非酒精性脂肪肝疾病发生机制新进展

非酒精性脂肪肝疾病发生机制研究新进展
任路平 宋光耀 （ 河北省人民医院内分泌一科，河北 石家庄 050000）
〔关键词〕 慢性肝病； 脂肪肝； 发病机制 〔中图分类号〕 R58 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 03-0664-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 03. 114
任路平等 非酒精性脂肪肝疾病发生机制研究新进展 第 3 期
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这些研 究 证 明 脂 肪 因 子 与 NAFLD 具 有 相 关 性，但 是 其 在 NAFLD 发生中的具体机制尚不清楚。
3 NAFLD 发生发展的肝内细胞机制 NAFLD 作为一个肝细胞内脂质沉积乃至炎症、坏死的疾
病，多个细胞器和细胞事件可能参与其发生发展，近些年来亦 有大量相关研究。
2. 1 肝细胞内脂质代谢异常 如前述，外周 IR 时血循环增加 的胰岛素水平可刺激肝细胞内源性脂质合成增加，当外周 IR 时，血胰岛素水平增加，胰岛素通过激活肝脏内源性脂质合成 SREBP1c〔13〕，引起下游一系列的脂质合成酶类如 乙 酰 辅 酶 A 羧化酶（ ACC） ，脂肪酸合成酶（ FAS） 等的合成增加，从而促进 内源性脂质和脂蛋白的合成，研究表明转基因小鼠 SREBP-1c 过表达可 引 起 内 源 性 脂 质 增 加 和 肝 脂 质 沉 积 的 发 生〔14〕，而 SREBP-1c 基 因 失 活 可 引 起 ob / ob 小 鼠 肝 脏 TG 含 量 显 著 下 降〔15〕。另外，NAFLD 时极低密度脂蛋白（ VLDL） 分泌能力亦下 降，可能机制是胰岛素减少肝脏载脂蛋白 B（ ApoB） 100 的合成 能力，ApoB100 是 TG 装配形成 VLDL 的限速步骤，高胰岛素血 症时胰岛素通过减少 ApoB100 抑制 VLDL 分泌，也是肝细胞脂 质沉积的机制之一〔16〕。
基金项目： 河北省卫生厅科研基金资助项目（ 20090226） 通讯作者： 宋光耀（ 1958-） ，男，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要
从事内分泌系统及相关疾病研究。 第一作者： 任路平（ 1977-） ，女，博士，主治医师，主要从事内分泌系统及
相关疾病研究。
（ TG） 合成增加。然而，有些研究发现 NAFLD 可以在无外周 IR 的情况下发生，一研究表明正常血糖血脂的非肥胖患者也可出 现 NAFLD，表明 NAFLD 可在无 IR 的情况下出现〔5〕。另一研究 通过喂养大鼠高脂饮食 3 d 诱导出脂肪肝和肝 IR，发现肝脏 TG 的组成主要是 18∶ 2脂肪酸，表明肝脏 TG 的来源为饮食而 不是外周组织，并且钳夹实验表明机体胰岛素敏感性正常，提 示脂肪肝和肝 IR 可以发生在外周 IR 和肥胖发生以前〔6〕。二 者的关系还需进一步研究。
非酒精性脂肪肝疾病（ NAFLD） 是一种无过量饮酒史的以 肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾 病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、非酒精性 脂肪性肝炎（ NASH） 、肝硬化甚至肝细胞癌〔1〕。NAFLD 是西方 国家最常见的慢性肝病，在亚洲国家 NAFLD 的发病率也逐渐 增加〔2〕。因此，NAFLD 的发病机制已成为全球关注的医学研 究热点。
除高胰岛素血症对肝脏脂质合成的影响外，饮食中碳水化 合物特别是单分子碳水化合物果糖可通过刺激碳水化合物反 应元件结合蛋白（ CHRBEP） 从而增加内源性脂质合成，引起脂 肪肝〔16〕。 2. 2 线粒体功能与 NAFLD 作为多功能的细胞器，线粒体不 仅是真核细胞能量代谢的中心，是脂肪酸氧化的细胞场所，也 是产生活性氧自由基（ ROS） 的场所。线粒体脂肪酸氧化的改 变可能参与 NAFLD 的发生发展，线粒体脂肪酸氧化减少，可出 现脂质堆积，多个人体和动物研究了 NAFLD 存在时线粒体脂 肪酸氧化相关的功能。一个人体研究发现 NASH 患者的肝脏 线粒体超微结 构 出 现 异 常，同 时 肝 脏 线 粒 体 呼 吸 链 的 活 性 降 低〔17〕； 一个短期研究提示 2 w 果糖饮料喂养的小鼠出现脂肪肝 肉碱脂酰辅酶 A 转移酶-1（ CPT-1） 表达降低，提示脂肪酸转运 至线粒体的功能可能降低； Satapati 等发现糖尿病 Zucker 糖尿 病脂肪（ ZDF） 大鼠有脂肪肝发生的同时，肝脏线粒体脂肪酸氧 化降低〔18〕； 这些研究提示线粒体氧化功能降低可能会引起肝 细胞内脂质沉积。线粒体损害的其他表现也被一些研究证实， 含高果糖饮食长期喂养的小鼠显示脂肪肝的发生和降低的肝 线粒体完整性〔19〕； NAFLD 患者在给予一次果糖饮料后线粒体 的 ATP 合成减少〔20〕。
1. 2 NAFLD 与饮食因素 饮食因素被认为是导致 NAFLD 发 生的重要环境因素。各种不同的饮食因子可以对 NAFLD 的发 生发展起保护或促进作用。饮食摄取的流行病学研究表明，肉 类、软饮料的过量摄入和鱼类的低摄入和 NAFLD 的发病相关。 多不饱和脂肪 酸 的 低 摄 入 和 饱 和 脂 肪 酸、胆 固 醇 的 高 摄 入 与 NAFLD 的发病相关〔1〕。
1 NAFLD 的肝外发病机制 1. 1 NAFLD 和胰岛素抵抗（ IR） 很多研究表明外周的 IR 和 NAFLD 的发生发展关系密切〔3〕。几乎所有的 NAFLD 患者都 存在周围组织和肝脏的 IR，且 IR 的严重程度与 NAFLD 的病情 进展相关〔4〕，外周 IR 可作为脂肪肝形成的独立危险因素。研 究表明，NAFLD 患者整体葡萄糖利用率降低 50% ，胰岛素抑制 内源葡萄糖产生的能力下降，提示有肝 IR。尽管 NAFLD 和 IR 的相关关系明确，但是二者的因果关系尚不明确。一些学者认 为是外周 IR 引起了脂肪肝，其可能机制是： 在脂肪组织 IR 的 情况下，胰岛素抑制游离脂肪酸（ FFA） 利用的能力也下降，使 FFA 储存在脂肪细胞的能力下降，脂肪组织脂解增加，血 FFA 水平继而升高，通过血循环ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ入肝脏，进而促使肝脏甘油三酯
1. 3 脂肪因子 脂肪因子分泌异常可能通过干扰胰岛素敏感 性和炎症反应促进肝脏脂质沉积和 NASH，包括瘦素、脂联素、 抵抗素等〔7〕。IR 者存在瘦素抵抗，瘦素抵抗可使葡萄糖更多 地进入肝脏，继而上调胆固醇调节元件结合蛋白（ SREBP-1） 基 因表达，激活参与 FFA 合成的基因转录，使肝脏脂质沉积〔8〕； 脂联素具有增加胰岛素敏感性和抗炎性的作用，NASH 患者中 的血清脂联素水平降低〔9〕，脂联素受体的肝内表达和肝脏炎症 和纤维化呈负相关〔10〕； 抵抗素是白色脂肪细胞和单核细胞表 达的 108 个氨基酸的蛋白，抵抗素与小鼠 IR 相关，可刺激炎症 反应，NAFLD 患者的循环抵抗素水平和和脂肪组织 mRNA 水 平增加〔11〕，血清抵抗 素 和 肝 脏 的 病 理 学 损 伤 的 严 重 程 度 也 相 关，NASH 患者的血清抵抗素水平高于单纯性脂肪肝患者〔12〕。