属 医 院 Ｉ 检 验 科 ； ． 案 室 ， 西 百 色 ５ ３ ０ ） 右 ． ２病 广 ３ ０ ０
非酒精性脂肪肝疾病发生机制新进展
任路平 宋光耀 （ 河北省人民医院内分泌一科，河北 石家庄 050000）
〔关键词〕 慢性肝病； 脂肪肝； 发病机制 〔中图分类号〕 R58 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 03-0664-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 03. 114
任路平等 非酒精性脂肪肝疾病发生机制研究新进展 第 3 期
·665·
这些研 究 证 明 脂 肪 因 子 与 NAFLD 具 有 相 关 性，但 是 其 在 NAFLD 发生中的具体机制尚不清楚。
3 NAFLD 发生发展的肝内细胞机制 NAFLD 作为一个肝细胞内脂质沉积乃至炎症、坏死的疾
病，多个细胞器和细胞事件可能参与其发生发展，近些年来亦 有大量相关研究。
2. 1 肝细胞内脂质代谢异常 如前述，外周 IR 时血循环增加 的胰岛素水平可刺激肝细胞内源性脂质合成增加，当外周 IR 时，血胰岛素水平增加，胰岛素通过激活肝脏内源性脂质合成 SREBP1c〔13〕，引起下游一系列的脂质合成酶类如 乙 酰 辅 酶 A 羧化酶（ ACC） ，脂肪酸合成酶（ FAS） 等的合成增加，从而促进 内源性脂质和脂蛋白的合成，研究表明转基因小鼠 SREBP-1c 过表达可 引 起 内 源 性 脂 质 增 加 和 肝 脂 质 沉 积 的 发 生〔14〕，而 SREBP-1c 基 因 失 活 可 引 起 ob / ob 小 鼠 肝 脏 TG 含 量 显 著 下 降〔15〕。另外，NAFLD 时极低密度脂蛋白（ VLDL） 分泌能力亦下 降，可能机制是胰岛素减少肝脏载脂蛋白 B（ ApoB） 100 的合成 能力，ApoB100 是 TG 装配形成 VLDL 的限速步骤，高胰岛素血 症时胰岛素通过减少 ApoB100 抑制 VLDL 分泌，也是肝细胞脂 质沉积的机制之一〔16〕。
非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 发 病 机 制 的 研 究 进 展
李 秀丽 王 蒙 ，
（． １赤峰 学 院 ・ 医学 院 ， 内蒙 古 赤峰 ０４０ ； ２ 上 海 医药高 等专 科学 校 ， ２００ ． 上海 ２ １１ ） ０ ３８
摘 要 ：非酒精性脂肪性肝病（ Ａ Ｌ ） 目 Ｎ ＦＤ 是 前临床上最为常见的肝病之一， 其病因及发病机制均复杂， 胰岛素抵抗（ ） Ｉ 、 Ｒ
或 “ 重 打 击 ” 论 认 为 ，Ｒ 导 致 肝 脏 的 脂 肪 沉 积 ， 为 死 ） 刺激 肝星状 细胞 （ 维 化 ） 上调 转 化生 长 因子 （ｒｎｆ — 多 理 Ｉ 成 、 纤 和 ｔ ｓｒ ａ ｏ Ｎ Ｆ Ｄ发病 中的 首 次 打 击 ； 在 此 基 础 上 发 生 的 氧 化 应 激 和 脂 ｍｉ ｒｗｈｆｃ ｒ Ｇ ＡＬ 而 ｎ ｇｏ ｔ ｔ Ｆ—Ｂ） 这些 物 质又 可改 变线粒 体 Ｄ Ａ， ｇ ａｏＴ ， Ｎ 也
中图分 类号 ： ５ ５ Ｒ ７
文献标 识码 ： Ｂ
文章 编号 ：０ ８０ ０ （ ０ ０ ｌ ．６ ７（ １０ －８ ５ ２ １ ） ０２ ４ ＿１ ）
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 （ ｏ — ａ ｏｏｉ ｆ ｔ ｌｅ ｉ ａｅ 当 Ｔ ｎｎ ｌ ｈｌ ａｙ ｉ ｒｄｓ ｓ， ｃ ｃ ｔ ｖ ｅ Ｇ的形成超过其输 出以及 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ的合成 障碍 时 ， 就会影响 Ｔ Ｇ Ｎ Ｆ Ｄ 是 一 种 无 过 量 饮 酒 史 肝 实 质 细 胞 脂 肪 性 变 和 脂 肪 贮 积 转运 出肝 ，Ｇ便蓄积在肝 内’ ， ＡＬ） Ｔ 形成脂肪肝 。脂肪储存过多的肝 为特 征 的 临床 病 理 综 合 症 。病 程 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 、 肪 性 肝 炎 脏 ， 脂 血脂代谢紊乱导致细胞膜结构 、 功能异常 ， 细胞 表面胰 岛素 肝 从而 使肝 细胞 对胰 岛素 的敏感 和脂 肪 性 肝 纤 维 化 ， 后 可 能 演 变 成 肝 硬 化 和 肝 癌 。 随着 社 会 经 受体 数 目减少且 出现受体 缺 陷 ， 最
非乙醇性脂肪性肝病的流行病学及发病机制
病率高于 普通人 群 ， 非裔 美国人
患病率较低。男性 患病率高于女
非 乙醇 性 脂 肪 性 肝 病 （ ｏａｃｈｌ ａｙ ｌ ｅ ｄｓａｅ ｎｎｌ ｏｃｆｔ ｉ ｒ ｉ ｓ ， ｏ ｉ ｔ ｖ ｅ Ｎ Ｆ Ｄ 是指除外乙醇 和其他 明确 的损肝 因素所 致 的， ＡＬ） 以弥 漫性肝细胞大泡性 脂 肪变 为主要特 征 的一 种 临床病 理综 合 征， 其疾病 谱包括单纯性 脂肪 肝、 乙醇性脂 肪性 肝炎 （ ｏ— 非 ｎｎ
激、 代谢紊乱、 脂肪 因子、 内质网应激可能发挥重要作用 。 关键 词 ： 乙醇 性 脂 肪 性肝 病 ； 行 病 学 ； 病率 ； 因学 非 流 患 病
之一 。西方工 业 国家 Ｎ Ｆ Ｄ 的 ＡＬ
患病 率 为 ２ ％ 一３ ％ ， 中约 ０ ０ 其
Ｅ ｉｅ ｏｏ ｙａ ｄＰ ｔｏｅ ｅｙｏ ＡＦ Ｔ Ｎ Ｋ ｎ， ＤＢ ｏｚｅ ． Ｄｅ ｒ ｎ ｎｏｒ ｏｏｙ ３ 为 Ｎ Ｓ １ 患 肝 纤 维 化 ； ｐｄ ｍｉｌｇ ｎ ａｈ ｇ ｎｓ ｆＮ ＬＤ Ｉ Ａ ｕ ａ － ｎ （ ｐ ｔ ｔｏ ｄｃｉ ｌ ， ｈ ａ ｍｅ ｆＥ ｎ ｇ ％ Ａ Ｈ，％ 亚 ｔ ｅｏｄＡ ｌ ｔ ｏ ｉ ｌＳ ａ ｘ Ｍｅｉ ｌ ｎｒｒｔ，ａｙａ ３０ １ Ｇ ／ ｈ Ｓｃｎ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ ，ｈ ｎｉ ｄｃ ｉ ｓｙ Ｔ ｉｕｎ００ ０ ， ｈｎ ｅ ｉ ｆ ａ ｄ ｐａ ａ Ｕ ｅｉ ａ） 太地 区人群 的患病 率 为 １％ 一 ２ ＡｂｔａｔＮ ｎｌｏｏ ｃｆｒ ｖｒｄｓａｅ（ Ａ Ｌ ｓｒｃ： ｏａｃｈｌ ｔ ｌ ｅ ｉ ｓ Ｎ Ｆ Ｄ）ｉ ａｋｎ ｆ ｈｏ ｉ ｌ ｅ ｄｓａｅｗ ｏｅｓｅｔ ｍ ｉ ａｙ ｉ ｅ ｓ ｉｄｏ ｒｎｃ ｉ ｒ ｉ ｓ， ｈｓ ｃｒ ｃ ｖ ｅ ｐ ｕ ４ 随年 龄 、 性别 、 地域 、 族 、 种 ０ ｅｄｓａｅｉｃ ｄｓｓｍ ｌ ｈｐｒａｉｏｕ ｓ ａ ｈｐｔｉ（ Ａ Ｈ） ｈｐ ｔ ｂｏｉ，ｎ ｉ ｈｓ ． ｈ ２ ％ ， ｆｈ ｉ ｓ ｎｌ ｅ ｉ ｐｅ ｅａ ｄｐｓｍ，ｔ ｔ ｅａｉｓ Ｎ Ｓ ，ｅａ ｃｆ ｒｓ ａ ｄｃ ｒｏｉ Ｔ ｅ ｔ ｅ ｕ ｅｏ ｔ ｉ ｉ ｓ ｒ ｓ
非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展
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非酒精性脂肪性肝炎发病机制初探
的舌 象具有 典型 的特征 。可 以将观 察舌 象作 为确定 证型 的一 种 主要 方 法 。根 据 以 上 观 察 结 果 可 以看 出， 血瘀证 是胸痹 心痛 的主要 证型 ， 其舌象 多表 现为 舌质 红绛 、 紫黯见 有 瘀 斑 ， 因气 虚 血瘀 、 滞血 瘀 又 气
等 的不 同其 舌质 又 略 显不 同 ， 淡 紫 ， 暗红 ， 伴 或 或 并
脂血症（ 尤其是高甘油三酯血症） 等代谢综合征密切
相关 ， 认 为 是 代 谢 综 合 征 在 肝 脏 的 一 种 病 理 表 被
现 ｎ ３。非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ ｏ ａ ｏ ｏｉ ｓ ａｏ ］ Ｉ ｎ ｎ ｌ ｈ ｌ ｔ ｔ— ｃ ｃ ｅ
ｈｐｔｉ， Ｈ） 它 的一 种 病 理 类 型 。随 着 人 类 ｅａｉｓＮＡＳ 是 ｔ
舌诊 作 为 中 医 的优势 之 一 ， 中医 脏象 理论 的 在
指导 下正 日益受 到 重视 ， 有关 舌 诊 客 观化 的研究 正
有瘀 斑瘀点 ， 种舌 苔 均 有分 布 。痰 阻心 脉证 的舌 各 象 为舌体胖 大边 有 齿 痕 ， 质 淡 红 ， 苔或 白腻 ， 舌 舌 或 黄腻 。阴寒凝滞证 的舌 象特 征为舌 质淡 白， 薄 白。 苔 气 阴两虚证 的舌 象特征 为舌体 瘦小 ， 舌质 红绛 或紫 。
中图分类号 ： ７ ． Ｒ５ ５５
文献 标识码 ： Ａ
文章编 号 ：６ ４０ ４ （０ ０ ０ １ ８０ １７ —９ ７ ２ １ ） ２０ １ —３
关键 词 ： 酒精 性 脂 肪肝 炎 ； 病 机制 ； 粒体 非 发 线
反应 氧体 系
肪肝 的关 系 比过 量 饮酒 更 为 重 要 ， 当前 日益 增 多 的 脂肪 肝 主要 是 非酒精性 肝病 而非 酒精性 肝病 。其相 关代 谢应激 可导 致 肝酶 异 常 和 严重 肝 损 伤 ， 被认 为
非酒精性脂肪肝发病相关因子的机制研究新进展
脂 肪 变 性 为 主 要 特 征 的常 见慢 忡 肝 痫 其 发病 机 制 目前 尚小 十 分 清 楚 ， 腴 岛 素抵 抗 与脂 质 代 谢 异 常 可 能 是其 发病 的 中
Ｊ
心环 节， 肿 瘤 坏 死 子 、 自 介素 、 瘦素 、 脂联索 、 抵 抗 索 等 多 种 脂 肪 细 胞 冈 了以 及脂 肪 生 成 相 关 转 录 闳 子 Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ 的发 生 发展 ｌ ｆ １ 发 挥 了 重要 的作 川
大
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（ Ｄ ｅ ｐ ａ ￣ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｔ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｈ ｇ ｙ ，Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ，Ｎ ａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｎ ａ ｎ ｔ ｏ ｎ ｇ
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基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制
· 综 述·基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制*薛春燕 饶晨怡 吴 玲 黄晓铨 陈世耀 李 锋#复旦大学附属中山医院消化科（200032）摘要 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是一种肝脏细胞脂肪异常堆积引起的慢性肝病，其患病率在全世界范围内呈上升趋势，已成为慢性肝病的最常见原因。
NAFLD 发病机制复杂多样，胰岛素抵抗、遗传和表观遗传因素、慢性全身性炎症、线粒体功能障碍、内质网应激、饮食和肠道菌群等均是NAFLD 发生、发展的重要因素。
本文主要讨论了线粒体功能障碍和内质网应激等参与NAFLD 形成的机制，旨在为NAFLD 防治提供新的认识和治疗思路。
关键词 非酒精性脂肪性肝病； 线粒体功能障碍； 内质网应激； 氧化性应激； 非折叠蛋白质应答Exploring Pathogenic Mechanisms of Non⁃alcoholic Fatty Liver Disease Based on Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress XUE Chunyan, RAO Chenyi, WU Ling, HUANG Xiaoquan, CHEN Shiyao, LI Feng. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai (200032)Correspondence to: LI Feng, Email: li.feng2@zs⁃Abstract Non⁃alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease caused by abnormal accumulation offat in the hepatocytes. Its prevalence is rising globally and has become the most common cause of chronic liver disease worldwide. The pathogenesis of NAFLD is multifaceted, involving insulin resistance, genetic and epigenetic factors, chronic systemic inflammation, mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, diet, gut microbiota, and other significantcontributors. This article primarily delves into the mechanisms of mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in the development of NAFLD, aiming to provide new insights and therapeutic strategies for NAFLD.Key words Non⁃Alcoholic Fatty Liver Disease; Mitochondrial Dysfunction; Endoplasmic Reticulum Stress; Oxidative Stress; Unfolded Protein ResponseDOI ： 10.3969/j.issn.1008⁃7125.2022.12.007*基金项目：复旦大学附属中山医院科研基金⁃308（2019ZSFZ09）#本文通信作者， Email: li.feng2@zs⁃非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease, NAFLD ）指在无酒精作用下，以肝内细胞脂肪过度沉积为特征的慢性渐进性肝病。
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【关键词】非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。
在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。
早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。
近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。
dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。
致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。
(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。
(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。
(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。
1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。
当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。
而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。
1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。
samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。
胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
抗又存在肝脏胰岛素抵抗,且不依赖于糖尿病或糖耐量受损及肥胖。
此外,nafld中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚
高,nafld被认为是代谢综合征的肝脏表现[8]。
胰岛素在nafld发生中的作用与调节
脂肪生成的转录因子—甾体调节元件结合蛋白 1(srebp 1有关。
srebp i是调节肝脏
脂肪合成有关的酶,包括脂肪合成酶(fas、乙酰辅酶a羧化酶(acc和3 磷酸甘油酞基转移酶(gpat等活性和表达的一个关键转录因子,其过度表达可使fas、acc等的m rna水平升高,从而导致tg含量升高,促进脂肪变性发生。
srebp 1的表达受胰岛素调节[9]。
胰岛素抵抗时,由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关,脂肪组织脂解大于合成,储脂能力下降,从而造成脂肪的异位沉积,包括肝脏、肌肉和胰岛等。
而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧易于发生更严重的肝细胞损伤。
另一方面,胰岛素抵抗引起ffa增加,肝脏氧化应激水平增强。
这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达cyp2el来实
现的。
ffa水平升高不仅促进nafld发生,还可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多而产
生或加重高胰岛素血症,并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生,使肝葡萄糖输出增加,进一步加重胰岛素抵抗。
另一方面,异位脂质沉积(包括脂肪肝亦可加重胰岛素抵抗。
国内外均有研究表明使用胰岛素增敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯,并有组织学改善。
美国nairs等[10]使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后,肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转,但继续到六个月时,生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。
使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝脏组织学的临床实验也有报
道[11]。
2 游离脂肪酸(ffa ffa是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞
中的甘油三酯分解可提供大量的ffa。
ffa代谢途径一是供肌肉细胞利用,二是被肝脏摄取,再合成为甘油三酯,组成vldl或氧化为乙酰辅酶a。
血浆ffa上升表示脂肪动员加强。
胰岛素可以抑制ffa的产生,如果这种抑制发生缺陷,就会造成餐后有更多的ffa输入肝脏,ffa 和甘油三酯是肝脏vldl的主要来源。
当ir导致葡萄糖摄取和ffa的抑制都减弱时,就可使肝脏合成和分泌vldl和甘油三酯的量增加。
ir时tnfα水平增
高,tnfα可通过抑制脂蛋白脂酶(lpl,在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时,促进脂肪细胞内脂肪分解升高ffa[12]。
3 氧应激与脂质过氧化氧应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用,是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素[13]。
活性氧即反应性氧(ros是分子氧在氧化过程中形成的中间产物,包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基以及有高活性的三线态氧和单线态氧,ros对组织有强大的破坏作用,它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、dna损害。
过多的活性氧还可损伤线粒体,反过来影响游离脂肪酸代谢,进一步加重肝脏的脂质蓄积。
并且氧应激还可以诱导细胞色素p450ⅱe1在肝细胞内的表达从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应[14]。
脂质过氧化是指—自由基与不饱和脂肪酸氧化分解成各种产物的复杂过程,既破坏生物膜的结构与功能,又形成一系列脂质自由基及降解产物—丙二醛(mda 和
4 hydroxynonenal等;这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联,形成mallory 小体,并诱发免疫反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。
4 细胞因子内毒素和某些内毒素诱导生成的细胞因子如肿瘤坏死因子、il 6等可直接或间接地对肝细胞造成损害,如通过对中性白细胞的趋化作用造成肝细胞损伤和肝纤维化。
在nash患者中这些细胞因子的释放可能与以下几种因素有关:①单核巨噬细胞功能异常;②氧化应激反应所致细胞因子的异常表达;③脂肪组织直接释放,如肿瘤坏死因子;④肠道细菌过度增殖[15,16]。
有研究表明,肥胖个体的脂肪组织和肌肉组织中tnf a表达增加,并与体重指数(bmi、空腹血浆胰岛素水平呈正相关,tnf a能诱导产生高胰岛素血症;而减轻体重后,体内脂肪组织中tnf a的生成减少,机体胰岛素敏感性亦同时改善[17]。
tnf a可通过抑制脂蛋白脂酶活性,促进脂肪细胞内脂肪分解,使ffa水平升高,而ffa 浓度与血浆胰岛素浓度密切关联。
ffa的短期升高可增加空腹基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,而其长期升高则表现为基础高胰岛素分泌和葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。
ffa通过影响胰岛素信号转导通路的蛋白,抑制胰岛素受体底物 1(irs 1的表达与酪氨酸磷酸化,从而降低组织器官对胰岛素的敏感性,参与ir的发生。
crespo[18]观察到,tnf a和其受体p55在非酒精性脂肪肝中
表达增加与其严重程度呈正相关,而且tnf a诱导肝细胞线粒体ucp 2基因表达,后者可抑制线粒体内atp的生成,导致细胞坏死。
il 6能降低胰岛素受体底物 1(irs 1酪氨酸磷酸化,从而使胰岛素信号转导受阻,引发ir[19]。
另外,il 6可通过瘦素参与ir的发生,肥胖个体对瘦素受体不敏感,使其抑制胰岛细胞分泌胰岛素的作用降低,而致高胰岛素血症、ir,进一步诱发或加重nash。
5 瘦素瘦素是由ob基因编码,脂肪组织分泌的肽类激素。
人类瘦素主要由白色脂肪组织分泌,棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘等组织分泌量少。
瘦素分泌受许多因素影响,其中胰岛素、肾上腺素、雌二醇、白细胞介素1(interleukin,il l肿瘤坏死因子α(tumor necrosis facter α,tnf α、胰岛素样生长因子 1以及进食、体脂肪增加均促进瘦素分泌,而睾酮b肾上腺素能受体阻滞剂及禁食均抑制瘦素分泌。
瘦素的主要作用是调节机体脂肪的稳定[20]。
当外周脂肪增多时,血中瘦素水平升高,在外周通过抑制乙酰辅酶a羧化酶,来抑制脂肪合成;在中枢通过jak stat系统,作用于下丘脑,通过抑制神经肽y 产生及促进促黑色素细胞刺激素的释放,引起食欲下降、摄食减少。
瘦素通过作用于下丘脑
的瘦素受体,抑制神经肽ymrna的表达,导致摄食减少和能量消耗增加,使胰岛素的分泌也降低,继而也减少瘦素的释放[21]。
瘦素还可以调节肾上腺素、生长激素、甲状腺素的分泌,促进生殖、造血、免疫及血管增生,并且具有排钠利尿作用。
瘦素还参与肝脏糖及脂肪的代谢调节。