酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病发病机制研究的新进展
见 的肝损 伤形 式。最新流行病调查发现 ， Ａ Ｌ Ｄ在全世界范 围
观察 发现 ， 长期 饮酒 后滑 面 内质 网 出现增 生 ； 且Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｅ １在
内依然成 为严 重危害公众健康的常见疾病之一 ， 并呈逐年 上 升趋 势… 。随着 我 国饮食 结构 和 生活 方式 的改 变 ， Ａ Ｌ Ｄ患 病率也不 断增 高 ， 对我 国人 民身体健 康和社会发展构成 了严
通 过 单 纯 扩 散 吸收 。仅 有 ２ ％ ～１ ０ ％通过肺 脏和 肾脏排 出 ，
中国图书分类号 ： Ｒ － ０ ５ ； Ｒ ５ ７ ５ ． ０ ２ 摘要 ：随着酒精 性肝病（ Ａ Ｌ Ｄ） 发病率 逐年增长 ， 对人类 健康
和社会发展构成严重威 胁 ， 因此 ， 在 全 世 界 范 围 内 受 到 普 遍
Ｄ Ｈ代谢为乙酸 。
２ 氧 化 应 激 损 伤
２ ． １ 酒精导致 Ｒ ＯＳ增 加 乙 醇 代 谢 过 程 中产 生 氧 化 因， 如乙醇代谢增加 Ｎ Ａ Ｄ Ｈ水平 ，
程研究 、 流行现状和其它影响 因素 ， 对Ａ Ｌ Ｄ发病机 制作一综
述
・
１ ６ ０・
中国药理学通报
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ２ ０ １ ４ Ｆ ｅ ｂ ； ３ ０ （ ２ ） ： １ ６ ０～３
网络 出版 时 间 ： ２ ０ １ ４—１—１ ７ １ ６ ： ２ ２ 网络 出版 地 址 ： ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍ ｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ １ ／ ３ ４ ． １ ０ ８ ６ ． Ｒ ． ２ ０ １ ４ ０ １ １ ７ ． １ ６ ２ ２ ． ０ ０ ４ ． ｈ ｔ ｍ ｌ
酒精性肝病发病机制的研究现状
酒精性肝病发病机制的研究现状【摘要】目的酒精性肝病(alcoholic liver disease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝﹑酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。
【关键词】酒精性肝病tnf-a nf-kb营养因素遗传【中图分类号】r575.5【文献标识码】 b 【文章编号】1005-0515(2010)005-039-02酒精性肝病(ald)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ald是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。
随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ald的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。
关于ald 的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。
而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。
因此,对ald发病机制的研究很有必要,对临床诊断ald和指导用药提供依据。
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(adh)和微粒体乙醇氧化酶系统(meos)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由adh代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由meos起作用,乙醇诱导的细胞色素p450称为p450iie1或cyp2e1[3]。
研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对lps的清除减少,血液中的lps增高,引起内毒素血症,lps首先与血浆中的lbp结合,lbp为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂a均具高度聚合力,能与lps形成lps-lbp复合物。
酒精性肝病的发病机制:实质细胞与非实质细胞间的相互作用
酒精性肝病的发病机制：实质细胞与非实质细胞间的相互作用Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【摘要】酒精性肝病(ALD)的发生是一个肝实质细胞与非实质细胞共同参与的复杂过程.乙醇对肝细胞的影响以细胞器应激为特征,肝细胞功能发生多种改变,并在乙醇暴露期间逐渐累积.这些改变包括氧化应激、线粒体功能障碍、甲基化能力降低、内质网应激、囊泡转运受损和蛋白酶体功能改变.肝细胞损伤部分归因于肝细胞对乙醇的代谢.乙醇暴露时肝窦内皮细胞结构完整性的改变和肝内炎症反应增强亦为肝损伤的重要成因.肝纤维化以肝星状细胞活化引起的细胞外基质蛋白沉积为特征.肝脏驻留型巨噬细胞Kupffer细胞对乙醇诱导肝损伤的发生尤为关键.长期乙醇暴露使Kupffer细胞对脂多糖通过Toll样受体4产生的激活作用敏感性增强.这一致敏作用使炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧簇(ROS)产生增加,导致肝细胞功能异常、坏死凋亡以及细胞外基质蛋白产生.引起肝纤维化.本文对乙醇诱导肝损伤的进展过程中,肝实质细胞与非实质细胞间复杂的相互作用作一概述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2011(016)003【总页数】4页(P131-134)【关键词】乙醇;肝脏;补体,先天性免疫;Kupffer细胞【作者】Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【作者单位】【正文语种】中文ALD长期摄入酒精将导致肝损伤。
肝损伤逐级进展，从酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎直至肝纤维化和肝硬化，每一阶段均有其独特的病理学特征。
脂肪肝或称脂肪变性，是肝损伤最初期的表现，存在于约90%的饮酒者中，其标志为肝细胞内脂质积聚和肝肿大。
约20%的酗酒者将进展至肝损伤的酒精与公共卫生酗酒与包括肝炎、肝硬化和胰岛素抵抗在内的60余种疾病有关，是全球性健康问题的主要成因之一。
据估计，美国约有1800万酗酒者和1000万以上的酒精性肝病（ALD）患者，年酗酒相关医疗费用高达1660亿美元。
第四讲 酒精性肝病发病机制若干进展
１２） ．０ ％显 著 升 高 ， 示 Ｃ Ｈ 和 Ａ Ｃ病 人 Ｔ 淋 巴 细 胞 活性 提 Ａ Ｌ 升 高 ， 脏 的 损 害 程 度 与 酒 精 代 谢 产 物 长 期 接 触 有 密 切 肝 关系 。
Ｍａ ｅｏ ｉ 报 道 在 酒 精 性 肝 病 中 肝 组 织 ＿ 胞 亚 群 变 ｃｄ ｎ ａ ｒ细
±１ １ ） ， 精 性 肝 硬 化 （ Ｌ ） （ ５ ９± ３ ３ ％ 和 ．８ ％ 酒 Ａ Ｃ 为 １ ０ ． ５） （ ４ ８ ± １ ３ ） 均 比 对 照 组 （ ２±０ ２ ） 和 （ ４ ８ ２ ８ ２ ％ ６７ ６％ １ ２ １
、
细 胞 色 素 Ｐ ５ Ｅ （ Ｙ Ｅ１的 作 用 ４ ０２ ｌ Ｃ Ｐ ２ ）
化 剂 则 可 防止 凋 亡 的发 生 。 同时 发 现 ． Ｙ Ｅ 配 体 和 Ｃ Ｐ Ｃ Ｐ２ ｌ Ｙ
ｃ 主 要 在 小 叶 医 ， Ｄ 细 胞 数 ｝小 叶 和 ｆ 脉 区 尾 否 存 在 Ｄ ｃ 亍 Ｊ 坏死及其程度密切 相关（ Ｐ＜ ０ ０ ） １ 。研 究 提 示 ， 制 性 细 胞 抑 毒 Ｔ 细胞 参 与 了 ＡＨ 的 发病 机 制 。 二、 氧应 激 作用 ” 近 年 来 ， 应 澈 （ｘ ａ ｖ ｔ ｓ） 酒 精 性 肝病 中 的作 用 氧 ｏ ｉ ｔ ｅ ｒ ｓ在 ｄ ｉ ｓｅ
ｃ ／ Ｄ 比 率 减 低。（ ＣＩ
和 ｃ 主要 见于 门 脉 区 ， Ｉ 而
Ｃ Ｐ２ ｌ的括 化 ， 反 应性 氧 中 间产 物和 脂 质 过 氧 化 终 Ｙ Ｅ 伴 产物 形 成 增 多 而 介 导 自 由基 脂 质 过 氧 化 引 起 肝 损 伤 肝 从 脏 Ｃ Ｅ ２ ｌ在 中 央 静 脉 周 围 肝 细 胞 内 呈 高 度 表 达 ， Ｙ Ｅ 浚赴 亦 是酒 精 性 肝 损 伤 的 好 发 部 位 Ｃ Ｐ２ ｌ 较 强 的尼 克酰 胺 腺 嘌 Ⅱ 二 棱 苷 磷 酸 （ Ａ Ｐ Ｙ Ｅ 有 争 Ｎ Ｄ ） 氧化 酶 活 性 ， 使 乙 醇 氧 化 生 成 羟 乙 基 根 ， Ｃ Ｅ 可 而 ＹＰ２ ｌ的 抑 制 剂 和抗 Ｃ Ｐ ２ ｌ 可抑 制酒 精饲 养 大 鼠 的微 粒体 产 生 反 应 Ｙ Ｅ ， 性 氧 中问 产 物 。 Ｃｅ ｈｎ等 的 体 外 细 胞 培 养 研 究 结 果 显 示 ， 牛 网 烯 酸 可 花 诱 发 转 染 人 Ｃ Ｐ２ ｌｃ Ａ 的 肝 癌 细 胞 株 ． ｐ Ｙ Ｅ ＤＮ ＨｅＧ２的细 胞 毒 性 ． 脂质过氧化物 产生 增加 ， 维 生 素 Ｅ和 ｔ ｋ 伴 而 ｒ ｘ等 抗 氧 ｏ
酒精性肝病的发病机制
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ酒精性肝病的发病机制厉有名【关■调】肝疾病，酒精性。
发病机制一Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。
ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ１．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。
（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。
过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。
ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。
氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。
而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。
（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。
酒精性肝病发病机制研究进展
酒精 性 肝病 （ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｌ Ｄ） 是 指长 期过量 饮酒 导致 的肝脏疾 病 ， 包括酒 精 性脂 肪肝 （ ａ ｌ — ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ， Ａ Ｆ Ｌ ） 、 酒精性肝 炎（ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ — ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ ， Ａ Ｈ） 、 酒精性肝纤维化 （ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ —
于饮酒 与酒精相关 疾病风 险 的荟萃分 析显示 ， 中等程 度 的酒 精摄 人 （ ２ ５ ｇ ／ ｄ ） 显 著增 加肝 硬化 的发病风 险 ， 并且 随着酒精摄 入量 的增加 ，相对危 险性也增加 ： 酒
精摄人 量为 ５ ０ ｇ ／ ｄ ，肝 硬化相对危 险性 可增至 ２ 倍， 酒 精摄入量 为 １ ０ ０ ｇ ／ ｄ ，肝 硬化相 对危 险性 可增 至接 近 ５倍 ； ２ ） 饮酒 的种类 和方式 ： 红酒饮 用者 Ａ Ｌ Ｄ的发
细胞 癌 （ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ， Ｈ Ｃ Ｃ ） 。酒 精 性肝 病 是 世界 范 围内慢 性肝病 的最重要 病 因之 一 ， 约 占全球 死亡率 的 ３ ． ８ ％， 在发 达 国家十分 常见 。 ２ ０ ０ ７年美 国国 家 防止 酒精 滥用 及酒 精 中毒 研 究所 的报 告显 示肝 硬 化死 亡率 位于死 亡原 因的第 １ ２位 ，其 中超 过 ４ ８ ％的 比例 与酒精相关 。 在英 国社 区综合 医院收治 的各类 肝 硬化 患者 中 ， 酒精 性肝硬化 占 ８ ０ ％。 在澳大利亚 ， 酒 精 性肝 硬化 占总 的疾病负担 的 ５ ％， 占肝病 负担 的 ５ ０ ％， 占肝 移植病 因的 １ ５ ％ｔ “ 。 在我 国 ， 随着社会经济 的发展 和 生活水平 的提 高 以及 受 “ 中 国酒 文化 ” 的影 响 ， Ａ Ｌ Ｄ
中医治疗酒精性肝病研究进展
中医治疗酒精性肝病研究进展摘要：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者通过对中医治疗酒精性肝病相关文献的检索，从病因病机研究、肝病机制研究、动物模型实验研究、临床研究这几方面进行综述，中医药治疗对于延缓酒精性肝病的进展，改善肝组织的病理改变有重要作用，更高质量的临床及实验研究对于临床上中医药治疗酒精性肝病有重要意义。
关键词：酒精性肝病；中医药；治疗酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤[1]。
包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重者可进展为肝衰竭。
随着近年来我国居民生活水平的提高，酒精消费逐年增加，国内ALD患者也呈逐年提高的趋势，是病毒性肝炎之外最多的肝病发病原因之一。
在中医病证中，可归属于“酒疸”、“酒癖”、“酒臌”、“伤酒”、“积聚”、“胁痛”、“黄疸”和“黑疸”等范畴。
笔者对近几年来酒精性肝病中医临床治疗研究的文献进行分析，现综述如下。
1.病因病机研究尽管临床指南对酒精性肝病的诊断提供了依据，但酒精性肝病的疾病严重程度却经常与饮酒量不成正相关。
为了更有效地预防酒精性肝病的发生，并且提供更加有效的治疗方法，明确其病因病机显得十分必要[2]。
《黄帝内经》记载“酒性苦热”，《素问·上古天真论》提出“以酒为浆，半百而衰”，《新修本草》指出“酒，味苦，大热有毒”，《诸病源候论》认为“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也”，《症因脉治·内伤黄疸》有：“酒疸之因，其人以酒为事，或饮时浩饮，大醉当风入水，兼以膏粱积热，互相蒸酿，则酒疸之证成矣”，指出了酒疸的成因及病理。
酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病的发病机制酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。
在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。
进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。
酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。
人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。
当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。
ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。
当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。
乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。
大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。
但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。
酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。
乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。
哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。
根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。
酒精性肝病-PPT课件
三 、酒精性肝病的治疗
(一)评估方法
(二)治疗
(一)评估方法
评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率的方法:
Child-Pugh积分系统 凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数) 终末期肝病模型(MELD)分级
其中Maddrey判别函数有较高价值。
Child- Pugh分级
Maddrey积分
4.6×[ PT－对照值(s) ] ＋ 血清胆红素 （mg/dl）
*Maddrey积分> 32的酒精性肝炎患者近 期死亡率大于50%
MELD积分
3.8loge(胆红素[mg/dL]) + 11.2loge(INR) + 9.6loge(肌酐[mg/dL]) + 6.4(病因: 0 胆汁淤 积或酒精，1 其它病因).
符合第1、2、3项和第5项可诊断
或第1、2、4项和第5项可诊断； 仅符合第1、2项和第5项可疑诊。
临床分型诊断
1.轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学 检查基本正常或轻微异常。
2.酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、 AST可轻微异常。
3.酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清 TBil增高。
但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。
酒精量换算公式为:g=饮酒量(ml) ×酒精含量
(%)×0.8(酒精比重)
2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上
腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疽等。
随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌
等症状和体征。
临床诊断标准
酒精性肝炎发病机制
【】 １ 陈曦 ， 冰 ， 一 歌 ， 等． 动 疗法 对 肥 胖 伴 非 酒 精 性 脂 ５ 梁 王 运
肪性肝病 的作用 及危险 因素 的影 响ｆ． Ｊ 中国康 复医学杂 １ 志， ０ ６ ２ （ ： ７ － ８ ． ２ ０ ， １２ １９ １０ ）
化 有些 研究 者认 为酒精 性肝 损伤 的危 险为 剂量 依 赖性 。 于每 日 ３次 ； 始 其他 人 则认 为引发 器官 损 害需
要 较高 的 乙醇摄 入 阈值 。 而 。 然 多数 认 为大量 饮酒 者 （ 日乙醇 ５ ～ ０ ）表 明人 群发 生 肝脏 疾 病 的相 对 每 ０６ｇ 危 险增加 。值 得注 意 的是 ， 管相 对危 险性 增加 ， 尽 但 大 量酗酒 者 罹患酒 精性肝 炎 或肝 硬化 的绝对 危 险性 却相 当低 。 近的 两次研 究显 示 ２ ８ 最 １２名 大量 饮酒 者 酒精 性肝 病 总发生 率仅 ６９ ． ％ 酒精 性肝 病 的发生 率低 提示 遗传 或环境 或 两者 均 为发病 危 险因素 研 究显 示两者 均 为酒精 性 脂肪 性 肝炎 和肝纤 维化 易感 性 的重要 决定 因素 。遗 传和 。
低于绝 对不 饮葡萄 酒者 外一项 研 究显示 ， 一些 另 饮
葡萄酒 的大 量酗酒 者 在全部 原 因导致 的死 亡 中病死
氢 酶水 平 较男 性 低 。 致 吸收 的 乙醇 “ 过 ” 谢 降 导 首 代
低、 更多 肝 内乙醇 聚积 。然 而 。 随着 后来 的研 究 显示
胃切除 的酗 酒者酒 精 性肝 病危 险性 并 无增加 ．这一
自由基 ．因 此减 少 Ｓ Ｄ Ｏ ２活 性 的这种 多态性 被认 为
酒精性肝病研究
１ ． ２性别
３ ． ２症状及体格检查 检查患者 是否有脂肪肝 肝炎 或肝 硬化的 临床表现。查体时 ，酒
３ ． １病史
成 为病 毒性 肝炎 后导 致肝 损害 的第 二大病 因 ］ 。因此 ，对ＡＬ Ｄ的研
究 ，日益引起 广泛 的关 注 。酒 精性 肝病 的致 病 因素单 一 ，即长期 大 量 的酒精 摄入 ，但 其发病 机 制较 为复杂 ， 目前 尚不完 全清楚 。可能 与 酒精及 其代 谢产 物对 肝脏 的毒性 作 用 、氧应激 、免 疫介 导和 细胞 因子 、细胞 凋亡 、内毒 素 、遗传 多态 性与病 毒 的叠加 作用 等多种 因
仅轻微升高 ，由于血 清Ａ Ｔ Ｌ 的水平低于Ａ Ｔ Ｓ 水平 ， ＴＡ Ｔ ，多数 ＡＳ ／Ｌ ＞１
酒精 性肝病患者 易感染 乙型 肝炎 ，乙型肝炎患者 也易引起酒精 性
肝病。
比值在２５ ，与急性病毒性肝炎所见Ａ ＴＡＳ ＞１ Ｌ ／ Ｔ 而不同。其他谷氨酰
转肽酶 、谷氨酸脱氢酶对诊 断酒 精性肝病也有帮助 。
机制 仍不 十 分明 了。
【 关键 词】 酒精 性 肝病 ； 乙型 肝 炎 ；肝损 伤
中 图分类 号 ：Ｒ ７ ５５
文 献标识 码 ：Ａ
文章 编号 ：１７－ １４ （０ １ ２ ０ ５— ２ ６１ ８ ９ ２ １）０ — ０ ０ ０
酒精 性 肝 病 （ Ｄ）是 由于 长期 大 量 饮酒 导 致 的 中毒 性 肝 损 ＡＬ
由于个体差 异 ，有人易 感。研究认 为 ，可能 某一基 因型 人对 酒精
酒精性肝病PPT
男性、中年人和特定种族或民族的人 群中，酒精性肝病的发病率较高。
在某些地区，酒精性肝病已经成为导 致肝炎、肝纤维化和肝硬化的主要原 因之一。
02 酒精性肝病的病理生理
酒精代谢
酒精代谢
酒精进入人体后，主要在肝脏内 通过乙醇脱氢酶和微粒体氧化酶 系统进行代谢，产生乙醛和乙酸
等代谢产物。
乙醛毒性
乙醛是酒精代谢过程中产生的有毒 物质，可引起细胞损伤和炎症反应， 进而导致肝细胞坏死和脂肪沉积。
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肝癌风险增加
肝硬化患者发生肝癌的风险显著增加 ，与长期炎症刺激和基因突变等因素 有关。
03 酒精性肝病的诊断
症状和体征
01
02
03
04
乏力
由于肝功能受损，患者可能出 现全身乏力、精神萎靡等症状
。
食欲不振
肝脏分泌的消化酶减少，导致 食欲不振、恶心、呕吐等症状
。
黄疸
肝脏受损导致胆红素代谢障碍 ，出现黄疸症状，如皮肤、巩
根据病情调整饮食结构，适当 增加蛋白质、维生素和矿物质 的摄入。
生活方式改变
保持良好的作息习惯，增加体 育锻炼，避免疲劳和过度压力
。
提高公众对酒精性肝病的认识
宣传教育
通过媒体、宣传册、讲座等形式，向公众普 及酒精性肝病的知识和危害。
建立支持系统
建立酒精性肝病患者支持系统，提供心理支 持和互助平台。
抗炎保肝药物
01
用于缓解肝脏炎症，保护肝细胞。
抗氧化剂
02
增强肝脏的抗氧化能力，减少氧化应激损伤。
利尿剂和白蛋白
03
用于治疗腹水和水肿等症状。
支持治疗和营养支持
酒精性肝病讨论发言稿范文
大家好！今天我非常荣幸能在这里与大家共同探讨酒精性肝病这一严重的社会问题。
近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，酒精性肝病的发病率逐年上升，已经成为我国乃至全球范围内严重威胁人类健康的疾病之一。
在此，我将从以下几个方面对酒精性肝病进行讨论。
一、酒精性肝病的病因及发病机制酒精性肝病是指由于长期、大量饮酒引起的肝脏疾病。
酒精进入人体后，主要通过肝脏进行代谢，而在代谢过程中会产生大量的有害物质，如乙醛、自由基等，这些物质会损伤肝细胞，导致肝脏功能受损。
酒精性肝病的发病机制主要包括以下三个方面：1. 肝细胞损伤：酒精及其代谢产物可直接损伤肝细胞，导致肝细胞变性、坏死，进而引发炎症反应。
2. 脂肪变性：长期饮酒可导致肝脏脂肪代谢紊乱，脂肪在肝脏内积累，形成脂肪肝。
3. 肝纤维化：肝细胞损伤和炎症反应可促使肝脏纤维组织增生，形成肝纤维化，最终发展为肝硬化。
二、酒精性肝病的临床表现及诊断酒精性肝病的临床表现多样，早期症状不明显，容易被忽视。
随着病情的发展，患者可能出现以下症状：1. 腹部不适、乏力、食欲不振等。
2. 黄疸、尿色深、皮肤瘙痒等。
3. 肝肿大、压痛等。
4. 肝硬化、腹水、食管静脉曲张等严重并发症。
诊断酒精性肝病主要依靠以下方法：1. 历史询问：了解患者饮酒史、家族史等。
2. 体征检查：肝脏肿大、压痛等。
3. 实验室检查：肝酶水平升高、脂肪肝、肝纤维化等。
4. 影像学检查：超声、CT等。
三、酒精性肝病的预防与治疗1. 预防：（1）控制饮酒：倡导健康的生活方式，减少饮酒，特别是避免过量饮酒。
（2）加强健康教育：提高公众对酒精性肝病的认识，增强预防意识。
（3）早期发现：定期进行体检，及早发现和治疗酒精性肝病。
2. 治疗：（1）戒酒：这是治疗酒精性肝病的首要任务。
（2）药物治疗：针对不同病情，采用保肝、抗炎、抗纤维化等药物治疗。
（3）手术治疗：对于晚期肝硬化、肝衰竭等严重患者，可考虑肝移植。
总之，酒精性肝病是一种严重的肝脏疾病，我们必须高度重视。
IL-1β在酒精性肝病发病机制中的作用
!J"!ＩＬ－１β在酒精性肝病发病机制中的作用全 卉１，２，江宇泳１１首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京１０００１１；２北京中医药大学研究生院，北京１０００１１摘要：酒精性肝病（ＡＬＤ）已成为我国仅次于病毒性肝病的第二大肝病，慢性酒精暴露增加了ＩＬ－１β等促炎因子的产生，其与酒精性肝炎的主要症状如发热、白细胞增加密切相关。
介绍了ＩＬ－１β的产生和功能；在ＡＬＤ中通过对肝实质细胞与非实质细胞的作用推进肝脂肪变性和炎症，通过调控肝星状细胞的增殖来加速肝纤维化，指出通过干扰ＩＬ－１β的途径可能成为未来治疗ＡＬＤ的策略之一。
关键词：肝疾病，酒精性；脂肪肝，酒精性；白细胞介素１β中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１２２６－０３Ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１βｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＱＵＡＮＨｕｉ１，２，ＪＩＡＮＧＹｕｙｏｎｇ１．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＢｅｉｊｉｎｇＤｉｔａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１１，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＡＬＤ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｓｅｃｏｎｄｌａｒｇｅｓｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＣｈｉｎａ．Ｃｈｒｏｎｉｃａｌｃｏｈｏｌｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β（ＩＬ－１β），ｗｈｉｃｈｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍａｉｎｓｙｍｐ ｔｏｍｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓｓｕｃｈａｓｐｙｒｅｘｉａａｎｄｅｌｅｖａｔｅｄｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｃｏｕｎｔ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＩＬ－１β；ｉｎＡＬＤ，ｉｔｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｎｇｏｎｌｉｖｅｒｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ．ＩｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅＩＬ－１βｐａｔｈｗａｙｍａｙｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＡＬＤｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；ＦａｔｔｙＬｉｖｅｒ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｂｅｔａＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．０５３收稿日期：２０２０－１０－１１；修回日期：２０２０－１２－１４基金项目：北京中医药科技基金（ＪＪ２０１８－４４）；首都卫生发展基金（首发２０２０－２－２１７２）作者简介：全卉（１９９６—），女，主要从事肝脏疾病相关研究通信作者：江宇泳，ｊｙｕｙ１１＠１２６．ｃｏｍ 随着经济的发展，我国酒精性肝病（ＡＬＤ）的患病率在不断增加，甚至在其他慢性肝病患者中仍有过量饮酒者，２０１８年对我国１４８９例肝病患者饮酒情况调查显示，已有肝病患者的饮酒率与酒精依赖率分别高达６０．４４％和１２．５６％，随着饮酒量的增加，肝硬化的风险也随之增高［１］。
中医治疗酒精性肝病的研究进展论文
中医治疗酒精性肝病的研究进展酒精性；肝病；中医；治疗；研究进展我国酒文化比较浓烈，故酒精性肝病的发病几率比较高，此疾病因患者长期饮酒所致，酒精中的毒性会对患者有很大的伤害，长期毒性作用造成对肝脏极大的损伤。
伤害可导致患者肝脏发生病理性改变，可导致肝硬化、肝炎、脂肪肝，上述情况可合并发生。
患者可出现蜘蛛痣、肝掌、脾肿大、腹水、黄疸、呕吐、恶心、大便稀、乏力、疼痛等临床症状。
1 发病机理此疾病致病原因明确，均因饮酒而导致。
但此疾病的致病机制现今还没有研究明确。
其和酒精的毒性有很大的关系，另外和病毒的叠加作用、遗传多态性、内毒素、细胞凋亡、细胞因子、免疫介导、氧化应激也有一定的关系。
祖国医学对此疾病很早就有很多阐述，这和我国的酒文化源远流长有很大关系。
《金匮要略》中就有对此疾病的详细阐述，对此疾病的辩证论治有很详细的表述。
另外《症因脉治》、《景岳全书。
肿胀》、《诸病源候论》、《本草纲目》都对此疾病进行过详细的阐述。
对各项文献进行总结可以发现，此疾病的病因可有如下情况。
患者在大量饮用酒后会出现肝脾的损伤，这是由于体内蕴结毒邪湿热所致。
肝脾的损伤会导致脾运化、肝的疏泄作用下降，从而导致脾虚肝郁之症，患者的气血、痰浊互相搏结且停留子啊患者的胁下部位，从而产生积块的表现，其又可称为酒癖。
长时间影响则导致患者的肾、脾、肝的各项功能都出现了下降的表现，患者体内的水、血、气三者互相搏结，最终导致患者出现臌胀的情况发生。
此疾病的病机可有如下分析情况。
患者有血瘀、气滞、气血不和、水湿内停、痰湿内阻、脾胃气虚等病症。
其主要的发病机制为患者过度饮酒伤及肝脾，长时间产生的湿气会聚结产生痰症，致使患者发病。
患者的本质脾胃虚弱、素体禀赋不足的情况也是致病的因素。
现今，很多学者根据此疾病的发展过程等情况，把疾病分为三个时期，初期，中期，后期。
在患者疾病初期可列入到伤酒阶段，患者肆意饮酒对其脾胃有很大的伤害，且可牵连到患者的肝脏，导致其出现胁部疼痛或胀满得表现。
酒精性肝病的实验室诊断
异性 较差 ， 可 以作 为治 疗 Ａ Ｄ临 床疗 效 的评 价指 但 Ｌ
标 。
三 、 丙 转 氨 酶 和 谷 草 转 氨 酶 谷
、
平 均 红 细 胞 体 积
Ａ Ｔ主 要分布 于肝脏 、 Ｌ 肾脏 、 心脏 和肌 肉 ， 肝脏 在 中含量 最高 。当肝脏 受到各种 因素 的损 伤时 ， Ｌ Ａ Ｔ可
释放人 血 ， 使 血 中 Ａ Ｔ浓 度增 加 ， 此 ， Ｌ 致 Ｌ 因 Ａ Ｔ是 反 映 肝 脏 细 胞 损 伤 的 非 特 异 性 指 标 。 研 究 证 明 ， 性 病 急
ＭＣ Ｖ是 指 每 个 红 细 胞 的 平 均 体 积 ， 常 参 考 值 正 范 围 为 ８ ９ 。 叶 酸 或 维 生 素 Ｂ， 乏 引 起 巨 幼 细 ２～ ２ｎ 缺 胞 性 贫 血 时 ＭＣ Ｖ增 加 ； 缺 铁 性 贫 血 、 性 感 染 等 疾 在 慢 病 时 ＭＣ 减 小 。 叶 酸 是 细 胞 中 红 细 胞 合 成 所 必 需 的 Ｖ 维 生 素 。 研 究 证 明 ， Ｌ 患 者 由 于 吸 收 障 碍 容 易 发 ＡＤ
生维生 素 Ｂ， 叶酸缺乏 ， 致 ＭＣ 和 导 Ｖ增加 。 乙醇 还
可 影 响红 细 胞 膜 上 镶 嵌 蛋 白 的 生 物 活 性 和 膜 蛋 白质
构 形 ， 而 影 响 红 细 胞 的 变 形 能 力 。但 巨 幼 细 胞 性 贫 进 血 、 中海 贫 血 患 者 Ｍ Ｖ 也 增 加 。 因 此 ， Ｖ 不 能 地 Ｃ ＭＣ 区 分 大 细 胞 性 贫 血 是 由 于 长 期 摄 入 酒 精 引 起 维 生 素
功 能 损 伤 的非 特 异 性 指 标 ， 诊 断 酒 精 性 肝 病 中 特 在
体同工酶 （ｌ— Ｓ ） Ｉ Ａ Ｔ 和缺糖 基转 铁 蛋 白（ Ｄ 等 等 。 ｌ Ｃ Ｔ）
酒精性肝病的临床研究进展
酒精性肝病的临床研究进展酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期大量饮酒后酒精对肝脏产生毒性损伤并导致相关健康问题的疾病，在世界范围内备受关注。
本文将从ALD 的流行病学、发病机制、诊断和治疗方面最新进展综述如下。
标签：ALD；流行病学；发病机制；诊断；治疗临床上将ALD分为酒精性的脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纤维化（alcoholic fatty liver，ALF）和肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）。
酒精是亲神经物质对中枢及周围神经可造成不可逆损害。
在治疗ALD上无法达到医院、社会、家庭相结合导致酒精中毒和依赖者无法彻底治愈。
终日嗜酒可加重人格改变及智力衰退，青少年及女性饮酒也是普遍存在，可给他人及家庭带来隐患。
1 ALD的流行病学及发病机制在西方发达国家酒精导致4%的患病率和 3.2%的死亡率，男性高于女性，ALD已成为威胁生命的第三危险因素。
西方国家及中东欧国家，AC患者死亡率呈上升趋势；在美国AC的死亡率为43.6%，在35～44岁的肝硬化人群占60.2%，每年死亡约28000人；英国AC的死亡率是80%，女性患AC的死亡率甚高。
专家预测到2050年在墨西哥ALD是其他肝病的20倍。
在亚洲国家，HBV及HCV 的感染对ALD的流行病学有影响，酒精相关的肝癌发生率较低。
1982年在中国12个地区的一般人群中嗜酒者占0.21%；1991年北京市16个县区有14.3%的嗜酒者，仅9年的时间嗜酒者超过了70倍以上。
我国4大地区流行病学调查示：人均年饮酒量3.6L纯酒精，一般人群饮酒率为59.5%；男性为84.6%，女性为29.4%。
ALD的在我国患病率呈不断上升趋势并呈低龄化，南北方及不同民族之间ALD患病率的差异性可能与环境因素、生活方式、饮食习惯及区域经济状况不同有关，提示ALD在我国发生的情况不易忽视。
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酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。
在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤
摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。
进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。
酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。
人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。
当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。
ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。
当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。
乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。
大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。
但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。
酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。
乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。
哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。
根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。
长期酒精摄入也能致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。
肝静脉血乙醛的浓度与肝组织的损伤程度具有相关性。
乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。
乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积;
(4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。
另一方面,上述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进
而出现氧化还原作用的改变。
氧化应激与脂质过氧化作用
氧化应激和膜磷脂过氧化作用对ＡＬＤ的发生和发展起关键作用。
酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ4502Ｅ1(ＣＹＰ2Ｅ1)并在铁离子参与下的氧化作用,会产生过多的氧应激产物,如ＯＨ、Ｏ2 、Ｈ2Ｏ2等自由基,这些自由基可激活磷脂酶及脂质过氧化反应,降低膜磷脂,改变其通透性和流动性,从而改变与膜结合的酶、受体和离子通道的微环境,影响其功能。
此外脂质过氧化还影响ＤＮＡ和蛋白质的结构和功能。
肝脏ＣＹＰ2Ｅ1在中央静脉周围肝细胞内呈高表达,此处氧化应激最活跃和组织氧供不足,因此是酒精性肝损伤的好发部位。
近年来,氧化应激在酒精肝病中作用受到重视[1,2]。
正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质,如谷胱甘肽(ＧＳＨ)和维生素Ａ、Ｃ、Ｅ等。
长期饮酒者,肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低或耗竭, 肝中谷胱甘肽减少在线粒体最为明显,从而加剧对线粒体结构和功能的损害。
长期饮酒造成的营养吸收不良也使食物中抗氧化剂吸收减少。
因此,长期饮酒导致机体内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少,促发氧化应激最终导致肝细胞死亡或凋亡。
内毒素、炎症介质和细胞因子
炎症介质和(或)细胞因子对酒精性肝病的形成具有重要的作用。
酒精的摄入可致炎症细胞对炎症刺激过度的反应产生大量的炎症介质和(或)细胞因子,即所谓的激发和致敏。
一方面,肝细胞损伤后,可发生肝实质细胞的凋亡和坏死,激活肝内的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和血循环中的单核细胞。
另一方面,酒精性肝病时,因肠细菌过度生长、肠粘膜通透性增加、肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等,导致肠源性内毒素血症[3]。
内毒素不仅可直接损伤肝细胞,更重要的是内毒素还与Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞特异受体ＣＤ14及ＴＬＲ4(Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ4)结合激活该细胞。
进而可释放大量的氧自由基、细胞因子和炎症介质,如ＴＮＦβ, ＩＬ 6、ＩＬ 10、ＩＬ 12,ＩＦＮβ,ＴＧＦβ,ＰＤＧＦ等。
不仅如此,细胞粘附分子和细胞因子受体表达也增加。
多种细胞因子和炎症介质可引起肝细胞进一步坏死、凋亡、炎症和肝纤维化形成。
尤其是肠源性内毒素血症在ＡＬＤ的形成过程中的作用至关重要,内毒素可使Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞释放ＴＮＦβ和ＮＯ,诱发肝细胞坏死与凋亡,并发现ＴＮＦα与各种细胞膜上的受体结合可增加细胞内活性氧形成,诱导细胞死亡。
不仅如此,对酒精性肝病时Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞ＴＮＦβ表达上调的进一步研究发现,慢性酒精的摄入能增加内毒素刺激的细胞外受体活性激酶1/2(ＥＲＫ1/2)的活性,促进早期生长反应因子 1(Ｅｇｒ 1)的表达,并使Ｅｇｒ 1与ＴＮＦβ启动子结合力增加。
临床和动物实验均表明ＡＬＤ血循环中ＴＮＦα明显升高,运用ＴＮＦα中和抗体能减轻酒精所致大鼠的肝损伤。
通过饮食含乳酸杆菌食物或用多粘菌素Ｂ或新霉素等抗生素,改善肠粘膜的屏障功能、抑制肠道细菌过度生长以减少内毒素的生成等措施,均能明显减轻实验性酒精性肝病的严重程度。
应用氯化钆(ＧｄＣｌ3)选择性破坏枯否细胞,可在很大程度上阻断酒精性肝病的发生,阻断内毒素的信号转导,均能减轻酒精性肝损伤[4,5]。
免疫因素
酒精可促使Ｔ细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的功能有抑制作用;酒精在体内代谢物可作为半抗原,与肝细胞蛋白反应基团或小分子物质(如半胱氨酸)结合形成“加和物”,使其成为抗原,刺激机体产生抗体,从而触发自身免疫反应,导致肝脏的免疫损伤。
在酒精性肝病患者和动物模型中均可检测到针对加和物的抗体[6]。
另外,乙醛蛋白加和物可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性肝纤维化。
危险因素
在长期过量饮酒的人群中,只有10%～35%发展至酒精性肝炎和仅有8%～20%可发展致酒精性肝硬化,ＡＬＤ的严重程度往往并不与酒精的摄入成正比。
这提示其他因素如遗传、环境、营养和激素等因素在酒精性肝病的发生和演变中也起一定的作用[7]。
(1)遗传易感性:酒精性肝病的发生常有家族倾向,所以遗传因素也与酒精代谢有关。
有些患者存在乙醇的氧化障碍,现认为与酒精代谢有关的酶,乙醇脱氢酶( ＡＤＨ)、乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)和细胞色素Ｐ450ＩＩＥ1编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传倾向中具有重要意义。
乙醇在酗酒者体内的代谢过程与非酗酒者的代谢过程是否不同尚不明确。
但毫无疑问,长期饮酒会引起肝脏的一些适应性反应,如滑面内质网肥大和肝脏药物代谢酶活性增强。
(2)性别:酒精性肝病易感性存在明显的性别差异性,而且女性更易患;(3)合并乙型或丙型病毒性肝炎;(4)饮食习惯与营养不良:肝脏铁的含量可能与ＡＬＤ的严重程度有关,铁参与酒精多肝脏的损伤[8]。
鉴于ＡＬＤ患者肝组织铁含量较正常人群高,因此,许多学者认为肝脏铁含量的增加有助于ＡＬＤ的形成。
然而,饮食摄入铁增加或铁代谢遗传性障碍对于增加酒精的肝毒性程度目前仍不清楚。