非酒精性脂肪肝疾病发生机制新进展

任路平等 非酒精性脂肪肝疾病发生机制研究新进展 第 3 期
·665·
这些研 究 证 明 脂 肪 因 子 与 NAFLD 具 有 相 关 性，但 是 其 在 NAFLD 发生中的具体机制尚不清楚。
3 NAFLD 发生发展的肝内细胞机制 NAFLD 作为一个肝细胞内脂质沉积乃至炎症、坏死的疾
病，多个细胞器和细胞事件可能参与其发生发展，近些年来亦 有大量相关研究。
非酒精性脂肪肝疾病发生机制研究新进展
任路平 宋光耀 （ 河北省人民医院内分泌一科，河北 石家庄 050000）
〔关键词〕 慢性肝病； 脂肪肝； 发病机制 〔中图分类号〕 R58 〔文献标识码〕 A
wk.baidu.com
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 03-0664-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 03. 114
2. 1 肝细胞内脂质代谢异常 如前述，外周 IR 时血循环增加 的胰岛素水平可刺激肝细胞内源性脂质合成增加，当外周 IR 时，血胰岛素水平增加，胰岛素通过激活肝脏内源性脂质合成 SREBP1c〔13〕，引起下游一系列的脂质合成酶类如 乙 酰 辅 酶 A 羧化酶（ ACC） ，脂肪酸合成酶（ FAS） 等的合成增加，从而促进 内源性脂质和脂蛋白的合成，研究表明转基因小鼠 SREBP-1c 过表达可 引 起 内 源 性 脂 质 增 加 和 肝 脂 质 沉 积 的 发 生〔14〕，而 SREBP-1c 基 因 失 活 可 引 起 ob / ob 小 鼠 肝 脏 TG 含 量 显 著 下 降〔15〕。另外，NAFLD 时极低密度脂蛋白（ VLDL） 分泌能力亦下 降，可能机制是胰岛素减少肝脏载脂蛋白 B（ ApoB） 100 的合成 能力，ApoB100 是 TG 装配形成 VLDL 的限速步骤，高胰岛素血 症时胰岛素通过减少 ApoB100 抑制 VLDL 分泌，也是肝细胞脂 质沉积的机制之一〔16〕。
1. 3 脂肪因子 脂肪因子分泌异常可能通过干扰胰岛素敏感 性和炎症反应促进肝脏脂质沉积和 NASH，包括瘦素、脂联素、 抵抗素等〔7〕。IR 者存在瘦素抵抗，瘦素抵抗可使葡萄糖更多 地进入肝脏，继而上调胆固醇调节元件结合蛋白（ SREBP-1） 基 因表达，激活参与 FFA 合成的基因转录，使肝脏脂质沉积〔8〕； 脂联素具有增加胰岛素敏感性和抗炎性的作用，NASH 患者中 的血清脂联素水平降低〔9〕，脂联素受体的肝内表达和肝脏炎症 和纤维化呈负相关〔10〕； 抵抗素是白色脂肪细胞和单核细胞表 达的 108 个氨基酸的蛋白，抵抗素与小鼠 IR 相关，可刺激炎症 反应，NAFLD 患者的循环抵抗素水平和和脂肪组织 mRNA 水 平增加〔11〕，血清抵抗 素 和 肝 脏 的 病 理 学 损 伤 的 严 重 程 度 也 相 关，NASH 患者的血清抵抗素水平高于单纯性脂肪肝患者〔12〕。
基金项目： 河北省卫生厅科研基金资助项目（ 20090226） 通讯作者： 宋光耀（ 1958-） ，男，博士，主任医师，教授，博士生导师，主要
从事内分泌系统及相关疾病研究。 第一作者： 任路平（ 1977-） ，女，博士，主治医师，主要从事内分泌系统及
相关疾病研究。
（ TG） 合成增加。然而，有些研究发现 NAFLD 可以在无外周 IR 的情况下发生，一研究表明正常血糖血脂的非肥胖患者也可出 现 NAFLD，表明 NAFLD 可在无 IR 的情况下出现〔5〕。另一研究 通过喂养大鼠高脂饮食 3 d 诱导出脂肪肝和肝 IR，发现肝脏 TG 的组成主要是 18∶ 2脂肪酸，表明肝脏 TG 的来源为饮食而 不是外周组织，并且钳夹实验表明机体胰岛素敏感性正常，提 示脂肪肝和肝 IR 可以发生在外周 IR 和肥胖发生以前〔6〕。二 者的关系还需进一步研究。
1. 2 NAFLD 与饮食因素 饮食因素被认为是导致 NAFLD 发 生的重要环境因素。各种不同的饮食因子可以对 NAFLD 的发 生发展起保护或促进作用。饮食摄取的流行病学研究表明，肉 类、软饮料的过量摄入和鱼类的低摄入和 NAFLD 的发病相关。 多不饱和脂肪 酸 的 低 摄 入 和 饱 和 脂 肪 酸、胆 固 醇 的 高 摄 入 与 NAFLD 的发病相关〔1〕。
非酒精性脂肪肝疾病（ NAFLD） 是一种无过量饮酒史的以 肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾 病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、非酒精性 脂肪性肝炎（ NASH） 、肝硬化甚至肝细胞癌〔1〕。NAFLD 是西方 国家最常见的慢性肝病，在亚洲国家 NAFLD 的发病率也逐渐 增加〔2〕。因此，NAFLD 的发病机制已成为全球关注的医学研 究热点。
1 NAFLD 的肝外发病机制 1. 1 NAFLD 和胰岛素抵抗（ IR） 很多研究表明外周的 IR 和 NAFLD 的发生发展关系密切〔3〕。几乎所有的 NAFLD 患者都 存在周围组织和肝脏的 IR，且 IR 的严重程度与 NAFLD 的病情 进展相关〔4〕，外周 IR 可作为脂肪肝形成的独立危险因素。研 究表明，NAFLD 患者整体葡萄糖利用率降低 50% ，胰岛素抑制 内源葡萄糖产生的能力下降，提示有肝 IR。尽管 NAFLD 和 IR 的相关关系明确，但是二者的因果关系尚不明确。一些学者认 为是外周 IR 引起了脂肪肝，其可能机制是： 在脂肪组织 IR 的 情况下，胰岛素抑制游离脂肪酸（ FFA） 利用的能力也下降，使 FFA 储存在脂肪细胞的能力下降，脂肪组织脂解增加，血 FFA 水平继而升高，通过血循环进入肝脏，进而促使肝脏甘油三酯
除高胰岛素血症对肝脏脂质合成的影响外，饮食中碳水化 合物特别是单分子碳水化合物果糖可通过刺激碳水化合物反 应元件结合蛋白（ CHRBEP） 从而增加内源性脂质合成，引起脂 肪肝〔16〕。 2. 2 线粒体功能与 NAFLD 作为多功能的细胞器，线粒体不 仅是真核细胞能量代谢的中心，是脂肪酸氧化的细胞场所，也 是产生活性氧自由基（ ROS） 的场所。线粒体脂肪酸氧化的改 变可能参与 NAFLD 的发生发展，线粒体脂肪酸氧化减少，可出 现脂质堆积，多个人体和动物研究了 NAFLD 存在时线粒体脂 肪酸氧化相关的功能。一个人体研究发现 NASH 患者的肝脏 线粒体超微结 构 出 现 异 常，同 时 肝 脏 线 粒 体 呼 吸 链 的 活 性 降 低〔17〕； 一个短期研究提示 2 w 果糖饮料喂养的小鼠出现脂肪肝 肉碱脂酰辅酶 A 转移酶-1（ CPT-1） 表达降低，提示脂肪酸转运 至线粒体的功能可能降低； Satapati 等发现糖尿病 Zucker 糖尿 病脂肪（ ZDF） 大鼠有脂肪肝发生的同时，肝脏线粒体脂肪酸氧 化降低〔18〕； 这些研究提示线粒体氧化功能降低可能会引起肝 细胞内脂质沉积。线粒体损害的其他表现也被一些研究证实， 含高果糖饮食长期喂养的小鼠显示脂肪肝的发生和降低的肝 线粒体完整性〔19〕； NAFLD 患者在给予一次果糖饮料后线粒体 的 ATP 合成减少〔20〕。