非酒精性脂肪肝的发病机制

【关键词】非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld)是一种无过量饮酒史的以肝

实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner和thaler等人考虑到这类疾病的病变

谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研

究认为，nafld预后良好，进展缓慢，或不进展。近来研究显示，约20%的nash患者可进展为肝硬化，其

中30%~40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥

胖患者行临床生化和组织学检查，结果显示26例(25%)患者有nash，其中11例(42%)发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似，说明nafl在严重肥胖患者中很常见，并可进展为肝硬化和肝功

能衰竭。致病因子通过以下机制诱发ｎａｆｌ［5］:(１)游离脂肪酸(ｆｆａ)输送入肝过多,进而肝细胞对ｆ

ｆａ的摄取及用于合成甘油三酯ｔｇ相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(２)肝细胞合成ｆｆａ增加或从碳水

化合物转化为ｔｇ增多,当肝细胞合成ｔｇ能力超过其分泌能力时,则诱致ｎａｆｌ。(３)脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发ｎａｆｌ。(４)低密度脂蛋白(ｖｌ

ｄｌ)合成或分泌障碍,引起ｔｇ排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成ｎａｆｌ。1988年，nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏

的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积

的改善，表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。

1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性

降低，胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠

非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不

仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关，这不仅在动物实验中得到了验证，

最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在肝脏胰岛素抵抗，且不依赖于糖尿病或糖耐量受损及肥胖。此外，nafld中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚高，nafld被认为是代谢综合征的肝脏表现[8]。胰岛素在nafld发生中的作用与调节脂

肪生成的转录因子—甾体调节元件结合蛋白1(srebp1)有关。是调节肝脏脂肪合成有关的酶，包

括脂肪合成酶(fas)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)和磷酸甘油酞基转移酶(gpat)等活性和表达的一个关键转

录因子，其过度表达可使fas、acc等的水平升高，从而导致tg含量升高，促进脂肪变性发生。

的表达受胰岛素调节[9]。胰岛素抵抗时，由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对

脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关)，脂肪组织脂解大于合成，储脂能力下降，从而造成脂肪的异位沉积，包括肝脏、肌肉和胰岛等。而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧)易于发生更严重的肝细胞损伤。另

一方面，胰岛素抵抗引起ffa增加，肝脏氧化应激水平增强。这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达cyp2el来实现的。ffa水平升高不仅促进nafld发生，还可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多而产生或加重

高胰岛素血症，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生，使肝葡萄糖输出增加，进一步加重

胰岛素抵抗。另一方面，异位脂质沉积(包括脂肪肝)亦可加重胰岛素抵抗。国内外均有研究表明使用胰岛素增

敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有组织学改善。美国nairs等[10]使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后，肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转，但继续到六个月时，生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝

脏组织学的临床实验也有报道[11]。

2 游离脂肪酸(ffa)ffa是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞中的甘油三酯

分解可提供大量的ffa。ffa代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为甘油三酯，组成

vldl或氧化为乙酰辅酶a。血浆ffa上升表示脂肪动员加强。胰岛素可以抑制ffa的产生，如果这种抑制发

生缺陷，就会造成餐后有更多的ffa输入肝脏，ffa和甘油三酯是肝脏vldl的主要来源。当ir导致葡萄糖

摄取和ffa的抑制都减弱时，就可使肝脏合成和分泌vldl和甘油三酯的量增加。ir时tnfα水平增高，

tnfα可通过抑制脂蛋白脂酶(lpl)，在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时，促进脂肪细胞内脂肪分解升

高ffa[12]。

3 氧应激与脂质过氧化氧应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素[13]。活性氧即反应性氧（ros）是分子氧在氧化过程中形成的

中间产物，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基以及有高活性的三线态氧和单线态氧，ros对组织有强大的

破坏作用，它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、dna损害。过多的活性氧还可损伤线粒体，反过来影响游离脂肪酸代谢，进一步加重肝脏的脂质蓄积。并且氧应激还可以诱导细胞色素p450ⅱe1在肝

细胞内的表达从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应[14]。脂质过氧化是指—自由基与不饱和脂肪酸氧化

分解成各种产物的复杂过程，既破坏生物膜的结构与功能，又形成一系列脂质自由基及降解产物—丙二醛(mda)和等；这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联，形成mallory小体，并诱发免疫

反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。

4 细胞因子内毒素和某些内毒素诱导生成的细胞因子如肿瘤坏死因子、等可直接或间接地

对肝细胞造成损害，如通过对中性白细胞的趋化作用造成肝细胞损伤和肝纤维化。在nash患者中这些细胞因

子的释放可能与以下几种因素有关:①单核巨噬细胞功能异常;②氧化应激反应所致细胞因子的异常表达;③脂肪组织直接释放，如肿瘤坏死因子;④肠道细菌过度增殖[15，16]。有研究表明，肥胖个体的脂肪组织和肌肉组织

中表达增加，并与体重指数(bmi)、空腹血浆胰岛素水平呈正相关，能诱导产生高胰岛素血症；而减轻体重后，体内脂肪组织中的生成减少，机体胰岛素敏感性亦同时改善[17]。可通过抑制

脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使ffa水平升高，而ffa浓度与血浆胰岛素浓度密切关联。ffa 的短期升高可增加空腹基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而其长期升高则表现为基础高胰岛素分泌

和葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。ffa通过影响胰岛素信号转导通路的蛋白，抑制胰岛素受体底物1（irs1）的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性，参与ir的发生。crespo[18]观察到，和其受体p55在非酒精性脂肪肝中表达增加与其严重程度呈正相关，而且诱导肝细胞线粒体

基因表达，后者可抑制线粒体内atp的生成，导致细胞坏死。能降低胰岛素受体底物1(irs1)酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素信号转导受阻，引发ir[19]。另外，可通过瘦素参与ir的发生，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛细胞分泌胰岛素的作用降低，而致高胰岛素血症、ir，进一步诱发或加重nash。

5 瘦素瘦素是由ob基因编码，脂肪组织分泌的肽类激素。人类瘦素主要由白色脂肪组织分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘等组织分泌量少。瘦素分泌受许多因素影响，其中胰岛素、肾上腺素、雌二醇、白细胞

介素1（interleukin，）肿瘤坏死因子α（，）、胰岛素样生长因子1以及进食、体脂肪增加均促进瘦素分泌，而睾酮b肾上腺素能受体阻滞剂及禁食均抑制瘦素分泌。瘦

素的主要作用是调节机体脂肪的稳定[20]。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶

a羧化酶，来抑制脂肪合成；在中枢通过系统，作用于下丘脑，通过抑制神经肽y产生及促进促黑色素细胞刺激素的释放，引起食欲下降、摄食减少。瘦素通过作用于下丘脑的瘦素受体，抑制神经肽ymrna的表达，导致摄食减少和能量消耗增加，使胰岛素的分泌也降低，继而也减少瘦素的释放[21]。瘦素还可以调节