非酒精性脂肪肝的发病机制
非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展
肪 性 肝 炎 （ ｓ 患 者 发 生 ｍｔ ＮＡ 缺 失 、 ＮＡ Ｈ） Ｒ 复制 错 误 、 复 障 修 碍 和断 裂 ， 造 成 其 呼 吸 链 复 合 物 活 性 降 低 ］ ＮＡ 对 氧 并 。Ｄ 应激很敏感 ， 粒体 的 Ｄ 线 ＮＡ（ Ｒ ｍｔ ＮＡ） 氧 化 损 伤 敏 感 性 比 的
子 沿着 呼 吸 链 的 传 递 ， 氧 自 由基 形 成 显 著 增 多 ， 而 加 重 使 进 线粒体损伤［ 。 ６ Ｊ
２ 肿 瘤 坏 死 因子 （ ． ＴＮＦ ａ ）与 ＮＡＦ ＬＤ
清楚 ， 为 其 发 生 与 胰 岛 素 抵 抗 、 应 激 反 应 和 脂 质 过 氧 化 认 氧
胞脂肪变性 、 球样 变 、 散性 肝 小叶 轻度炎 症 和 （ ） 中 气 弥 或 肝
央 静 脉 、 窦 周 围 胶 原 沉 积 等 为 临 床病 理 特 点 的慢 性 肝 脏 疾 肝 病 ＿ ， 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 （ ｏ ａｃ ｈ ｌ ｆｔ ｌ ｅ ， 】 它 ｊ ｎ ｎ ｌ ｏｉ ａｔ ｉ ｒ ｏ ｃ ｙ ｖ ＮＡＦ ） 脂 肪 性 肝 炎 （ ｏ ａｃ ｈｉ ｓｅ ｔｈ ｐ ｔ ｉ， Ｌ 、 ｎ ｎ ｌ ｌ ｔ ｏ ｅ ａ ｉ ｓ ＮＡＳ 、 ｏ ｃ ａ ｔ Ｈ） 脂
性的必要元素 ， 其在代 谢过 程 中形成 的 中间产 物 Ｒ ， 但 ＯＳ 与
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右江医学 ２０ ０ ８年 第 ３ ６卷 第 ３期
・
３ ４７ ・
ห้องสมุดไป่ตู้
非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 分 子 生 物 学 发 病 机 制 研 究 进 展
农 乐根 李天 资 ，
（ 江 民族 医 学 院 附 属 医 院 Ｉ 检 验 科 ； ． 案 室 ， 西 百 色 ５ ３ ０ ） 右 ． ２病 广 ３ ０ ０
非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 发 病 机 制 的 研 究 进 展
李 秀丽 王 蒙 ，
（． １赤峰 学 院 ・ 医学 院 ， 内蒙 古 赤峰 ０４０ ； ２ 上 海 医药高 等专 科学 校 ， ２００ ． 上海 ２ １１ ） ０ ３８
摘 要 ：非酒精性脂肪性肝病（ Ａ Ｌ ） 目 Ｎ ＦＤ 是 前临床上最为常见的肝病之一， 其病因及发病机制均复杂， 胰岛素抵抗（ ） Ｉ 、 Ｒ
或 “ 重 打 击 ” 论 认 为 ，Ｒ 导 致 肝 脏 的 脂 肪 沉 积 ， 为 死 ） 刺激 肝星状 细胞 （ 维 化 ） 上调 转 化生 长 因子 （ｒｎｆ — 多 理 Ｉ 成 、 纤 和 ｔ ｓｒ ａ ｏ Ｎ Ｆ Ｄ发病 中的 首 次 打 击 ； 在 此 基 础 上 发 生 的 氧 化 应 激 和 脂 ｍｉ ｒｗｈｆｃ ｒ Ｇ ＡＬ 而 ｎ ｇｏ ｔ ｔ Ｆ—Ｂ） 这些 物 质又 可改 变线粒 体 Ｄ Ａ， ｇ ａｏＴ ， Ｎ 也
中图分 类号 ： ５ ５ Ｒ ７
文献标 识码 ： Ｂ
文章 编号 ：０ ８０ ０ （ ０ ０ ｌ ．６ ７（ １０ －８ ５ ２ １ ） ０２ ４ ＿１ ）
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 （ ｏ — ａ ｏｏｉ ｆ ｔ ｌｅ ｉ ａｅ 当 Ｔ ｎｎ ｌ ｈｌ ａｙ ｉ ｒｄｓ ｓ， ｃ ｃ ｔ ｖ ｅ Ｇ的形成超过其输 出以及 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ的合成 障碍 时 ， 就会影响 Ｔ Ｇ Ｎ Ｆ Ｄ 是 一 种 无 过 量 饮 酒 史 肝 实 质 细 胞 脂 肪 性 变 和 脂 肪 贮 积 转运 出肝 ，Ｇ便蓄积在肝 内’ ， ＡＬ） Ｔ 形成脂肪肝 。脂肪储存过多的肝 为特 征 的 临床 病 理 综 合 症 。病 程 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 、 肪 性 肝 炎 脏 ， 脂 血脂代谢紊乱导致细胞膜结构 、 功能异常 ， 细胞 表面胰 岛素 肝 从而 使肝 细胞 对胰 岛素 的敏感 和脂 肪 性 肝 纤 维 化 ， 后 可 能 演 变 成 肝 硬 化 和 肝 癌 。 随着 社 会 经 受体 数 目减少且 出现受体 缺 陷 ， 最
非酒精性脂肪肝的发病机制
【关键词】非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。
在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。
早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。
近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。
dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。
致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。
(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。
(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。
(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。
1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。
当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。
而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。
非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展
- 193 -评价[J].中医杂志，2010，51（6）：500-505.[21]李洋，李瑞.李瑞教授针灸治疗情志病学术思想及临床应用[J].上海针灸杂志，2017，36（4）：371-373.[22]邵金华，李岩，王垂杰.从情志致病探析脾胃病的防治[J].中国中医药现代远程教育，2021，19（1）：68-70.[23]陈白，曹丽萍，修春英，等.针刺疗法治疗轻中度抑郁症60例[J].亚太传统医药，2020，16（11）：123-125.[24]张鹤腾.郁三针为主治疗抑郁症的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2013.[25]汉达尔玛，艾丽雅，赵俊，等.蒙医针刺调节抑郁症的机理研究[J].中医药导报，2020，26（14）：95-97，101.[26]张灵虎.调神腹部推拿治疗抑郁症的临床疗效观察[D].石家庄：河北中医学院，2019.[27]郭争鸣，王德瑜，李迎红，等.三部推拿治疗抑郁症30例临床观察[J].中医药导报，2014，20（8）：100-102.[28]高丙南，胡浩然.抑郁症的推拿治疗[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（8）：139-140.[29]谭禧.单纯性推拿手法治疗抑郁症的临床观察[J].内江科技，2008，29（10）：122.[30]张爱军.《针灸大成》情志病治疗特色探析[J].中医药临床杂志，2018，30（9）：1600-1602.[31]岳延荣.五脏俞穴位埋线治疗抑郁症46例[J].针灸临床杂志，2009，25（5）：19-20.[32]曹湘萍.穴位埋线治疗抑郁症的临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，3（17）：76-77.[33]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.[34]张浩，吕荣菊，郑智勇，等.情志相胜疗法在抑郁症中应用及其机制研究[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（8）：70-73.[35]景丽俊，王嘉锋，吴惠娟，等.以喜胜悲法在减轻老年患者孤独感方面的临床观察[J].中医临床研究，2019，11（12）：14-15.[36]徐蕊，孔军辉，杨秋莉，虞雪云.广泛性焦虑障碍“思胜恐”情志治疗思路探讨[J].中医杂志，2017，58（10）：836-840.[37]侯志旺，陈家旭.情志致郁音乐疗法浅论[J].吉林中医药，2009，29（1）：1-3.[38]艾春启，陈生梅，谢贵文.五行音乐疗法对抑郁症的疗效观察[J].湖北中医杂志，2011，33（2）：15-16.[39]韩扬，石岭，曾波涛.接受式音乐辅助治疗抑郁症病人的效果[J].齐鲁医学杂志，2010，25（1）：63-64.[40]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.（收稿日期：2021-02-24） （本文编辑：薛琦琪）①内蒙古民族大学临床医学院 内蒙古 通辽 028000②内蒙古民族大学医学院③通辽市医院通信作者：戈宏焱非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展吴蓝蓝① 戈宏焱①② 梁东亮① 王欢①③【摘要】 随着人们生活质量的提高、大量摄入高脂饮食、运动量的减少、肥胖人群不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年增加。
经典文档 非酒精性脂肪肝
病理生理机制
NAFLD的发病机制
细胞因子TNF α
四步骤学说
18
代谢综合症与脂肪肝的关系
2DM
高血压
高脂血症 肥胖
脂肪肝 高尿酸血症
19
代谢综合症疾病谱演变
内皮功能 不良
脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖
2型糖尿病
高血压
全身动脉 硬化
动脉硬化 并发症： 冠心病 脑卒中 肾病糖尿病
肾病 血管病变
肝脏内的甘油三酯
• 60％来自血清未酰化脂肪酸自体释放入血 • 26％来自重新合成 • 15％来自膳食
外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导 致NAFLD病人肝脏脂肪堆积
25
NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用
• 影响抗病毒治疗的疗效 肥胖对抗HCV的影响 干扰素对肝脏脂变的影响 线粒体功能不全与CYP2E1活性改变 对药物代谢的影响
不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、 炎症可影响脂肪肝影像学表现
影像学家观察结果不一致性
40
影像学评估2
超声 CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏
感
Saadeh 2002
超声
✓敏感性：60－100％
Ruhl 2004
cutaneous Fat abdominal
33
400名非酒精性脂肪肝病人NAFLD的症状和体 征
Ramesh & Sanyal 2005
无症状 疲劳 右上腹痛 肝区症状 肥胖 高血压 糖尿病 血脂障碍
单纯脂肪肝
60 30 30 22 65 60 45 65
非酒精性脂肪性肝炎
55 45 32 28 60 65 50 69
28
非酒精性脂肪性肝病的临床检验诊断
非酒精性脂肪性肝病的临床检验诊断非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脂质(尤其是三酰甘油)在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，是一类与酒精性肝病相似的肝组织学改变，但无过量饮酒史的临床病理综合征，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。
NAFLD一般在40～49岁之间发病率最高，在不同国家中其患病率为10%～24%，NASH的患病率为2%～5%。
我国上海及江苏地区应用B超普查相关干部及高校教职工，脂肪肝的检出率为8.8%～12.9%。
在美国，NAFLD是肝功能异常最常见的原因，其发病率明显高于丙肝病毒感染率。
新近资料显示男女发病率相差无几。
1 病因和发病机制非酒精性脂肪性肝病主要危险因素有肥胖、2型糖尿病和高脂血症等。
其病理特点主要为肝细胞大泡性脂肪变性。
肥胖者的NAFLD的患病率增高4.6倍。
甚至在体重指数(BMI)正常个体中，躯干肥胖仍是NAFLD的重要危险因素。
肥胖人群NAFLD的患病率为57.4%～74.0%。
目前认为NAFLD不但在组织学上与酒精性脂肪性肝病相似，两者的发病机制也有许多相似之处。
①胰岛素抵抗；②氧应激与脂质过氧化；③库普弗细胞与细胞因子；④脂质代谢紊乱；⑤铁超载。
2 临床表现绝大多数脂肪肝患者无任何症状。
可在体检中偶然发现肝大。
或ALT、AST、GGT轻度或中度增高。
或影像学检查提示有脂肪肝。
乏力可能是常见的症状。
与酒精肝不同，65%～90%的NAFLD病例AST/ALT＜1，两者的比值>1常表明NAFLD程度严重或已并发肝硬化。
糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低蛋白血症。
严重脂肪肝可出现瘙痒、恶心、呕吐等症状，进至失代偿期的肝硬化患者可出现腹水、食管-胃底静脉破裂出血、水肿以及肝性脑病。
黄疸发生于晚期患者，并提示病情进展。
30%～100%患者存在肥胖，肝大为NAFLD的常见体征，表面光滑，质地正常或稍硬。
一小部分患者可有肝掌、血管蛛等慢性肝病的体征。
基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制
· 综 述·基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制*薛春燕 饶晨怡 吴 玲 黄晓铨 陈世耀 李 锋#复旦大学附属中山医院消化科（200032）摘要 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是一种肝脏细胞脂肪异常堆积引起的慢性肝病，其患病率在全世界范围内呈上升趋势，已成为慢性肝病的最常见原因。
NAFLD 发病机制复杂多样，胰岛素抵抗、遗传和表观遗传因素、慢性全身性炎症、线粒体功能障碍、内质网应激、饮食和肠道菌群等均是NAFLD 发生、发展的重要因素。
本文主要讨论了线粒体功能障碍和内质网应激等参与NAFLD 形成的机制，旨在为NAFLD 防治提供新的认识和治疗思路。
关键词 非酒精性脂肪性肝病； 线粒体功能障碍； 内质网应激； 氧化性应激； 非折叠蛋白质应答Exploring Pathogenic Mechanisms of Non⁃alcoholic Fatty Liver Disease Based on Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress XUE Chunyan, RAO Chenyi, WU Ling, HUANG Xiaoquan, CHEN Shiyao, LI Feng. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai (200032)Correspondence to: LI Feng, Email: li.feng2@zs⁃Abstract Non⁃alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease caused by abnormal accumulation offat in the hepatocytes. Its prevalence is rising globally and has become the most common cause of chronic liver disease worldwide. The pathogenesis of NAFLD is multifaceted, involving insulin resistance, genetic and epigenetic factors, chronic systemic inflammation, mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, diet, gut microbiota, and other significantcontributors. This article primarily delves into the mechanisms of mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in the development of NAFLD, aiming to provide new insights and therapeutic strategies for NAFLD.Key words Non⁃Alcoholic Fatty Liver Disease; Mitochondrial Dysfunction; Endoplasmic Reticulum Stress; Oxidative Stress; Unfolded Protein ResponseDOI ： 10.3969/j.issn.1008⁃7125.2022.12.007*基金项目：复旦大学附属中山医院科研基金⁃308（2019ZSFZ09）#本文通信作者， Email: li.feng2@zs⁃非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease, NAFLD ）指在无酒精作用下，以肝内细胞脂肪过度沉积为特征的慢性渐进性肝病。
非酒精性脂肪肝中医病因病机探讨
非酒精性脂肪肝中医病因病机探讨运用中医理论对非酒精性脂肪肝的中医病因病机进行了探讨和总结，认为饮食不节、劳逸失常是主要病因，主要病机为肝失疏泄，脾失运化，肾虚气化不及，其基本病机是痰瘀互结，以此为基础，本病的治疗应以活血化痰为根本的治疗大法。
标签：非酒精性脂肪肝；病因病机；中医非酒精性脂肪性肝病（non - alcoholic fatty liv-Prdisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗、遗传易感关系密切的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者无过量饮酒史[1]。
近年来随着生活水平的提高，百姓饮食结构变化但预防保健措施相对滞后，导致肥胖症、糖尿病患者增加，脂肪肝的发病率呈逐年增高的趋势，尤其是NAFLD，已成为发达国家和地区的第一肝病。
NAFLD发病率的不断升高，对人类健康和社会发展构成重大威胁，使得脂肪肝逐渐成为现代医学界关注和研究的热点，脂肪肝的防治对慢性肝病的进展和改善预防具有重要的临床价值。
目前关于中医药防治脂肪肝的中医研究近年来逐渐深入，但有关病因病机的研究较少，各医家对其认识上各有不同，本文针对NAFLD的中医病因病机进行探讨。
1 现代医学发病机制NAFLD的病因及发病机制目前尚不完全清楚，其发病机制较为复杂，至今尚未完全明确，该病的发病机制具有多样性特点，其中胰岛素抵抗（IR）是发病的关键因素。
“初次打击”和“二次打击”学说是目前较为公认的发病机制，胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质沉积，形成单纯性脂肪肝造成初次打击，在此基础上氧化应激及脂质过氧化损伤，导致的非酒精脂肪性肝炎，造成二次打击[2]。
除此之外，经学者研究其发病机制还与瘦素抵抗、脂联素、内毒素、血液流变学的改变有关。
2 中医病名祖国医学中，并无脂肪肝的记载，关于肝病，古代医家做此论述，《难经》中载有：“肝之积，名日肥气”；《古今医鉴》中载有：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”；《灵柩》中载有：“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。
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【关键词】非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld)是一种无过量饮酒史的以肝
实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。
在1986年schaffner和thaler等人考虑到这类疾病的病变
谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。
早期研
究认为，nafld预后良好，进展缓慢，或不进展。
近来研究显示，约20%的nash患者可进展为肝硬化，其
中30%~40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。
dixon等[4]对105例严重肥
胖患者行临床生化和组织学检查，结果显示26例(25%)患者有nash，其中11例(42%)发生严重的肝纤维化。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似，说明nafl在严重肥胖患者中很常见，并可进展为肝硬化和肝功
能衰竭。
致病因子通过以下机制诱发ｎａｆｌ［5］:(１)游离脂肪酸(ｆｆａ)输送入肝过多,进而肝细胞对ｆ
ｆａ的摄取及用于合成甘油三酯ｔｇ相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。
(２)肝细胞合成ｆｆａ增加或从碳水
化合物转化为ｔｇ增多,当肝细胞合成ｔｇ能力超过其分泌能力时,则诱致ｎａｆｌ。
(３)脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发ｎａｆｌ。
(４)低密度脂蛋白(ｖｌ
ｄｌ)合成或分泌障碍,引起ｔｇ排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成ｎａｆｌ。
1988年，nafld的“2次打击”假说被提出。
当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏
的坏死性炎症和纤维化。
而近年来研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积
的改善，表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。
1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性
降低，胰岛素的生物学效应下降。
samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠
非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不
仅是首次打击也是二次打击[7]。
胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关，这不仅在动物实验中得到了验证，
最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在肝脏胰岛素抵抗，且不依赖于糖尿病或糖耐量受损及肥胖。
此外，nafld中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚高，nafld被认为是代谢综合征的肝脏表现[8]。
胰岛素在nafld发生中的作用与调节脂
肪生成的转录因子—甾体调节元件结合蛋白1(srebp1)有关。
是调节肝脏脂肪合成有关的酶，包
括脂肪合成酶(fas)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)和磷酸甘油酞基转移酶(gpat)等活性和表达的一个关键转
录因子，其过度表达可使fas、acc等的水平升高，从而导致tg含量升高，促进脂肪变性发生。
的表达受胰岛素调节[9]。
胰岛素抵抗时，由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对
脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关)，脂肪组织脂解大于合成，储脂能力下降，从而造成脂肪的异位沉积，包括肝脏、肌肉和胰岛等。
而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧)易于发生更严重的肝细胞损伤。
另
一方面，胰岛素抵抗引起ffa增加，肝脏氧化应激水平增强。
这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达cyp2el来实现的。
ffa水平升高不仅促进nafld发生，还可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多而产生或加重
高胰岛素血症，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生，使肝葡萄糖输出增加，进一步加重
胰岛素抵抗。
另一方面，异位脂质沉积(包括脂肪肝)亦可加重胰岛素抵抗。
国内外均有研究表明使用胰岛素增
敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有组织学改善。
美国nairs等[10]使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后，肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转，但继续到六个月时，生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。
使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝
脏组织学的临床实验也有报道[11]。
2 游离脂肪酸(ffa)ffa是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞中的甘油三酯
分解可提供大量的ffa。
ffa代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为甘油三酯，组成
vldl或氧化为乙酰辅酶a。
血浆ffa上升表示脂肪动员加强。
胰岛素可以抑制ffa的产生，如果这种抑制发
生缺陷，就会造成餐后有更多的ffa输入肝脏，ffa和甘油三酯是肝脏vldl的主要来源。
当ir导致葡萄糖
摄取和ffa的抑制都减弱时，就可使肝脏合成和分泌vldl和甘油三酯的量增加。
ir时tnfα水平增高，
tnfα可通过抑制脂蛋白脂酶(lpl)，在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时，促进脂肪细胞内脂肪分解升
高ffa[12]。
3 氧应激与脂质过氧化氧应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素[13]。
活性氧即反应性氧（ros）是分子氧在氧化过程中形成的
中间产物，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基以及有高活性的三线态氧和单线态氧，ros对组织有强大的
破坏作用，它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、dna损害。
过多的活性氧还可损伤线粒体，反过来影响游离脂肪酸代谢，进一步加重肝脏的脂质蓄积。
并且氧应激还可以诱导细胞色素p450ⅱe1在肝
细胞内的表达从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应[14]。
脂质过氧化是指—自由基与不饱和脂肪酸氧化
分解成各种产物的复杂过程，既破坏生物膜的结构与功能，又形成一系列脂质自由基及降解产物—丙二醛(mda)和等；这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联，形成mallory小体，并诱发免疫
反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。
4 细胞因子内毒素和某些内毒素诱导生成的细胞因子如肿瘤坏死因子、等可直接或间接地
对肝细胞造成损害，如通过对中性白细胞的趋化作用造成肝细胞损伤和肝纤维化。
在nash患者中这些细胞因
子的释放可能与以下几种因素有关:①单核巨噬细胞功能异常;②氧化应激反应所致细胞因子的异常表达;③脂肪组织直接释放，如肿瘤坏死因子;④肠道细菌过度增殖[15，16]。
有研究表明，肥胖个体的脂肪组织和肌肉组织
中表达增加，并与体重指数(bmi)、空腹血浆胰岛素水平呈正相关，能诱导产生高胰岛素血症；而减轻体重后，体内脂肪组织中的生成减少，机体胰岛素敏感性亦同时改善[17]。
可通过抑制
脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使ffa水平升高，而ffa浓度与血浆胰岛素浓度密切关联。
ffa 的短期升高可增加空腹基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而其长期升高则表现为基础高胰岛素分泌
和葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。
ffa通过影响胰岛素信号转导通路的蛋白，抑制胰岛素受体底物1（irs1）的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性，参与ir的发生。
crespo[18]观察到，和其受体p55在非酒精性脂肪肝中表达增加与其严重程度呈正相关，而且诱导肝细胞线粒体
基因表达，后者可抑制线粒体内atp的生成，导致细胞坏死。
能降低胰岛素受体底物1(irs1)酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素信号转导受阻，引发ir[19]。
另外，可通过瘦素参与ir的发生，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛细胞分泌胰岛素的作用降低，而致高胰岛素血症、ir，进一步诱发或加重nash。
5 瘦素瘦素是由ob基因编码，脂肪组织分泌的肽类激素。
人类瘦素主要由白色脂肪组织分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘等组织分泌量少。
瘦素分泌受许多因素影响，其中胰岛素、肾上腺素、雌二醇、白细胞
介素1（interleukin，）肿瘤坏死因子α（，）、胰岛素样生长因子1以及进食、体脂肪增加均促进瘦素分泌，而睾酮b肾上腺素能受体阻滞剂及禁食均抑制瘦素分泌。
瘦
素的主要作用是调节机体脂肪的稳定[20]。
当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶
a羧化酶，来抑制脂肪合成；在中枢通过系统，作用于下丘脑，通过抑制神经肽y产生及促进促黑色素细胞刺激素的释放，引起食欲下降、摄食减少。
瘦素通过作用于下丘脑的瘦素受体，抑制神经肽ymrna的表达，导致摄食减少和能量消耗增加，使胰岛素的分泌也降低，继而也减少瘦素的释放[21]。
瘦素还可以调节
肾上腺素、生长激素、甲状腺素的分泌，促进生殖、造血、免疫及血管增生，并且具有排钠利尿作用。
瘦素还参与肝脏糖及脂肪的代谢调节。