抗肿瘤新药STI571

STI571 对底物的特异性
• STI571高效抑制所有的abl激酶，包括P210BCRABL、 P185BCR-ABL、v-ABL、c-ABL。此外 STI571 对 c-KIT 及（血小板衍生生长因子受体 （PDGFR）具有相同的抑制活性。 • 其余大量的酪氨酸、丝/苏氨酸激酶经测试不受 其抑制，它们包括PKC、cAMP依赖的蛋白激酶、 磷酸化激酶、cdc2/cyclinB蛋白激酶及蛋白激酶 CK1 和2 、SRC和 JAK家族成员、 c-FMS 、FLTs、 VEGF受体、EGF受体、HER2/NEU等。
临床试验及应用
• 用于CML慢性期 • 用于CML危象期及Ph阳性ALL • STI571与其它肿瘤 胃肠间质瘤:多数患者表达c-Kit SCLC : 至少70%表达突变c-Kit基因 隆凸性皮肤纤维肉瘤: 与抑制PDGFR-
毒副作用
• 病人多能良好耐受。最常见的副作用有 恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应 多为轻微。 • 少数病人可见肝酶升高，血小板减少症， 中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为 严重的副作用。
• Ph基因：
9号染色体上的原癌基因c-ABL易位至22号染色体上的 BCR，产生BCR-ABL融合基因，并编码产生BCR-ABL 融和蛋白。与正常的基因产物c-ABL相比，前者的酪 氨酸激酶活性提高了数倍。
BCR-Abl的信号传导及凋亡通路
STI-571化学结构式
STI571作用机制
竞争性抑制酶与ATP的结合来抑制激酶活性，阻断酪氨酸激酶 的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断了异常的酪氨酸激酶的信 号传导，从而达到抗肿瘤的目的 。
STI571耐药机制
• 其一，宿主介导的耐药可能通过肝脏P450酶对 药物进行修饰使其减效或失效；或者血浆中的 某些成份结合STI571药物，如肝脏产生的急性 期反应蛋白α-糖蛋白。 • 其二，细胞来源的耐药包括BCR-ABL基因ATP 结合点突变，使 STI571 不能与其结合；或者 BCR-ABL 基因扩增，使 BCR-ABL 蛋白产物增 加；以及多药耐药P-糖蛋白的表达增加，通过 这种泵出系统降低细胞内STI571的浓度。
体内抗瘤作用
• Lecoutre等报道在人白血病细胞株KU812 或MC3裸鼠移植瘤模型，给荷瘤鼠口服 或腹腔注射STI571，每日给药3次，连续 给药超过11天的方案，治愈率为87～100 ％的小鼠，而无任何毒副作用。
联合作用
• 对Ph阳性白血病细胞系的细胞毒作用与 STI571有协同作用的有α-IFN、长春新碱， As2O3； • 相加作用的有羟基脲(HU)、环磷酰胺、 homoharriagtonine、阿霉素及鬼臼乙叉甙 (VP-16等)、环磷酰胺等。 • 氨甲喋呤(methotrexate)与STI571有拮抗 作用。
体外抗瘤作用
• 在完整细胞中选择性抑制BCR-ABL酪氨 酸磷酸化，IC50=0.0380.25μM。 • Druker BJ 等研究显示STI571抑制BCRABL阳性细胞增殖，克隆形成减少了9298%；CML患者外周血及骨wk.baidu.com的克隆形 成实验结果显示STI571对正常克隆影响 极小。
• O‘Dwyer等报导大多数BCR-ABL阳性细 胞株在加入1.0μM STI571后，4872小时 有生长抑制，随后细胞生存活力下降， 而Ph阴性造血细胞不受影响 。 • 1μM STI571诱导所有Ph阳性ALL原始细 胞凋亡，而即使在10μM浓度下Ph阴性 ALL凋亡也不增加。
抗肿瘤新药STI571 (Gleevec)
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1988年合成并开始研究。 1998年6月首次在人体试验 。 2001年5月被FDA迅速批准 。 临床应用：慢性粒细胞性白血病（CML） 也试用于胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌 (SCLC)，隆凸性皮肤纤维瘤(DP) 等。
CML与BCR-Abl表达