酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病发病机制研究的新进展
见 的肝损 伤形 式。最新流行病调查发现 ， Ａ Ｌ Ｄ在全世界范 围
观察 发现 ， 长期 饮酒 后滑 面 内质 网 出现增 生 ； 且Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｅ １在
内依然成 为严 重危害公众健康的常见疾病之一 ， 并呈逐年 上 升趋 势… 。随着 我 国饮食 结构 和 生活 方式 的改 变 ， Ａ Ｌ Ｄ患 病率也不 断增 高 ， 对我 国人 民身体健 康和社会发展构成 了严
通 过 单 纯 扩 散 吸收 。仅 有 ２ ％ ～１ ０ ％通过肺 脏和 肾脏排 出 ，
中国图书分类号 ： Ｒ － ０ ５ ； Ｒ ５ ７ ５ ． ０ ２ 摘要 ：随着酒精 性肝病（ Ａ Ｌ Ｄ） 发病率 逐年增长 ， 对人类 健康
和社会发展构成严重威 胁 ， 因此 ， 在 全 世 界 范 围 内 受 到 普 遍
Ｄ Ｈ代谢为乙酸 。
２ 氧 化 应 激 损 伤
２ ． １ 酒精导致 Ｒ ＯＳ增 加 乙 醇 代 谢 过 程 中产 生 氧 化 因， 如乙醇代谢增加 Ｎ Ａ Ｄ Ｈ水平 ，
程研究 、 流行现状和其它影响 因素 ， 对Ａ Ｌ Ｄ发病机 制作一综
述
・
１ ６ ０・
中国药理学通报
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ２ ０ １ ４ Ｆ ｅ ｂ ； ３ ０ （ ２ ） ： １ ６ ０～３
网络 出版 时 间 ： ２ ０ １ ４—１—１ ７ １ ６ ： ２ ２ 网络 出版 地 址 ： ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍ ｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ １ ／ ３ ４ ． １ ０ ８ ６ ． Ｒ ． ２ ０ １ ４ ０ １ １ ７ ． １ ６ ２ ２ ． ０ ０ ４ ． ｈ ｔ ｍ ｌ
酒精性肝病发病机制的研究现状
酒精性肝病发病机制的研究现状【摘要】目的酒精性肝病(alcoholic liver disease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝﹑酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。
【关键词】酒精性肝病tnf-a nf-kb营养因素遗传【中图分类号】r575.5【文献标识码】 b 【文章编号】1005-0515(2010)005-039-02酒精性肝病(ald)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ald是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。
随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ald的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。
关于ald 的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。
而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。
因此,对ald发病机制的研究很有必要,对临床诊断ald和指导用药提供依据。
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(adh)和微粒体乙醇氧化酶系统(meos)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由adh代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由meos起作用,乙醇诱导的细胞色素p450称为p450iie1或cyp2e1[3]。
研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对lps的清除减少,血液中的lps增高,引起内毒素血症,lps首先与血浆中的lbp结合,lbp为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂a均具高度聚合力,能与lps形成lps-lbp复合物。
酒精性肝病的发病机制:实质细胞与非实质细胞间的相互作用
酒精性肝病的发病机制：实质细胞与非实质细胞间的相互作用Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【摘要】酒精性肝病(ALD)的发生是一个肝实质细胞与非实质细胞共同参与的复杂过程.乙醇对肝细胞的影响以细胞器应激为特征,肝细胞功能发生多种改变,并在乙醇暴露期间逐渐累积.这些改变包括氧化应激、线粒体功能障碍、甲基化能力降低、内质网应激、囊泡转运受损和蛋白酶体功能改变.肝细胞损伤部分归因于肝细胞对乙醇的代谢.乙醇暴露时肝窦内皮细胞结构完整性的改变和肝内炎症反应增强亦为肝损伤的重要成因.肝纤维化以肝星状细胞活化引起的细胞外基质蛋白沉积为特征.肝脏驻留型巨噬细胞Kupffer细胞对乙醇诱导肝损伤的发生尤为关键.长期乙醇暴露使Kupffer细胞对脂多糖通过Toll样受体4产生的激活作用敏感性增强.这一致敏作用使炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧簇(ROS)产生增加,导致肝细胞功能异常、坏死凋亡以及细胞外基质蛋白产生.引起肝纤维化.本文对乙醇诱导肝损伤的进展过程中,肝实质细胞与非实质细胞间复杂的相互作用作一概述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2011(016)003【总页数】4页(P131-134)【关键词】乙醇;肝脏;补体,先天性免疫;Kupffer细胞【作者】Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【作者单位】【正文语种】中文ALD长期摄入酒精将导致肝损伤。
肝损伤逐级进展，从酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎直至肝纤维化和肝硬化，每一阶段均有其独特的病理学特征。
脂肪肝或称脂肪变性，是肝损伤最初期的表现，存在于约90%的饮酒者中，其标志为肝细胞内脂质积聚和肝肿大。
约20%的酗酒者将进展至肝损伤的酒精与公共卫生酗酒与包括肝炎、肝硬化和胰岛素抵抗在内的60余种疾病有关，是全球性健康问题的主要成因之一。
据估计，美国约有1800万酗酒者和1000万以上的酒精性肝病（ALD）患者，年酗酒相关医疗费用高达1660亿美元。
第四讲 酒精性肝病发病机制若干进展
１２） ．０ ％显 著 升 高 ， 示 Ｃ Ｈ 和 Ａ Ｃ病 人 Ｔ 淋 巴 细 胞 活性 提 Ａ Ｌ 升 高 ， 脏 的 损 害 程 度 与 酒 精 代 谢 产 物 长 期 接 触 有 密 切 肝 关系 。
Ｍａ ｅｏ ｉ 报 道 在 酒 精 性 肝 病 中 肝 组 织 ＿ 胞 亚 群 变 ｃｄ ｎ ａ ｒ细
±１ １ ） ， 精 性 肝 硬 化 （ Ｌ ） （ ５ ９± ３ ３ ％ 和 ．８ ％ 酒 Ａ Ｃ 为 １ ０ ． ５） （ ４ ８ ± １ ３ ） 均 比 对 照 组 （ ２±０ ２ ） 和 （ ４ ８ ２ ８ ２ ％ ６７ ６％ １ ２ １
、
细 胞 色 素 Ｐ ５ Ｅ （ Ｙ Ｅ１的 作 用 ４ ０２ ｌ Ｃ Ｐ ２ ）
化 剂 则 可 防止 凋 亡 的发 生 。 同时 发 现 ． Ｙ Ｅ 配 体 和 Ｃ Ｐ Ｃ Ｐ２ ｌ Ｙ
ｃ 主 要 在 小 叶 医 ， Ｄ 细 胞 数 ｝小 叶 和 ｆ 脉 区 尾 否 存 在 Ｄ ｃ 亍 Ｊ 坏死及其程度密切 相关（ Ｐ＜ ０ ０ ） １ 。研 究 提 示 ， 制 性 细 胞 抑 毒 Ｔ 细胞 参 与 了 ＡＨ 的 发病 机 制 。 二、 氧应 激 作用 ” 近 年 来 ， 应 澈 （ｘ ａ ｖ ｔ ｓ） 酒 精 性 肝病 中 的作 用 氧 ｏ ｉ ｔ ｅ ｒ ｓ在 ｄ ｉ ｓｅ
ｃ ／ Ｄ 比 率 减 低。（ ＣＩ
和 ｃ 主要 见于 门 脉 区 ， Ｉ 而
Ｃ Ｐ２ ｌ的括 化 ， 反 应性 氧 中 间产 物和 脂 质 过 氧 化 终 Ｙ Ｅ 伴 产物 形 成 增 多 而 介 导 自 由基 脂 质 过 氧 化 引 起 肝 损 伤 肝 从 脏 Ｃ Ｅ ２ ｌ在 中 央 静 脉 周 围 肝 细 胞 内 呈 高 度 表 达 ， Ｙ Ｅ 浚赴 亦 是酒 精 性 肝 损 伤 的 好 发 部 位 Ｃ Ｐ２ ｌ 较 强 的尼 克酰 胺 腺 嘌 Ⅱ 二 棱 苷 磷 酸 （ Ａ Ｐ Ｙ Ｅ 有 争 Ｎ Ｄ ） 氧化 酶 活 性 ， 使 乙 醇 氧 化 生 成 羟 乙 基 根 ， Ｃ Ｅ 可 而 ＹＰ２ ｌ的 抑 制 剂 和抗 Ｃ Ｐ ２ ｌ 可抑 制酒 精饲 养 大 鼠 的微 粒体 产 生 反 应 Ｙ Ｅ ， 性 氧 中问 产 物 。 Ｃｅ ｈｎ等 的 体 外 细 胞 培 养 研 究 结 果 显 示 ， 牛 网 烯 酸 可 花 诱 发 转 染 人 Ｃ Ｐ２ ｌｃ Ａ 的 肝 癌 细 胞 株 ． ｐ Ｙ Ｅ ＤＮ ＨｅＧ２的细 胞 毒 性 ． 脂质过氧化物 产生 增加 ， 维 生 素 Ｅ和 ｔ ｋ 伴 而 ｒ ｘ等 抗 氧 ｏ
酒精性肝病的发病机制
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ酒精性肝病的发病机制厉有名【关■调】肝疾病，酒精性。
发病机制一Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。
ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ１．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。
（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。
过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。
ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。
氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。
而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。
（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。
酒精性肝病发病机制研究进展
酒精 性 肝病 （ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｌ Ｄ） 是 指长 期过量 饮酒 导致 的肝脏疾 病 ， 包括酒 精 性脂 肪肝 （ ａ ｌ — ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ， Ａ Ｆ Ｌ ） 、 酒精性肝 炎（ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ — ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ ， Ａ Ｈ） 、 酒精性肝纤维化 （ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ —
于饮酒 与酒精相关 疾病风 险 的荟萃分 析显示 ， 中等程 度 的酒 精摄 人 （ ２ ５ ｇ ／ ｄ ） 显 著增 加肝 硬化 的发病风 险 ， 并且 随着酒精摄 入量 的增加 ，相对危 险性也增加 ： 酒
精摄人 量为 ５ ０ ｇ ／ ｄ ，肝 硬化相对危 险性 可增至 ２ 倍， 酒 精摄入量 为 １ ０ ０ ｇ ／ ｄ ，肝 硬化相 对危 险性 可增 至接 近 ５倍 ； ２ ） 饮酒 的种类 和方式 ： 红酒饮 用者 Ａ Ｌ Ｄ的发
细胞 癌 （ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ， Ｈ Ｃ Ｃ ） 。酒 精 性肝 病 是 世界 范 围内慢 性肝病 的最重要 病 因之 一 ， 约 占全球 死亡率 的 ３ ． ８ ％， 在发 达 国家十分 常见 。 ２ ０ ０ ７年美 国国 家 防止 酒精 滥用 及酒 精 中毒 研 究所 的报 告显 示肝 硬 化死 亡率 位于死 亡原 因的第 １ ２位 ，其 中超 过 ４ ８ ％的 比例 与酒精相关 。 在英 国社 区综合 医院收治 的各类 肝 硬化 患者 中 ， 酒精 性肝硬化 占 ８ ０ ％。 在澳大利亚 ， 酒 精 性肝 硬化 占总 的疾病负担 的 ５ ％， 占肝病 负担 的 ５ ０ ％， 占肝 移植病 因的 １ ５ ％ｔ “ 。 在我 国 ， 随着社会经济 的发展 和 生活水平 的提 高 以及 受 “ 中 国酒 文化 ” 的影 响 ， Ａ Ｌ Ｄ
中医治疗酒精性肝病研究进展
中医治疗酒精性肝病研究进展摘要：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者通过对中医治疗酒精性肝病相关文献的检索，从病因病机研究、肝病机制研究、动物模型实验研究、临床研究这几方面进行综述，中医药治疗对于延缓酒精性肝病的进展，改善肝组织的病理改变有重要作用，更高质量的临床及实验研究对于临床上中医药治疗酒精性肝病有重要意义。
关键词：酒精性肝病；中医药；治疗酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤[1]。
包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者对近几年来酒精性肝病中医临床治疗研究的文献进行分析，现综述如下。
1.病因病机研究尽管临床指南对酒精性肝病的诊断提供了依据，但酒精性肝病的疾病严重程度却经常与饮酒量不成正相关。
为了更有效地预防酒精性肝病的发生，并且提供更加有效的治疗方法，明确其病因病机显得十分必要[2]。
《黄帝内经》记载“酒性苦热”，《素问·上古天真论》提出“以酒为浆，半百而衰”，《新修本草》指出“酒，味苦，大热有毒”，《诸病源候论》认为“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也”，《症因脉治·内伤黄疸》有：“酒疸之因，其人以酒为事，或饮时浩饮，大醉当风入水，兼以膏粱积热，互相蒸酿，则酒疸之证成矣”，指出了酒疸的成因及病理。
酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病的发病机制酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。
在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。
进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。
酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。
人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。
当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。
ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。
当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。
乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。
大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。
但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。
酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。
乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。
哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。
根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。
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酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。
在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤
摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。
进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。
酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。
人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。
当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。
ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。
当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。
乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。
大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。
但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。
酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。
乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。
哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。
根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。
长期酒精摄入也能致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。
肝静脉血乙醛的浓度与肝组织的损伤程度具有相关性。
乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。
乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积;
(4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。
另一方面,上述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进
而出现氧化还原作用的改变。
氧化应激与脂质过氧化作用
氧化应激和膜磷脂过氧化作用对ＡＬＤ的发生和发展起关键作用。
酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ4502Ｅ1(ＣＹＰ2Ｅ1)并在铁离子参与下的氧化作用,会产生过多的氧应激产物,如ＯＨ、Ｏ2 、Ｈ2Ｏ2等自由基,这些自由基可激活磷脂酶及脂质过氧化反应,降低膜磷脂,改变其通透性和流动性,从而改变与膜结合的酶、受体和离子通道的微环境,影响其功能。
此外脂质过氧化还影响ＤＮＡ和蛋白质的结构和功能。
肝脏ＣＹＰ2Ｅ1在中央静脉周围肝细胞内呈高表达,此处氧化应激最活跃和组织氧供不足,因此是酒精性肝损伤的好发部位。
近年来,氧化应激在酒精肝病中作用受到重视[1,2]。
正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质,如谷胱甘肽(ＧＳＨ)和维生素Ａ、Ｃ、Ｅ等。
长期饮酒者,肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低或耗竭, 肝中谷胱甘肽减少在线粒体最为明显,从而加剧对线粒体结构和功能的损害。
长期饮酒造成的营养吸收不良也使食物中抗氧化剂吸收减少。
因此,长期饮酒导致机体内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少,促发氧化应激最终导致肝细胞死亡或凋亡。
内毒素、炎症介质和细胞因子
炎症介质和(或)细胞因子对酒精性肝病的形成具有重要的作用。
酒精的摄入可致炎症细胞对炎症刺激过度的反应产生大量的炎症介质和(或)细胞因子,即所谓的激发和致敏。
一方面,肝细胞损伤后,可发生肝实质细胞的凋亡和坏死,激活肝内的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和血循环中的单核细胞。
另一方面,酒精性肝病时,因肠细菌过度生长、肠粘膜通透性增加、肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等,导致肠源性内毒素血症[3]。
内毒素不仅可直接损伤肝细胞,更重要的是内毒素还与Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞特异受体ＣＤ14及ＴＬＲ4(Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ4)结合激活该细胞。
进而可释放大量的氧自由基、细胞因子和炎症介质,如ＴＮＦβ, ＩＬ 6、ＩＬ 10、ＩＬ 12,ＩＦＮβ,ＴＧＦβ,ＰＤＧＦ等。
不仅如此,细胞粘附分子和细胞因子受体表达也增加。
多种细胞因子和炎症介质可引起肝细胞进一步坏死、凋亡、炎症和肝纤维化形成。
尤其是肠源性内毒素血症在ＡＬＤ的形成过程中的作用至关重要,内毒素可使Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞释放ＴＮＦβ和ＮＯ,诱发肝细胞坏死与凋亡,并发现ＴＮＦα与各种细胞膜上的受体结合可增加细胞内活性氧形成,诱导细胞死亡。
不仅如此,对酒精性肝病时Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞ＴＮＦβ表达上调的进一步研究发现,慢性酒精的摄入能增加内毒素刺激的细胞外受体活性激酶1/2(ＥＲＫ1/2)的活性,促进早期生长反应因子 1(Ｅｇｒ 1)的表达,并使Ｅｇｒ 1与ＴＮＦβ启动子结合力增加。
临床和动物实验均表明ＡＬＤ血循环中ＴＮＦα明显升高,运用ＴＮＦα中和抗体能减轻酒精所致大鼠的肝损伤。
通过饮食含乳酸杆菌食物或用多粘菌素Ｂ或新霉素等抗生素,改善肠粘膜的屏障功能、抑制肠道细菌过度生长以减少内毒素的生成等措施,均能明显减轻实验性酒精性肝病的严重程度。
应用氯化钆(ＧｄＣｌ3)选择性破坏枯否细胞,可在很大程度上阻断酒精性肝病的发生,阻断内毒素的信号转导,均能减轻酒精性肝损伤[4,5]。
免疫因素
酒精可促使Ｔ细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的功能有抑制作用;酒精在体内代谢物可作为半抗原,与肝细胞蛋白反应基团或小分子物质(如半胱氨酸)结合形成“加和物”,使其成为抗原,刺激机体产生抗体,从而触发自身免疫反应,导致肝脏的免疫损伤。
在酒精性肝病患者和动物模型中均可检测到针对加和物的抗体[6]。
另外,乙醛蛋白加和物可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性肝纤维化。
危险因素
在长期过量饮酒的人群中,只有10%～35%发展至酒精性肝炎和仅有8%～20%可发展致酒精性肝硬化,ＡＬＤ的严重程度往往并不与酒精的摄入成正比。
这提示其他因素如遗传、环境、营养和激素等因素在酒精性肝病的发生和演变中也起一定的作用[7]。
(1)遗传易感性:酒精性肝病的发生常有家族倾向,所以遗传因素也与酒精代谢有关。
有些患者存在乙醇的氧化障碍,现认为与酒精代谢有关的酶,乙醇脱氢酶( ＡＤＨ)、乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)和细胞色素Ｐ450ＩＩＥ1编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传倾向中具有重要意义。
乙醇在酗酒者体内的代谢过程与非酗酒者的代谢过程是否不同尚不明确。
但毫无疑问,长期饮酒会引起肝脏的一些适应性反应,如滑面内质网肥大和肝脏药物代谢酶活性增强。
(2)性别:酒精性肝病易感性存在明显的性别差异性,而且女性更易患;(3)合并乙型或丙型病毒性肝炎;(4)饮食习惯与营养不良:肝脏铁的含量可能与ＡＬＤ的严重程度有关,铁参与酒精多肝脏的损伤[8]。
鉴于ＡＬＤ患者肝组织铁含量较正常人群高,因此,许多学者认为肝脏铁含量的增加有助于ＡＬＤ的形成。
然而,饮食摄入铁增加或铁代谢遗传性障碍对于增加酒精的肝毒性程度目前仍不清楚。