毒物兴奋效应与抗衰老研究

ＨＥ
ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｐｌａｙｉｎｇ
ｖａｃｃｉｎｅ一１ｉｋｅ
ｆｈｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｌｉｖｅｓ ｐｅｄｂｒｍ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ
ｄｅｆｂｎｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｌｏａｄ ｏｆ ｄａｍａｇｅｄ ｂｉｏｌｏｇｊｃａｌ
ｔｏ ｒｅｃｅｎｔ
ｄｏｓｅ ｔｏｘｉｎ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｎａｍｅｌｙ ｈｏｒｍｅｔｉｃ ｅｆｋｃｔｓ（ＨＥ）， ｍｉｌｄ ｓｔｒｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｈａｔ
ａｒｅ ａｓ
ｙｅａｒｓ．
Ｓｏｍｅ
ｈｅａｔ，
ｈｙｐｅ。ｇｒａｖｉｔｙ，
ｅｘｅｒｃｉｓｅ，
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｌｌ．１６７４—７５９３．２０ｌＩ．０５ ００３
Ｈ０ｒｍｅｔｉｃ Ｅｆ＆ｃｔｓ ａｎｄ Ａｎｔｉａｇｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｗａｎｇ Ｊｕｎ，Ｙｉｎ Ｄａｚｈｏｎｇ—
Ｋｅｙ Ｉ。ａ１）ｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｐｍｔｅｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉ０１０９ｙ“Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｌｉｏｎ， Ｈｕｎａｎ
Ａｎｔｉ—ａｇｉｎｇ；
Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉ８；
Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ；
Ｓｔｒｅｓｓ
１前言 许多毒性物质对人体的急性毒害作用主要是剂 量过高引起的中毒反应。一直以来，这种中毒反应
让人们觉得毒性物质只有害处，而使得低剂量的毒
物所隐含的毒效兴奋效应（ｈｏｍｅｔｉｃ
ｅｆｆｅｃｔｓ，ＨＥ）
的益处往往被掩盖和忽视。直到最近，ＨＥ及相关
系和系统间的相互依赖决定了整个机体的生命长
短。基因、环境和机遇的综合作用影响并决定了衰 老的进程以及个体生存的长短ｕ…。
论、混沌理论、信息理论和现代生物学的复杂的互
动网络等。１９９０年以来，术语“平衡态”一词被 越来越多地用来解释复杂的生物学系统的内部环 境。平衡态理论认为机体环境并非是一成不变的或 是静止的，而是各级组织问动态平衡和相互作用的
大的增加雌蝇平均寿命和最大寿命，还可以增加他
ｄｅｔｅｒｉｏｒａ“ｏｎ ａｎｄ ｃａｌｏｒｉｃ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ
ｓｔｒｅｓｓ，
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｂｅｎｉｆｉｃｉａＩ
ａ
ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ，ｈａｖｅ ｓｔＩＤｎｇ ｆ色ｅｄｂａｃｋ ｐＩ．ｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｂｒ ｌｉｖｉｎｇ ｏｇａｎｉｓｍｓ． ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ
和生物大分子中解析衰老相关的改变，解开了衰老
的神秘面纱。这些研究数据表述的主要部分是由两 位先驱Ｈａｙｆｌｉｃｋ和Ｈｏｌｌｉｄａｙ提出的现代衰老生物 学。他们在一些中国学者提出“衰老是生化副反 应损变的失修性累积”的基础上明确指出，在生 物学领域衰老已经不再是不解之谜１９』。当然这并不
候却能产生减缓衰老和延长细胞或机体寿命的作
态模型，自２０世纪３０年代以来机体稳态模型就主 导了生物学、生理学和医学的诸多领域。然而用机 体稳态模型来更进一步解释生物学生长、发展、变 异、复制和衰老，甚至死亡的过程从严格意义上来 说是不全面的。因为机体稳态模型是以不变作为最 核心的原则，并没有考虑到能更好地描述生物体复 杂性的一些新理念，如系统论、控制论、灾难理
ｍａｃｒｏｍ０１ｅｃｕｌｅｓ． Ｈｏｒｍｅｔｉｃ ｓｔｒｅｎ昏ｈｅｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｍｅｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｐａｃｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｗｊｄｅｒ ｍａ唱ｉｎｓ ｆｏｒ ｍｅ主：ａ妇龃ｉＧ铘ｕｃｔｕａｔｉｏｎ，ｓｔｒｅｓｓ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ， ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．
少，主要是一些以温度应激和超重应激作为ＨＥ因 子的研究。许多其它关于ＨＥ应激研究的描述，主 要是以往文献的继承和推衍。这些应激研究还包括 了辐射应激、运动应激、促氧化剂、营养元素及限 食应激及相关影响等。为了让ＨＥ可以作为一种调 节衰老和寿命的基本方法被使用，我们先简要回顾 一下相关的衰老生物学理论，这些理论指出衰老在 生物学领域已不再是不解之谜旧“Ｊ。 ２衰老的生物学基础概述 以生物老化现象为研究目标的生物基础研 究。７“ｏ已经通过对生物整体、器官组织、细胞水平
一２００一
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＠２０１１国际老年医学杂志编辑部
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和寿命的一般原则可以得到清楚的表述，而这些将
会成为健康老龄化及相关研究和发明的重要基础，
然而，至今衰老领域相关的ＨＥ实验还是很
表２
见表２。
以现代衰老生物学研究为基础的，衰老和寿命的一般原则
尽管与生物衰老相关的因素多如牛毛，但几乎 所有的实验数据都显示衰老是自然发生的和与表观 遗传相关的过程，并非只是被某个简单机制所控制 的过程。即使在很老的个体上也没有组织器官或者 生理系统因为老化而独自实现完全死亡，整体的联
示线虫在ｌｈ和２ｈ３５℃热休克处理之后寿命得到了 延长。另一个研究显示幼龄线虫在反复地温和热休 克刺激下比单次的温和热休克刺激更明显地延长了
平衡态区域的缩小。在正常、健康、年轻的个体
中．维持和修复系统的复杂网络组成了功能性的平 衡态区域。因为即使在年轻的个体中．维持和修复
系统也Hale Waihona Puke Baidu能永远都１００％有效，从而逐步导致了生
４
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Ｎｏ瑚ａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
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ａｕｔｈｏ。：Ｙｉｎ Ｄａｚｈｏｎｇ，
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ｆ而ｎｔｉｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉ—ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ａｇｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ，ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｏｗ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｃｌａｒｉｆｉｅｄ ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｌｅａｄ
十国家高技术研究发展计划（２００８ＡＡ０２２４１１）
｝｝通讯作者：印大中，电子邮箱ｄａｚｈｏ“ｇｙｉｎ００２＠１２６
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万方数据
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王俊，等．毒物兴奋效应与抗衰老研究
一２０１一
的理论才开始被应用于疾病防治及衰老研究等领 域，本研究室关于“中医治本”的科学解读恰与 ＨＥ理论不谋而合¨。２。其实，在现实生活中早就 有过许多与ＨＥ相关的报道，比如说适量运动，虽 然在生化水平会导致某些有害物质的产生。如氧自 由基、生物酸和一些毒性醛类物质，但众所周知， 适当运动是有好处的，适当运动刺激的反馈改善作 用是元可非议的生物学事实。 面对生物世界的诸多发人深省的ＨＥ现象，有 些学者甚至提出，面对系统老化退化的威胁，机体 故意要暴露在温和的应激状态之中，并以此来产生 有益的包括健康和长寿的ＨＥ。因此ＨＥ可被定义 为维护生命的有益效应，它源自细胞对温和应激的 一次或者多次的应激反馈口・。 在此，我们首先重温一下已经发表的种种相关 的文献。在生物环境条件下，诸多应激因子使机体 表现出在高剂量的时候被毒害，但是在低剂量的时
ｕｎｉｆｉｅｄ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ，ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｄｅａｔｈ． ｏｆ ｍｉｌｄ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ＨＥ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＨｏｎＩｌｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ；
ｓｔｒｅｓｓｅｓ．
ｍｅｎｔｓ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ
用。表１列出了几种主要的应激方式。
表ｌ一些具有抗衰老效果的应激类型
是说衰老领域已经没有研究的必要了，更不是说在
每一个生物系统中关于衰老的所有信息都已经被了 解了。而是，他们的大胆断言指明衰老生物学基础 的很多内容已经研究清楚，基础的框架也已经被确 定了，至少这个框架的大方向不会因为新的实验数 据而有太大的改变。基于大量研究数据，某些老化
茨海默病、癌症、白内障、２型糖尿病、骨质疏 松、帕金森病、肌肉萎缩症等，甚至导致死亡的发
生。
型黑腹果蝇每天暴露在３７℃热刺激中５ｍｉｎ（以每
周暴露５ｄ为１个循环）只１周就比对照组的平均
寿命长了２ｄ。但是，更长的暴露则对其寿命既没
有有益的也没有有害的影响。另一个黑腹果蝇的研 究把幼年蝇暴露在３４℃中４个周期，发现可以极
：
综
述
ｋ．．＋．．＋．．＋．．＋．．＋。＋．．＋。＋．．＋－
毒物兴奋效应与抗衰老研究术
王俊印大中一
蛋白质化学与发育生物学教育部重点实验室，湖南师范大学生命科学学院，长沙４ｌ００８ｌ
中国
摘要某些毒物在低剂量时对生物体的刺激导致反馈改善的现象，简称“毒物兴奋效应”。是一个近年发展兴起的 生物细胞及生物体抗应激、抗衰老研究的新领域，其分子机制正在被逐步阐明。某些轻微的生物应激如：热应激、重力应 激、运动应激、损伤应激及限食应激等，也能在生物体内产生一连串的级联放大效应，进而诱发多种协同的和多效的分子 作用，从而对机体健康产生反馈保护的效果。由于导致机体防御能力的增加和大分子损伤的减少，毒物兴奋效应在生命平 衡系统中起到了重要的“疫苗样”作用。同时，毒物兴奋效应理论也为生物体代谢及平衡的波动范围，机体的抗应激能 力，细胞的适应性和存活率提供了更为广泛合理的科学解释。换言之，毒物兴奋效应减少了某些环境伤害对“人体平衡态 区域”的压缩，而这种平衡态区域的压缩就是引起衰老、疾病甚至死亡的最基本原因。因此，健康老龄化也许可以通过这 种温和的周期性毒物兴奋效应刺激来实现。 关键词毒物兴奋效应；抗衰老；稳态；长寿；应激
机制已基本被研究清楚…Ｊ。在酵母、线虫、果蝇、
啮齿动物和人体细胞中，温和的以及严重的热休克
效应已经有了大量的实验研究。举例来说，ａｇｅ一１
突变的雌雄同体的长寿型杆状线虫暴露在３０℃中３ ～２４ｈ，比空白对照组的平均寿命增加了很多。同 样，野生型的线虫暴露在３０℃中６ｈ，也可以增加 他们的寿命，但是如果只暴露２～４ｈ就没有明显的 效果。实验表明，线虫处于３５℃热休克应激中低
ａｎ
Ｉｎ
ｏｔｈｅｒ ｗｏｒｄｓ，ｈｏｒｍｅｓｉｓ ｃｏｕｎｔｅｒｂａｌａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇＩ℃ｓｓｉｖｅ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｍｅｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｐａｃｅ ｔｈａｔ ｉｓ Ｎｅｖｅｎｈｅｌｅｓｓ，ｈｅａｌｔｈｙ ａｇｉｎｇ ｍａｙ ｂｅ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｂｙ
ｔｒｅａｔ—
许多证据表明，物种的生存和寿命是靠其维持
和修复机制的相互作用来防止其损伤和死亡的。所 有的生物系统都有一定的内在的抵抗能力来抵消和 适应内部和外部的应激干扰。传统的模型是机体稳
万方数据
２０２一
垦匾墨至堕堂苤查垫！！至！旦篁墼鲞苤！塑
丛』坚！！坐：皇Ｐ塑！！！！！垫！！：！！！：望塑！：ｉ
王俊．等毒物兴奋效应与抗衰老研究
物分子及其相互作用的分子网络的损伤积累．而产 生了机体的“脆弱区域”，“脆弱区域”不断积累， 直到一定时候开始产生与年龄相关的疾病，如阿尔
寿命，这种效果与热休克蛋白（ＨｓＰ）的表达相
关。此外．在对果蝇的研究”…中，雄性自交系黑 腹果蝇在几周的７０ｍｉｎ３６。ｃ热刺激后表现出平均寿 命的增加和死亡率的降低。也有研究…表明野生
代谢产物的排毒机制、免疫响应和应激反馈等。
这些机制包含了大量的维持或提升平衡态区域 缓冲能力的基因，它们将最终决定个体存活和保持 健康状况的机会和能力。所以，平衡态区域的逐渐 缩小是衰老的标志和引起衰老相关疾病的原因。图 ｌ是一张平衡态区域示意图，描述了在衰老过程中
于２ｈ不会使寿命延长。一项复合的应激研究”“显
结果“１。衰老、老化和死亡只不过是机体内平衡 不能维持时的最终表现形式…。”。大量的分子、 细胞和维护、修复的生理机制已经被研究得很清楚 了。这些平衡包括对细胞核以及线粒体ＤＮＡ修复 的通路、自由基的应对机制、蛋白质的修复更新、
热休克作为ＨＥ应激的主要原因是因为热休克通过 进化上高度保守的应激反馈通路来起作用，其分子