非酒精性脂肪肝的发病机制
非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展
肪 性 肝 炎 （ ｓ 患 者 发 生 ｍｔ ＮＡ 缺 失 、 ＮＡ Ｈ） Ｒ 复制 错 误 、 复 障 修 碍 和断 裂 ， 造 成 其 呼 吸 链 复 合 物 活 性 降 低 ］ ＮＡ 对 氧 并 。Ｄ 应激很敏感 ， 粒体 的 Ｄ 线 ＮＡ（ Ｒ ｍｔ ＮＡ） 氧 化 损 伤 敏 感 性 比 的
子 沿着 呼 吸 链 的 传 递 ， 氧 自 由基 形 成 显 著 增 多 ， 而 加 重 使 进 线粒体损伤［ 。 ６ Ｊ
２ 肿 瘤 坏 死 因子 （ ． ＴＮＦ ａ ）与 ＮＡＦ ＬＤ
清楚 ， 为 其 发 生 与 胰 岛 素 抵 抗 、 应 激 反 应 和 脂 质 过 氧 化 认 氧
胞脂肪变性 、 球样 变 、 散性 肝 小叶 轻度炎 症 和 （ ） 中 气 弥 或 肝
央 静 脉 、 窦 周 围 胶 原 沉 积 等 为 临 床病 理 特 点 的慢 性 肝 脏 疾 肝 病 ＿ ， 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 （ ｏ ａｃ ｈ ｌ ｆｔ ｌ ｅ ， 】 它 ｊ ｎ ｎ ｌ ｏｉ ａｔ ｉ ｒ ｏ ｃ ｙ ｖ ＮＡＦ ） 脂 肪 性 肝 炎 （ ｏ ａｃ ｈｉ ｓｅ ｔｈ ｐ ｔ ｉ， Ｌ 、 ｎ ｎ ｌ ｌ ｔ ｏ ｅ ａ ｉ ｓ ＮＡＳ 、 ｏ ｃ ａ ｔ Ｈ） 脂
性的必要元素 ， 其在代 谢过 程 中形成 的 中间产 物 Ｒ ， 但 ＯＳ 与
维普资讯
右江医学 ２０ ０ ８年 第 ３ ６卷 第 ３期
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３ ４７ ・
ห้องสมุดไป่ตู้
非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 分 子 生 物 学 发 病 机 制 研 究 进 展
农 乐根 李天 资 ，
（ 江 民族 医 学 院 附 属 医 院 Ｉ 检 验 科 ； ． 案 室 ， 西 百 色 ５ ３ ０ ） 右 ． ２病 广 ３ ０ ０
非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 发 病 机 制 的 研 究 进 展
李 秀丽 王 蒙 ，
（． １赤峰 学 院 ・ 医学 院 ， 内蒙 古 赤峰 ０４０ ； ２ 上 海 医药高 等专 科学 校 ， ２００ ． 上海 ２ １１ ） ０ ３８
摘 要 ：非酒精性脂肪性肝病（ Ａ Ｌ ） 目 Ｎ ＦＤ 是 前临床上最为常见的肝病之一， 其病因及发病机制均复杂， 胰岛素抵抗（ ） Ｉ 、 Ｒ
或 “ 重 打 击 ” 论 认 为 ，Ｒ 导 致 肝 脏 的 脂 肪 沉 积 ， 为 死 ） 刺激 肝星状 细胞 （ 维 化 ） 上调 转 化生 长 因子 （ｒｎｆ — 多 理 Ｉ 成 、 纤 和 ｔ ｓｒ ａ ｏ Ｎ Ｆ Ｄ发病 中的 首 次 打 击 ； 在 此 基 础 上 发 生 的 氧 化 应 激 和 脂 ｍｉ ｒｗｈｆｃ ｒ Ｇ ＡＬ 而 ｎ ｇｏ ｔ ｔ Ｆ—Ｂ） 这些 物 质又 可改 变线粒 体 Ｄ Ａ， ｇ ａｏＴ ， Ｎ 也
中图分 类号 ： ５ ５ Ｒ ７
文献标 识码 ： Ｂ
文章 编号 ：０ ８０ ０ （ ０ ０ ｌ ．６ ７（ １０ －８ ５ ２ １ ） ０２ ４ ＿１ ）
非 酒 精 性 脂 肪 肝 病 （ ｏ — ａ ｏｏｉ ｆ ｔ ｌｅ ｉ ａｅ 当 Ｔ ｎｎ ｌ ｈｌ ａｙ ｉ ｒｄｓ ｓ， ｃ ｃ ｔ ｖ ｅ Ｇ的形成超过其输 出以及 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ的合成 障碍 时 ， 就会影响 Ｔ Ｇ Ｎ Ｆ Ｄ 是 一 种 无 过 量 饮 酒 史 肝 实 质 细 胞 脂 肪 性 变 和 脂 肪 贮 积 转运 出肝 ，Ｇ便蓄积在肝 内’ ， ＡＬ） Ｔ 形成脂肪肝 。脂肪储存过多的肝 为特 征 的 临床 病 理 综 合 症 。病 程 包 括 单 纯 性 脂 肪 肝 、 肪 性 肝 炎 脏 ， 脂 血脂代谢紊乱导致细胞膜结构 、 功能异常 ， 细胞 表面胰 岛素 肝 从而 使肝 细胞 对胰 岛素 的敏感 和脂 肪 性 肝 纤 维 化 ， 后 可 能 演 变 成 肝 硬 化 和 肝 癌 。 随着 社 会 经 受体 数 目减少且 出现受体 缺 陷 ， 最
非酒精性脂肪肝的发病机制
【关键词】非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。
在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。
早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。
近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。
dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。
致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。
(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。
(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。
(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。
1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。
当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。
而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。
非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展
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经典文档 非酒精性脂肪肝
病理生理机制
NAFLD的发病机制
细胞因子TNF α
四步骤学说
18
代谢综合症与脂肪肝的关系
2DM
高血压
高脂血症 肥胖
脂肪肝 高尿酸血症
19
代谢综合症疾病谱演变
内皮功能 不良
脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖
2型糖尿病
高血压
全身动脉 硬化
动脉硬化 并发症： 冠心病 脑卒中 肾病糖尿病
肾病 血管病变
肝脏内的甘油三酯
• 60％来自血清未酰化脂肪酸自体释放入血 • 26％来自重新合成 • 15％来自膳食
外周脂肪酸和脂肪重新合成增加都会导 致NAFLD病人肝脏脂肪堆积
25
NAFLD对伴随的其他肝病所起的影响作用
• 影响抗病毒治疗的疗效 肥胖对抗HCV的影响 干扰素对肝脏脂变的影响 线粒体功能不全与CYP2E1活性改变 对药物代谢的影响
不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、 炎症可影响脂肪肝影像学表现
影像学家观察结果不一致性
40
影像学评估2
超声 CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏
感
Saadeh 2002
超声
✓敏感性：60－100％
Ruhl 2004
cutaneous Fat abdominal
33
400名非酒精性脂肪肝病人NAFLD的症状和体 征
Ramesh & Sanyal 2005
无症状 疲劳 右上腹痛 肝区症状 肥胖 高血压 糖尿病 血脂障碍
单纯脂肪肝
60 30 30 22 65 60 45 65
非酒精性脂肪性肝炎
55 45 32 28 60 65 50 69
28
非酒精性脂肪性肝病的临床检验诊断
非酒精性脂肪性肝病的临床检验诊断非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脂质(尤其是三酰甘油)在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，是一类与酒精性肝病相似的肝组织学改变，但无过量饮酒史的临床病理综合征，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。
NAFLD一般在40～49岁之间发病率最高，在不同国家中其患病率为10%～24%，NASH的患病率为2%～5%。
我国上海及江苏地区应用B超普查相关干部及高校教职工，脂肪肝的检出率为8.8%～12.9%。
在美国，NAFLD是肝功能异常最常见的原因，其发病率明显高于丙肝病毒感染率。
新近资料显示男女发病率相差无几。
1 病因和发病机制非酒精性脂肪性肝病主要危险因素有肥胖、2型糖尿病和高脂血症等。
其病理特点主要为肝细胞大泡性脂肪变性。
肥胖者的NAFLD的患病率增高4.6倍。
甚至在体重指数(BMI)正常个体中，躯干肥胖仍是NAFLD的重要危险因素。
肥胖人群NAFLD的患病率为57.4%～74.0%。
目前认为NAFLD不但在组织学上与酒精性脂肪性肝病相似，两者的发病机制也有许多相似之处。
①胰岛素抵抗；②氧应激与脂质过氧化；③库普弗细胞与细胞因子；④脂质代谢紊乱；⑤铁超载。
2 临床表现绝大多数脂肪肝患者无任何症状。
可在体检中偶然发现肝大。
或ALT、AST、GGT轻度或中度增高。
或影像学检查提示有脂肪肝。
乏力可能是常见的症状。
与酒精肝不同，65%～90%的NAFLD病例AST/ALT＜1，两者的比值>1常表明NAFLD程度严重或已并发肝硬化。
糖尿病性脂肪肝有时可因糖尿病肾病出现低蛋白血症。
严重脂肪肝可出现瘙痒、恶心、呕吐等症状，进至失代偿期的肝硬化患者可出现腹水、食管-胃底静脉破裂出血、水肿以及肝性脑病。
黄疸发生于晚期患者，并提示病情进展。
30%～100%患者存在肥胖，肝大为NAFLD的常见体征，表面光滑，质地正常或稍硬。
一小部分患者可有肝掌、血管蛛等慢性肝病的体征。
基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制
· 综 述·基于线粒体功能障碍和内质网应激探讨非酒精性脂肪性肝病发病机制*薛春燕 饶晨怡 吴 玲 黄晓铨 陈世耀 李 锋#复旦大学附属中山医院消化科（200032）摘要 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）是一种肝脏细胞脂肪异常堆积引起的慢性肝病，其患病率在全世界范围内呈上升趋势，已成为慢性肝病的最常见原因。
NAFLD 发病机制复杂多样，胰岛素抵抗、遗传和表观遗传因素、慢性全身性炎症、线粒体功能障碍、内质网应激、饮食和肠道菌群等均是NAFLD 发生、发展的重要因素。
本文主要讨论了线粒体功能障碍和内质网应激等参与NAFLD 形成的机制，旨在为NAFLD 防治提供新的认识和治疗思路。
关键词 非酒精性脂肪性肝病； 线粒体功能障碍； 内质网应激； 氧化性应激； 非折叠蛋白质应答Exploring Pathogenic Mechanisms of Non⁃alcoholic Fatty Liver Disease Based on Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress XUE Chunyan, RAO Chenyi, WU Ling, HUANG Xiaoquan, CHEN Shiyao, LI Feng. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai (200032)Correspondence to: LI Feng, Email: li.feng2@zs⁃Abstract Non⁃alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease caused by abnormal accumulation offat in the hepatocytes. Its prevalence is rising globally and has become the most common cause of chronic liver disease worldwide. The pathogenesis of NAFLD is multifaceted, involving insulin resistance, genetic and epigenetic factors, chronic systemic inflammation, mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, diet, gut microbiota, and other significantcontributors. This article primarily delves into the mechanisms of mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress in the development of NAFLD, aiming to provide new insights and therapeutic strategies for NAFLD.Key words Non⁃Alcoholic Fatty Liver Disease; Mitochondrial Dysfunction; Endoplasmic Reticulum Stress; Oxidative Stress; Unfolded Protein ResponseDOI ： 10.3969/j.issn.1008⁃7125.2022.12.007*基金项目：复旦大学附属中山医院科研基金⁃308（2019ZSFZ09）#本文通信作者， Email: li.feng2@zs⁃非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease, NAFLD ）指在无酒精作用下，以肝内细胞脂肪过度沉积为特征的慢性渐进性肝病。
非酒精性脂肪肝中医病因病机探讨
非酒精性脂肪肝中医病因病机探讨运用中医理论对非酒精性脂肪肝的中医病因病机进行了探讨和总结，认为饮食不节、劳逸失常是主要病因，主要病机为肝失疏泄，脾失运化，肾虚气化不及，其基本病机是痰瘀互结，以此为基础，本病的治疗应以活血化痰为根本的治疗大法。
标签：非酒精性脂肪肝；病因病机；中医非酒精性脂肪性肝病（non - alcoholic fatty liv-Prdisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗、遗传易感关系密切的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者无过量饮酒史[1]。
近年来随着生活水平的提高，百姓饮食结构变化但预防保健措施相对滞后，导致肥胖症、糖尿病患者增加，脂肪肝的发病率呈逐年增高的趋势，尤其是NAFLD，已成为发达国家和地区的第一肝病。
NAFLD发病率的不断升高，对人类健康和社会发展构成重大威胁，使得脂肪肝逐渐成为现代医学界关注和研究的热点，脂肪肝的防治对慢性肝病的进展和改善预防具有重要的临床价值。
目前关于中医药防治脂肪肝的中医研究近年来逐渐深入，但有关病因病机的研究较少，各医家对其认识上各有不同，本文针对NAFLD的中医病因病机进行探讨。
1 现代医学发病机制NAFLD的病因及发病机制目前尚不完全清楚，其发病机制较为复杂，至今尚未完全明确，该病的发病机制具有多样性特点，其中胰岛素抵抗（IR）是发病的关键因素。
“初次打击”和“二次打击”学说是目前较为公认的发病机制，胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质沉积，形成单纯性脂肪肝造成初次打击，在此基础上氧化应激及脂质过氧化损伤，导致的非酒精脂肪性肝炎，造成二次打击[2]。
除此之外，经学者研究其发病机制还与瘦素抵抗、脂联素、内毒素、血液流变学的改变有关。
2 中医病名祖国医学中，并无脂肪肝的记载，关于肝病，古代医家做此论述，《难经》中载有：“肝之积，名日肥气”；《古今医鉴》中载有：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”；《灵柩》中载有：“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。
非酒精性脂肪性肝病发病机制的部分进展
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ。
ＮＡＦＩ。Ｄ）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫 性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的Ｉ临床病理综合征。 ＮＡＦＩ。Ｄ包括单纯性脂肪肝及由其演变的非酒精性脂肪性肝
节脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取。胰岛索靶细胞中
Ｐ１２３Ｋ通路是胰岛素信号转导中的主要通路。目前已证明
Ｐ１２３Ｋ的表达和活性降低，则胰岛索信号无法通过Ｐ１２３Ｋ通
ＴＧ合成的基因表达，并可调节肝内糖异生和胰岛素敏感性，
ＦＸＲ缺失小鼠血浆ＴＧ、胆固醇和循环中ＦＦＡ水平显著升高，
炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）和ＮＡＳＨ相关性肝纤
维化、肝硬化，是一类与遗传一环境一代谢应激相关的肝脏疾
病谱。
ＳＦＡ引起的凋亡水平较高，细胞凋亡与线粒体膜的去极化和 细胞色素Ｃ释放有关。ＦＦＡ增加可使脂肪酸口氧化增加凹］。 总之，ＦＦＡ增多诱导的ＵＣＰ２高表达和脂凋亡，ＡＴＰ合成和储ｔ 备下降，加重氧化应激对肝细胞的打击和肝脏的炎症反应。 ＳＣＤ－１在高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝的形成起中枢调节
价值，而ＮＡＦＬＤ患者ＣＣＬ２１的血清含量未见明显变化。
１０过氧化物酶体增殖物激活受体一丫【ＰＰＡＲ一７ｌ ＰＰＡＲ家族包括ＰＰＡＲ２ａ、ＰＰＡＲ２７和ＰＰＡＲ２ｄ ３种亚型。 ＰＰＡＲ２＂ｒ高度表达于脂肪组织，也可见于血管内皮细胞、胰腺 ８细胞、肝细胞、肝星状细胞和巨噬细胞。ＰＰＡＲ－ｙ作为一种核 转录因子，ＰＰＡＲ一７对ＮＡＳＨ的形成可能起一定作用。能与
展综述如下。 １游离脂肪酸（ＦＦＡ）增多 ＮＡＦＬＤ主要是由于中性脂肪在肝脏中沉积所引起，
非酒精性脂肪性肝病发病机制与性激素相关性研究进展
的受体结合而参与肝脏 的许多生理活动 ， 也就是说 ， 肝脏是
接受性激素调控的器官 。 ２１ Ｎ Ｆ Ｄ与雌激素 ． ＡＬ
Ｌ Ｌ、Ｇ、 Ｄ Ｔ 胰岛素 、 糖等水平显著高于后 者。 上述两项流行病
学调查证 明了雄激 素为男性 Ｎ Ｆ Ｄ的保护性激 素。绝经 ＡＬ 后女性 血浆 Ｔ水平明显降低，有报道使用 Ｄ Ｅ Ｈ Ａ治疗 围绝 经期女性的性功能减退 ， ６个月后， 受试者腹壁积脂程度减
病， 在补充一定剂量 的雌激素后可予以纠正ｆ ， ５ 提示雌激素 】 对胰岛 Ｂ细胞具有保护作用 。
２１ Ｎ Ｆ Ｄ与雌激素相关性 ．２ Ａ Ｌ ．
雌激素有降低血 Ｔ Ｔ Ｃ、Ｇ及升高 ＨＤ Ｌ的作 用 ，还能保 护胰 岛 Ｂ细胞及增强胰 岛素敏感性 ， Ｎ Ｆ Ｄ以高脂饮 而 ＡＬ 食、 肥胖 、 Ｉ 为发病基础 ， Ｒ等 二者之 间的相关性 显而易见 。
中 国中医药咨讯
・
２１年 ｌ 月 第 ３ ０１ ２ 卷 第 ２ 期 ３
Ｄｅ ｅ ｅ ２ Ｖ０ ． Ｎｏ２ ｃ ｍｂ ｒ ０１ １ １ ３ ．３
２ ・
Ｊｕ ｎ ｌ ｆＣ ｉａＴｒｄｔ ｎ ｉｅ ｅＭｅ ｉｉｅＩ ｆｒ ｔ ｎ ｏ ｒ ａ ｈ ｎ ａ ｉｏ ａ Ｃｈｎ ｓ ｄｃｎ ｎｏｍａｉ ｏ ｉ ｌ ０
２ ． 雄激素及其对糖脂代谢 的影 响 ．１ ２ 人类 的雄激 素包括 Ｔ 脱氢 表雄 酮（Ｈ Ａ 、 、 Ｄ Ｅ １雄烯 二 酮 （） Ａ和雄￣ （ ｄｏｔ ｏ ｅ等 ， Ｔ的活性最强 。 ］ ｎ ｒｓ ｒｎ ） 以 ａ ｅ Ｔ可抑制脂蛋
白脂肪酶 活性 ， 减少脂肪积累， 促进脂肪分解， 其对腹 内脂 尤 肪 的脂 蛋白脂肪酶活性的抑制作用最强 ，故雄 激素能减少
非酒精性脂肪性肝ppt课件
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13
• 4．果糖与褐色脂肪组织：褐色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)是人体内的重要产热组织， 近来也因其与代谢紊乱的关系备受关注。褐色脂 肪组织主要存在于两肩胛骨之间，出生后迅速退 化，但仍有功能性组织存在于身体各部位。
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14
• 褐色脂肪组织的含量与人体质量指数及个体脂肪 含量有密切的关系，通常情况下，肥胖人群的褐 色脂肪组织的含量少于纤瘦人群。褐色脂肪组织 的活性还因年龄、性别等而异。Yihnaz等的研究结 果显示褐色脂肪组织的存在会降低非酒精性脂肪 肝的发病可能。
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8
• 2．果糖与肝脏酶调节异常：持续的高果糖摄入会 增加肝脏代谢的负担。在肝细胞中，果糖在果糖 激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷转化为1磷酸 果糖，因而大量的果糖摄人会因三磷酸腺苷的迅 速消耗而给肝脏带来巨大的代谢压力。
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• 3．果糖与铜缺乏症：铜是一种具有氧化还原活性 的过渡金属，在细胞抗氧化防御、脂质过氧化以 及线粒体功能 的执行中有非常重要的作用。铜的 缺乏与动脉粥样硬化有着密切的关系，另外还通 过氧化还原敏感的信号通路与肪肝浸润密切相关
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17
三、总结与展望
• 众多的证据显示，果糖与NAFLD有着非常密切的 关系，主要通过引发代谢综合征、影响肝脏酶的 调节等间接途径以及通过积累胞毒的l-磷酸果糖以 及糖基化终末产物等直接途径。
• 然而作用方式仍缺乏直接的证据。未来的研究应 该致力于将实验、临床研究所得的数据转化为对 饮食健康提供建议。此外，体内、体外实验以及 遗传学研究应该结合起来，为果糖对非酒精性脂 肪肝确切的作用机制提供直接证据。
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科普非酒精性脂肪肝如何预防及治疗
科普非酒精性脂肪肝如何预防及治疗非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，它的发生与遗传、环境和代谢应激相关，主要表现特征是肝细胞脂肪变性和脂质贮积，病变发生在肝小叶上，成为肝脏疾病发生率与死亡率升高的主要因素。
非酒精性脂肪肝患者中会有3%左右出现肝功能衰竭，最后需要进行肝移植治疗，现在已经引起人们的重视。
目前非酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确，与肝脏脂质代谢障碍、细胞因子作用、免疫反应、胰岛素抵抗、脂质过氧化以及遗传等因素都有关系。
非酒精脂肪肝没有理想的治疗药物，要积极控制体重，合理控制血糖和血脂，避免一切可引起肝脏疾病的因素，根据病情选择相关治疗药物，改善肝脏组织结构。
一、非酒精性脂肪肝的预防1、调整合理的饮食结构：人的生存需要不断从大自然中吸入营养，而身体营养物质的来源都是通过饮食获得的。
在经济水平与生活水平不断提高的今天，人们不仅仅是为了吃，还要重视营养，科学进食，健康进食。
但是，很多人缺乏营养知识，不重视科学合理膳食，日常饮食中不仅难以吸收充足的营养，还会吃出很多“富贵病”，比如糖尿病、高血脂、脂肪肝等，这些代谢性综合征都可通过饮食改善。
有研究表明，我国居民饮食结构存在很多不健康因素，比如摄取脂肪过多，饮食中盐与糖摄取过多，缺乏优质蛋白、维生素与矿物质的摄取。
所以我们一定要合理调整饮食结构，改掉不健康的饮食习惯。
保证每天摄取充足的蛋白质、足够的能量，减少油炸性食品和高脂肪食物的摄取，避免饮酒，增加饮食中膳食纤维和粗粮的进食，这对疾病的预防有重要意义。
2、适当运动：每天坚持中等强度的有氧运动，运动的前20分钟消耗能量都是身体内糖分转化的，而后的运动才会消耗脂肪，所以为了达到运动消耗脂肪的目的，每次运动要掌握好一定的运动量与运动时间。
世界卫生组织提倡简便的3、5、7方案，即每次运动时间要坚持在30分钟以上，运动距离不能低于3000米；每周至少要健身运动5天；运动是心率为170-年龄，这对我们的运动有着健康指导意义，但执行此健身运动方案的前提是患者没有任何基础疾病。
内脏脂肪在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展(完整版)
内脏脂肪在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展(完整版)非酒精性脂肪性肝病(non－alcoholic fatty liver disease, NAFLD)指除外大量酒精摄入和其他明确肝损伤因素所导致的肝细胞脂质过度沉积的肝脏疾病，其组织学分型包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non－alcoholic steatohepatitis, NASH)，NASH甚至会进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等严重的肝脏疾病，全球约1/3的人口患有NAFLD [ 1 ]。
由于NAFLD与超重、肥胖、糖尿病和代谢功能障碍密切相关，2020年亚太肝病研究学会提出将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病[ 2 ]，但该命名在学术界仍存在争议。
2023年6月欧洲肝脏研究学会、美国肝病研究学会和拉丁美洲肝脏研究学会将NAFLD再次更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病，该命名强调了NAFLD患者发生肝脂肪变性且至少具有一种特定心脏代谢危险因素[ 3 ]。
NAFLD会增加多种肝外并发症的发生风险，如心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病和肝外恶性肿瘤[ 4 ]。
腹部脂肪组织主要由内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)和皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)构成，与SAT相比，VAT的增多易诱发NAFLD等代谢性疾病[ 5 ]，现对内脏脂肪在NAFLD中作用的最新研究进展进行综述。
一、NAFLD的发病机制NAFLD的发生涉及多因素和多步骤的代谢异常机制。
经典"双重打击学说"认为，在肝细胞中脂质过度积累基础上，触发炎症反应和氧化应激的第二重打击，导致NASH和肝纤维化形成。
近年提出的"多重打击学说"进一步解释了NAFLD的发生和发展是胰岛素抵抗、脂肪因子失衡、饮食因素、肠道微生物群、脂肪组织等多种危险因素之间的相互作用，尤其是脂肪组织功能障碍有着至关重要的作用[ 6 ]。
CYP2E1与非酒精性脂肪肝
CYP2E1与非酒精性脂肪肝王悦之;张玉【摘要】非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholie fatty liver disease,NAFLD)是一种最常见的肝脏疾病,它的高发病率越来越受到广泛重视.细胞色素氧化酶P450-2E1亚型(CYP2E1)是参与氧化应激和脂质过氧化过程中的关键酶.“二次打击”学说为医学界普遍接受的非酒精性脂肪肝的发病机制.在非酒精性脂肪肝的“二次打击学说”中,CYP2E1介导的脂质过氧化亦发挥重要的作用.通过对CYP2E1介导的脂质过氧化在脂肪性肝病发病机制中作用的进一步深入研究,有可能探索出有效治疗脂肪性肝病的新途径.%Nonalcoholie fatty liver disease is one of the most common liver diseases. More and more importance has been attached to the high incidence of NAFLD. A key hepatic enzyme producing oxidative stress and lipid peroxidation is cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1). The mechanism of nonalcoholic fatty liver remains most investigators accept to the second-hit theory. Lipid peroxidation induced by CYP2E1 also plays a vital role refered to the second-hit theory of nonalcoholic fatty liver. With advanced investigation of the impact of lipid peroxidation induced by CYP2E1 on the mechanism of fatty liver disease, it is likely to explore novel method to treat fatty liver disease effectively.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2012(021)004【总页数】3页(P384-386)【关键词】非酒精性脂肪肝;CYP2E1;氧化应激;“二次打击”学说;发病机制【作者】王悦之;张玉【作者单位】复旦大学附属华山医院老年科,上海200040;复旦大学附属华山医院老年科,上海200040【正文语种】中文【中图分类】R575.5非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholie fatty liver disease，NAFLD)是一种最常见的肝脏疾病。
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【关键词】非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld)是一种无过量饮酒史的以肝
实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。
在1986年schaffner和thaler等人考虑到这类疾病的病变
谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。
早期研
究认为，nafld预后良好，进展缓慢，或不进展。
近来研究显示，约20%的nash患者可进展为肝硬化，其
中30%~40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。
dixon等[4]对105例严重肥
胖患者行临床生化和组织学检查，结果显示26例(25%)患者有nash，其中11例(42%)发生严重的肝纤维化。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似，说明nafl在严重肥胖患者中很常见，并可进展为肝硬化和肝功
能衰竭。
致病因子通过以下机制诱发ｎａｆｌ［5］:(１)游离脂肪酸(ｆｆａ)输送入肝过多,进而肝细胞对ｆ
ｆａ的摄取及用于合成甘油三酯ｔｇ相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。
(２)肝细胞合成ｆｆａ增加或从碳水
化合物转化为ｔｇ增多,当肝细胞合成ｔｇ能力超过其分泌能力时,则诱致ｎａｆｌ。
(３)脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发ｎａｆｌ。
(４)低密度脂蛋白(ｖｌ
ｄｌ)合成或分泌障碍,引起ｔｇ排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成ｎａｆｌ。
1988年，nafld的“2次打击”假说被提出。
当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏
的坏死性炎症和纤维化。
而近年来研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积
的改善，表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。
1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性
降低，胰岛素的生物学效应下降。
samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠
非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不
仅是首次打击也是二次打击[7]。
胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关，这不仅在动物实验中得到了验证，
最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在肝脏胰岛素抵抗，且不依赖于糖尿病或糖耐量受损及肥胖。
此外，nafld中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚高，nafld被认为是代谢综合征的肝脏表现[8]。
胰岛素在nafld发生中的作用与调节脂
肪生成的转录因子—甾体调节元件结合蛋白1(srebp1)有关。
是调节肝脏脂肪合成有关的酶，包
括脂肪合成酶(fas)、乙酰辅酶a羧化酶(acc)和磷酸甘油酞基转移酶(gpat)等活性和表达的一个关键转
录因子，其过度表达可使fas、acc等的水平升高，从而导致tg含量升高，促进脂肪变性发生。
的表达受胰岛素调节[9]。
胰岛素抵抗时，由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对
脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关)，脂肪组织脂解大于合成，储脂能力下降，从而造成脂肪的异位沉积，包括肝脏、肌肉和胰岛等。
而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧)易于发生更严重的肝细胞损伤。
另
一方面，胰岛素抵抗引起ffa增加，肝脏氧化应激水平增强。
这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达cyp2el来实现的。
ffa水平升高不仅促进nafld发生，还可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多而产生或加重
高胰岛素血症，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生，使肝葡萄糖输出增加，进一步加重
胰岛素抵抗。
另一方面，异位脂质沉积(包括脂肪肝)亦可加重胰岛素抵抗。
国内外均有研究表明使用胰岛素增
敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有组织学改善。
美国nairs等[10]使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后，肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转，但继续到六个月时，生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。
使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝
脏组织学的临床实验也有报道[11]。
2 游离脂肪酸(ffa)ffa是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞中的甘油三酯
分解可提供大量的ffa。
ffa代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为甘油三酯，组成
vldl或氧化为乙酰辅酶a。
血浆ffa上升表示脂肪动员加强。
胰岛素可以抑制ffa的产生，如果这种抑制发
生缺陷，就会造成餐后有更多的ffa输入肝脏，ffa和甘油三酯是肝脏vldl的主要来源。
当ir导致葡萄糖
摄取和ffa的抑制都减弱时，就可使肝脏合成和分泌vldl和甘油三酯的量增加。
ir时tnfα水平增高，
tnfα可通过抑制脂蛋白脂酶(lpl)，在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时，促进脂肪细胞内脂肪分解升
高ffa[12]。
3 氧应激与脂质过氧化氧应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素[13]。
活性氧即反应性氧（ros）是分子氧在氧化过程中形成的
中间产物，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基以及有高活性的三线态氧和单线态氧，ros对组织有强大的
破坏作用，它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、dna损害。
过多的活性氧还可损伤线粒体，反过来影响游离脂肪酸代谢，进一步加重肝脏的脂质蓄积。
并且氧应激还可以诱导细胞色素p450ⅱe1在肝
细胞内的表达从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应[14]。
脂质过氧化是指—自由基与不饱和脂肪酸氧化
分解成各种产物的复杂过程，既破坏生物膜的结构与功能，又形成一系列脂质自由基及降解产物—丙二醛(mda)和等；这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联，形成mallory小体，并诱发免疫
反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。
4 细胞因子内毒素和某些内毒素诱导生成的细胞因子如肿瘤坏死因子、等可直接或间接地
对肝细胞造成损害，如通过对中性白细胞的趋化作用造成肝细胞损伤和肝纤维化。
在nash患者中这些细胞因
子的释放可能与以下几种因素有关:①单核巨噬细胞功能异常;②氧化应激反应所致细胞因子的异常表达;③脂肪组织直接释放，如肿瘤坏死因子;④肠道细菌过度增殖[15，16]。
有研究表明，肥胖个体的脂肪组织和肌肉组织
中表达增加，并与体重指数(bmi)、空腹血浆胰岛素水平呈正相关，能诱导产生高胰岛素血症；而减轻体重后，体内脂肪组织中的生成减少，机体胰岛素敏感性亦同时改善[17]。
可通过抑制
脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使ffa水平升高，而ffa浓度与血浆胰岛素浓度密切关联。
ffa 的短期升高可增加空腹基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而其长期升高则表现为基础高胰岛素分泌
和葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。
ffa通过影响胰岛素信号转导通路的蛋白，抑制胰岛素受体底物1（irs1）的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性，参与ir的发生。
crespo[18]观察到，和其受体p55在非酒精性脂肪肝中表达增加与其严重程度呈正相关，而且诱导肝细胞线粒体
基因表达，后者可抑制线粒体内atp的生成，导致细胞坏死。
能降低胰岛素受体底物1(irs1)酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素信号转导受阻，引发ir[19]。
另外，可通过瘦素参与ir的发生，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛细胞分泌胰岛素的作用降低，而致高胰岛素血症、ir，进一步诱发或加重nash。
5 瘦素瘦素是由ob基因编码，脂肪组织分泌的肽类激素。
人类瘦素主要由白色脂肪组织分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘等组织分泌量少。
瘦素分泌受许多因素影响，其中胰岛素、肾上腺素、雌二醇、白细胞
介素1（interleukin，）肿瘤坏死因子α（，）、胰岛素样生长因子1以及进食、体脂肪增加均促进瘦素分泌，而睾酮b肾上腺素能受体阻滞剂及禁食均抑制瘦素分泌。
瘦
素的主要作用是调节机体脂肪的稳定[20]。
当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶
a羧化酶，来抑制脂肪合成；在中枢通过系统，作用于下丘脑，通过抑制神经肽y产生及促进促黑色素细胞刺激素的释放，引起食欲下降、摄食减少。
瘦素通过作用于下丘脑的瘦素受体，抑制神经肽ymrna的表达，导致摄食减少和能量消耗增加，使胰岛素的分泌也降低，继而也减少瘦素的释放[21]。
瘦素还可以调节
肾上腺素、生长激素、甲状腺素的分泌，促进生殖、造血、免疫及血管增生，并且具有排钠利尿作用。
瘦素还参与肝脏糖及脂肪的代谢调节。